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Hoje, nos concentraremos em fatores de transcrição e, em seguida, seguiremos para modificações no próprio DNA e como eles influenciam a expressão gênica diferencial e, portanto, o desenvolvimento. Por isso, fatores de transcrição geralmente contêm aproximadamente três domínios diferentes. Isso não significa que todos eles tenham todos os três o tempo todo. Mas, por e grande, a maioria tem esse domínio de ligação de DNA, que é uma parte da proteína. Que se liga ao DNA diretamente em aminoácidos que interagem com a dupla hélice de DNA e um domínio de ativação trans onde outras proteínas ou fatores que se ligam podem modular a atividade desse fator de transcrição particular e uma terceira interação proteína-proteína. Alguns dos fatores de transcrição, por exemplo, atuam como um dimer, portanto, as duas cadeias de polipeptídeos interagem naquela região. Às vezes outras proteínas interagem e influenciam sua atividade, por isso os transativantes são responsáveis por realmente ativarem ou não ativarem o RNA pol II para eventualmente.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 01:41)

Por isso, qualquer defeito nesses fatores de transcrição causa doenças. Um exemplo é o MITF, portanto, esse fator de transcrição é expresso na orelha, na pele e nas células formadoras de pigmentos do olho como íris. Se você tiver uma mutação nisso, você terá uma audição de problemas e íris multicoloridos e então forelock branco. Como você vê nesta foto, veja que a mãe tem forelock branco, e sua filha também já herdou geneticamente. Por isso, problemas particulares surgem quando você tem um fator de transcrição específico ausente. Por isso, sua atividade é essencial.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 02:36)

E eu estou voltando para esses três domínios. Por isso, neste modelo, a proteína dimeriza na porção média, que é o domínio de interação proteína-proteína. Assim, isso os ajuda a dimerizar, e o

uma longa região carboidosa-terminal é a que ajuda no recrutamento de outras proteínas. Por exemplo, uma desacetilase histona, etc., e a região de amino-terminal é onde o domínio de ligação do DNA está localizado.

Por isso, existem diferentes tipos de domínios de ligação de DNA, e com base nisso, os fatores de transcrição são classificados em várias classes. Dentro dessas classes, pequenas variações na sequência podem definir qual promotor eles prendem e não se ligam.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:33)

Para lhe dar uma ideia, olhemos para alguns deles como uma mesa que está lá no livro como homeodomínio. Portanto, esse é um domínio específico de ligação de DNA que é conservado, e que está presente nessas proteínas listadas aqui. Por isso, veremos a proteína Hox em detalhes várias palestras posteriores a partir de agora, e então alguns possuem este helix-loop-helix, HLH, e que está presente nesses fatores de transcrição, e estas são suas funções listadas aqui na coluna direito-mais à direita. E, em seguida, zíper de leucina, eles formam uma estrutura de zíper com base na leucina presente nele. Geralmente, cada sétimo aminoácido será uma leucina neles, e então você tem esses motifs de dedo de zinco. Estes foram historicamente descobertos muito antes do que outros. Por isso, esse coordenador zinco ajuda na interação com o DNA, e isso está presente nessas proteínas Krüppel, Engradas. Estes são todos descobertos inicialmente em Drosophila, e os nomes são baseados no fenótipo mutante. E eles são expressos nesses tecidos. Os receptores de hormônio nuclear também têm o dedo de zinco, e estão presentes nos receptores de hormônios esteróides, e em seguida Sry sox que é outro domínio. Sendo assim, essas são as aulas baseadas em variações na estrutura de domínio de ligação do DNA.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 05:06)

Então, como funcionam esses fatores de transcrição como como eles ativam ou inativam ou controlam a transcrição? Muitas vezes é por um desses dois ou ambos, um, eles recrutam enzimas histonas modificadas; por exemplo, quando um fator de transcrição se liga a uma determinada sequência, então esse fator de transcrição pode recrutar a acetilase histona, ou eles podem recrutar uma enzima que remove grupos de metílicos inibindo grupos de metilo de histonas. E, ao fazer isso, eles vão deslocar a estrutura do nucleossomo, e que o DNA é aberto, e é mais acessível para o RNA pol II e outros fatores de transcrição. Assim, principalmente alterando as modificações em histonas, elas abrem a cromatina, que permite a transcrição, e a segunda é que eles estabilizam o RNA pol II muitas vezes o RNA pol II está ligado aos fatores de transcrição do núcleo como mostrado neste cartoon. Ele não é muito estável, mas quando esses fatores de transcrição são ligados ao aprimoramento quando interagem com todos
Essas proteínas fazem um complexo de iniciação mais estável. Eles estabilizam o RNA pol II na promotora, aumentando a probabilidade de que o RNA pol II continue a iniciar o alongamento

fase. Por isso, nessa estrutura, você vê que os aprimorancers podem estar a uma grande distância, mas através de interações proteína-proteína, o DNA pode fazer loop assim.

Por isso, isso explica que está presente dentro da sequência de codificação ou nos introns ou o que quer que seja, ou pode ser até mesmo a sequência de downstream. Então, essas são as formas gerais, mas há variações para cada um

fator de transcrição, mas isso é generico; se você olhar para ele, essas são as formas primárias pelas quais os fatores de transcrição ajudam no controle da taxa de transcrição.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 07:16)

Então, quão poderosos são esses fatores de transcrição?. A parte enzimática digestiva-produzindo parte do pâncreas é chamada de célula exocrina. Eles geralmente produzem as enzimas digestivas, as enzimas proteolíticas, e assim por diante, e não produzem hormônios como a insulina ou glucagon. Então, aqui na imagem, esse azul está mostrando a presença de DNA no núcleo. Agora você expressa três fatores de transcrição diferentes neste Pdx1, portanto, isso é expresso na linhagem pancreática a partir das células que inicialmente exigia para a formação do tubo intestinal. Naquelas células, se algumas células expressam Pdx1, elas configuram a linhagem pancreática, e nisso, se você tem esses dois fatores de transcrição Ngn3 e Mafa, eles se tornam as células endócrinas do pâncreas.

Agora aqui você tomou células exocrinas; isso está em um organismo, não está na cultura de células in vitro, então isso está no organismo, onde no início de quando você expressa esses três fatores de transcrição, você tem células produtoras de insulina lá. Por isso, a insulina está manchada aqui com a cor vermelha, e um desses fatores de transcrição é funda para GFP, então, portanto, você vê verde, e onde quer que ambos estejam lá, você fica amarelo. Por isso, eles são tão poderosos que podem mudar o destino de uma célula do destino exocrina para o destino endócrino.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 09:17)

Por isso, é claro que agora foram feitas coisas mais dramáticas; as pessoas mostraram por expressar alguns fatores de transcrição qualquer célula diferenciada pode ser convertida em células pluripotentes indiferenciadas. Então, isso leva a algumas perguntas; como os próprios fatores de transcrição se expressam de maneira específica de tecidos?

Então, a resposta é bem simples como as histórias que as pessoas contam, quando eu era criança eu tinha uma pessoa que era vários anos mais velha para mim como eu quando eu estava no ensino fundamental essa pessoa estava na faculdade, então ele falou sobre algum jogo que ele joga. Aí eu perguntei quem te ensinou isso; ele disse que o seu PT mestre então quem o ensinou, então o seu PT mestre, então eu continuei perguntando, e nunca recebi as respostas relevantes porque a resposta relevante é alguém que o descobriu pela primeira vez. Portanto, similarmente, por que esse fator de transcrição se expressa em células endócrinas porque outro fator de transcrição ativou. Por que isso é ativo apenas na linhagem pancreática é porque outro o ativou na linhagem endoderme, de modo que leva ao que é chamado de cascata de fator de transcrição. Por isso, trabalham nas Cascatas. Exemplo Mbx ativa pax6, pax6 ativa cristalina, insulina, glucagon, somatostatina, etc.

Da mesma forma, MyoD, este fator de transcrição muscular específico e realmente poderoso ativa a miogenina, que ativa outros genes envolvidos na diferenciação muscular esquelética. Então, é assim tão em frente como um atrás do outro. Então o conceito central aqui é que há uma cascata.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 11:17)

Se você acompanha a Cascata até o topo, então você tem algo chamado fatores de transcrição Pioneer. Esses fatores de transcrição podem abrir uma heterocromatina altamente condensada e iniciar a transcrição. Por isso, não precisa ser já poizado para o acesso a proteínas. Um bom exemplo é este Pbx, para que possa ir e se ligar a seqüências em uma cromatina reprimida altamente condensada.

Sendo assim, essa é a definição para fatores pioneiros de transcrição. Provavelmente se liga a inibidores vinculados a essa cromatina reprimida. Mas uma vez que esse fator de transcrição se liga, ele pode recrutar outros fatores de transcrição, por exemplo, fator de transcrição do MyoD, e virá com outros fatores acessórios que ajudam na realmente ativar a transcrição finalmente e abrir o lugar. Para que este Mef3, Mef2 etc., possa ir e ligar aos seus respectivos reforçadores e iniciar a transcrição.

Sendo assim, estes são os fatores de transcrição do Pioneiro, e em cima dela você tem proteínas como a proteína do complexo Drosophila Polycomb e Trithorax. Assim, essas proteínas se unem às modificações histonas e mantêm uma memória dessa ativação original, significado de memória quando esse destino específico da célula é especificado, e isso vai se dividir dentro desse organismo individual durante o estágio ontogenético. Todos os descendentes de células daquela cela em particular todos saberão que têm de manter uma região ativa e uma região suprimida. Portanto, aqueles são feitos por aquelas proteínas, o polcomb, e as proteínas do grupo tritórax. Portanto, trata-se de tudo sobre fatores transacionados que controlam a transcrição.

Assim como os aprimorancers, há um fenômeno oposto como existem outras sequências de DNA que atuam como potenciadores negativos que significa que sua sequência impede a disseminação de uma atividade de ativação. Por exemplo, se um realçador se ativa e se for vai desmontar o nucleossomo e se espalhar ao longo do comprimento do cromossomo, então os genes adjacentes também podem ser ativados, Então você não quer que você queira que esse fator específico seja expresso naquele tecido, nem todos os genes. Por isso, algo tem que restringir essa ativação, e para isso, você tem sequências de DNA às quais as proteínas se unem, que isolam ou restringem essas atividades do aprimorador. Então é isso que nós vamos ver em seguida, e eles são muitas vezes chamados de silenciadores.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 14:22)

Por isso, os silenciadores são opostos aos aprimorancers, então aqui está um exemplo, aqui você tem um elemento chamado elementos de silenciamento restritivos neurais. Então o que ele faz é se liga às proteínas, que a proteína é expressa em todos os tecidos, exceto nos neurônios. Assim, como resultado, em todos os tecidos, essa sequência estará ligada pela proteína, e lá os genes que estão sob a influência deste aprimorador em particular não serão expressos.

Portanto, portanto, os genes a jusante desses promotores serão expressos apenas em neurónios e como como resultado isso é chamado de silenciador restritivo neural. Então aqui na imagem é um repórter onde em vez do gene real você tem o LacZ porque você pode assar a atividade de proteína codificada por LacZ. Então, quando você tem essa sequência de silêncios adjacente ao LacZ, você encontra o repórter se expressa apenas no sistema nervoso central aqui no embrião do mouse de 11,5 dia. Se você não tem esse elemento de silêncio, ele é expresso em todos os lugares. Assim, estes fazem o oposto de potenciadores; restringem a influência; caso contrário, o que vai acontecer é o efeito do realçador não será muito específico e restrito aos genes que precisam ser ativados. Ele se espalhará e o controle não será realmente um controle apertado para que os genes adjacentes possam ser parcialmente ativados etc.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 16:10)

Então, a seguir, vamos a modificações que acontecem com o próprio DNA. Então, inicialmente, vimos que a metilação, etc. nas proteínas histona e que afeta a arquitetura cromatina, seja ela firmemente cozida com nucleossomos e histona H1 que está trazendo todos esses nucleossomos juntos em uma estrutura solenóide ou ela vai sendo aberta para metilação ou desacetilação. Também vimos alguma metilação na cauda H3 pode ser ativada. Por isso, não se esqueça de que muitas vezes você pode ser enganada, você automaticamente assumirá a metilação significa inativação e acetilação significa ativação. A Acetilação é ativação, mas essa generalização não é para a metilação. Por isso, agora, vamos olhar as metilações que acontecem com o DNA.

Por isso, como mencionado anteriormente, para perpetuar um estado ativo ou reprimido, temos aquelas proteínas Trithorax e Polycomb que se unem às histonas modificadas. Por exemplo, se algo é acetilado e você quer que isso seja ativo, essas proteínas Trithorax se ligam lá, e elas mantêm o estado ativo. Ainda assim, muito parecidas mas mais robustas são as modificações que acontecem com o ADN, e isso acontece através da metilação dos resíduos de citosina. Assim, CH3 é adicionado à quinta base que é
5-metilcitosina. Então isso importa muito na regulação. Então, aqui a metilação geralmente significa uma

estado reprimido como um gene inativo, e não vai ser transcrito, e isso pode ser perpetuado através de divisões celulares mitóticas. Vamos ver como isso acontece em um par de slides.
Em segundo lugar, isso pode ter um fator de tempo desenvolvimentista envolvido nele.

A modificação acontece em um espaço e tempo diferentes, nem todo o tempo. Por isso, um bom exemplo disso são os genes hemoglobina. Esses genes são expressos como ß-globina no adulto. No embrião primito, você tem uma versão própria do gene globin expressa. Seu promotor não é metilado, enquanto que o γ-globin, que geralmente é expresso no feto, é metilado, portanto, não é expresso. À medida que o embrião avança, o γ-globin fica desgastado e fica ligado, que está adormecido, e enquanto o gene da globo-globina fica desligado e quando o infante começa a crescer, o γ-globina fica metilado e é inativado. Em contraste, o gene ß-globina fica ativado, e é isso que está expresso em nosso corpo.

Por isso, nosso genoma tem e γ seqüência, mas eles são metilados e não expressos. Eles foram expressos sequencialmente durante o seu desenvolvimento embrionário e na infância. Então agora você tem apenas ß-globin, e há consequências se houver um problema com este regulamento. Você pode ter ouvido esta doença Thalassemia que resulta de uma falha na metilação sequencial e na descontração. Por isso, nesses pacientes, você pode ter um problema ativando o ß-globin. Digamos que você tem uma mutação no ß-globin, e agora você não tem uma proteína globin funcional produzida.
Embora cópias perfeitamente boas do gene estejam presentes no cromossomo, infelizmente, elas são metiladas. Portanto, o gene não é expresso, e isso é ß-talassemia quando o gene ß-globin está envolvido. Por isso, esta é uma doença congênita muito bem caracterizada na Índia, particularmente em alguns bolsões que fazem fronteira com Andhra Pradesh e Tamil Nadu. Naquela área em certas comunidades onde você tem casamento entre parentes próximos como primeiro primo casamento ou às vezes um tio se casando com uma sobrinha. Como um irmão casando com a filha da irmã mais velha. Essas não são incomuns; talvez sejam raras agora, mas um par de gerações atrás não eram incomuns naquelas famílias, por exemplo, essa irmã pode ser heterozigia, e esse cara também pode ser heterozigoso, porque eles vêm do mesmo pai e eles sobreviveram porque são heterozigos. Agora há uma quarta chance de que seu filho seja homozigoso para o alelo mutante. Sendo assim, é assim que se tem ß-talassemia rodando em famílias, e a causa subjacente é essa questão de metilação.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 22:06)

Então agora, como você perpetua isso? Por isso, geralmente, essas transcrição do bloco de metilação impedindo fatores de transcrição de ligação para o realçador. Às vezes, os inibidores também estão envolvidos; eles se unirão ao inmetilado, e não se unirão metilados.

A sequência neste cartoon em particular, você tem CG se unindo. Assim, isso é frequentemente chamado de Ilhas CPG, e seu significado se tornará claro em um par de slides. Por isso, por enquanto, não se preocupe; você pensa que essa região promotora geralmente está sujeita à metilação e à desmetilação.
Assim, quando não é metilado, o fator de transcrição se liga e ativa a transcrição do promotor de downstream, e se ele for metilado, esse fator de transcrição não se liga; como resultado o gene não está ativo. Por isso, portanto, aqui, este exemplo mostra que a metilação do DNA bloqueia a ligação do fator de transcrição a um enhador.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 23:21)

E outra maneira pela qual eles funcionam é, essa citosina metilada pode recrutar uma proteína como neste caso MeCP2; que pode fazer duas coisas, uma remove a marca de acetilação ao recrutar uma desacetilase histona e segundo recruta uma metiltransferase histona e marcar histonas com grupos de metílicos inibitórios. Devido a essas duas ações, esses promotores metilados acabam bloqueando a transcrição.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 23:59)

Esta espécie de metilação baseada; a repressão transcripcional pode ser perpetuada através da mitose.
Porque essas citosinas são sempre adjacentes a um resíduo de guanosina, a Ilha da CPG; o fosfato em entre provavelmente ajuda a se pronunciar melhor; caso contrário, eu diria CG. Então normalmente as pessoas chamadas de CPG repetem, as Ilhas CPG significam no cromossomo aqui, e lá você tem muitas repetições de CPG. E estes são reconhecidos por uma metiltransferase chamada Dnmt3; isso não precisa nem de um dos dois C' s que você vê aqui. CG significa a vertente oposta será GC. Então você tem C em ambos os fios devido a essa complementaridade de base. Então, aqui, nem C' s são metilados, e este methyltransferase3 pode reconhecer tais sequências e é por isso que se chama de novo metiltransferase. Pode metilado com informações prévios. Agora você tem uma metiltransferase perpetuante. Lembre-se que esse grupo metílico não é apagado durante a mitose; ele vai permanecer lá. Agora, após a replicação, uma vertente terá a citosina metilada que a outra não terá. O methyltransferase1 reconhece tais citosinas metiladas, e elas metilado na vertente oposta a C. É assim que o G adjacente se torna crucial para isso. Assim, agora ambas as vertentes são metiladas e novamente passam por replicação do DNA, então uma vertente será metilada por Dnmt1; a outra vertente não será, portanto, é assim que o estado reprimido é mantido durante as divisões celulares. Assim, durante o desenvolvimento embrionário em algum momento, a inativação por metilação ocorre. Digamos que o fator de transcrição cascata e modificação do cromossomo acabem metilando o DNA, agora todas as células descendentes dessa célula original todas manterão aquele estado ativo ou inativo.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 26:30)

E, por isso, isso tem muitas consequências significativas em muitas situações, particularmente aqui se olarmos para essa compensação de dosagem. Então o que é compensação de dosagem? Por exemplo, em mamíferos como os humanos, as fêmeas têm dois machos X cromossomos possuem apenas um cromossomo X. Enquanto o cromossomo Y não tem muitos genes essenciais, o cromossomo X tem um monte de genes importantes. Assim, as fêmeas produzirão proteínas o dobro do número de machos, e será que isso não causará um problema em termos de fenótipo? Então, isso tem que ser cuidado, e isso acontece por um dos três mecanismos diferentes. Como por exemplo, se você pegar C. elegans, ambos os cromossomos X se reduzem pela metade, e portanto você tem as quantidades finais como uma, em comparação com os machos; as fêmeas terão apenas um cromossomo X.

Em Drosophila, o cromossomo X macho único é dobrado para cima. Sua cromatina é modificada de tal forma que é verdadeiramente eucromatina, e a saída é mais eficiente. E em humanos fazemos o oposto; um dos dois cromossomos X na fêmea é convertido em heterocromatina e reprimido. E nessa célula derivada humana estavam esta seta pontos para uma grande região negra é o cromossomo X inativo condensado. E isso é de uma pessoa com três cromossomos X e, portanto, você vê duas coisas pretas que são chamadas de corpos Barr.

Então é assim que funciona a inativação. O importante aqui é se você olhar para o B e C, em B o que você tem é um embrião muito precoce, nisso você tem o repórter LacZ fusado para o promotor no cromossomo paterno X. Assim, LacZ será expresso se o cromossomo paternal X estiver ativo; caso contrário, não haverá LacZ e, portanto, esta cor azul não acontecerá. Por isso, as células rosas são, onde o cromossomo X paterno não é expresso. Não está funcionando, então isso é muito cedo; você vê a maioria das células tendo essa cor, então esta é a massa de células internas da qual todo o embrião se desenvolve, mas quando você vai para o estágio posterior aqui em C, essas células não têm a expressão LacZ. Mais tarde verifica-se que, em Mouse, as células trofobultias inativam preferencialmente o cromossomo X de origem paterna, mas em outras regiões, ambos os tipos são misturados. Três pontos essenciais para lembrar sobre essa inativação é um que começa cedo no sentido embrião precoce na própria fase de uma célula. Se ele estiver inativo, então você tem um tecido inteiro ou uma parte de um tecido-derivado dessa célula não tendo expressão de genes. Se for paternal, então expressão paternal estará ausente. Se for materno, a expressão materna é inativada. Em segundo lugar, o cromossomo X fica inativado aleatoriamente, seja materno ou paternal. Em terceiro lugar, uma vez inativado, é irreversível. Ele permanece nos descendentes dessa linhagem, e devido a isso, você pode ter patches de variações no corpo somático. E isso muitas vezes é facilmente visível em organismos onde você tem uma cor de pele tendo patches que são vistos em gatos de calico. Por isso, esses três pontos que ela acontece muito cedo, e pode acontecer aleatoriamente, e uma vez que acontece, é irreversível precisa ser mantido em mente.

Todos os descendentes terão a inativação, e se este for o caso, então se eu tiver um gene em cromossomo X e isso é muito vital. Se isso ficar inativado no genoma do meu pai, isso significa que ter uma cópia do tipo selvagem da minha mãe não vai ser suficiente. Para certos genes, a cópia da mãe é necessária. E similarmente, para alguns genes, a cópia de um pai é essencial.

Então, é aqui que você vai descobrir que; quando você está desenhando praça punnett, não importa onde o alelo vem de maternal ou paternal. Mas há situações como essa compensação de dosagem de cromossomo X onde isso importa. Por isso, veremos isso no próximo conjunto de slides.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 32:36)

Por isso, a metilação existente é apagada durante a gametogênese, e novas metilações acontecem, e isso não acontece com todos os genes. Existem genes específicos que são metilados dependendo se ele está em um corpo masculino ou feminino. Por exemplo, alguns genes podem ser metilados durante a espermatogênese apenas, e alguns outros genes podem ser metilados apenas durante a oogênese. Usualmente, eles são genes mutuamente exclusivos. Os genes que são metilados durante a oogênese não são metilados durante a espermatogênese e vice-versa. Isto é chamado de imprinting genoma, portanto genoma imprinting significa; metilação sex-específica como consequência, expressão sex-específica.

Para explicar melhor, se um determinado gene for metilado durante a espermatogênese, então ele não será expresso do alelo paternal na prole. Se for metilada durante a oogênese, que um gene específico não vai ser expresso do alelo materno. Por isso, se você tem dois alelos, assume que ambos são do tipo selvagem, um alelo deve ser inativo, e isso toma conta da dosagem

compensação. Por exemplo, Se um alelo materno é inativo, não importa mesmo se o seu tipo silvestre o alelo paternal é necessário para a função normal desse gene, e a mesma lógica se mantém na direção contrária também.

Mas a germline usa um conjunto bem diferente de combinações das regras de biologia molecular existentes ao cuidar de seu genoma. Não se pode bagunçar prontamente o seu genoma, e a forma como ela protege tem suas peculiaridades, e uma delas é esta apagando toda a metilação e, em seguida, o recém-metilado dos genes. A nova metilação vai se basear em se você é uma fêmea ou macho. Por exemplo, uma determinada sequência de pares de base poderia ter vindo de sua mãe; agora, se você é um macho, você terá metilação específica masculina adicionada a esse gene, mesmo que inicialmente tenha vindo de uma fonte maternal ou feminina e vice-versa. Por isso, a metilação é sexo-específico, sexo do indivíduo em quem o gameta está se formando. Agora, como resultado, os genes imprimidos, significando genes de metilação específicos do sexo, precisam ter ambos os alelos porque um alelo vai ser inativado, e o outro alelo vai ser o único disponível. Então, nesse caso, se você tiver uma mutação em tais genes, então você terá um resultado fenotípico sex-específico. Portanto, é isso que vamos ver em seguida.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 36:16)

Por isso, neste desenho animado, em (A) Igf-2 não é transcrito porque uma proteína isolante se liga à sequência de Igf-2 e impede sua expressão. Por isso, essa proteína se liga ao DNA não metilado. Lembre-se no caso anterior, como vários slides atrás, vimos uma situação em que o ativador se liga ao DNA não metilado e não ao DNA metilado. Por isso, aqui, a metilação inativa a transcrição. Sendo assim, este Igf-2 não será produzido quando esta sequência não for metilada no genoma materno. O Igf-2 é metilado no cromossomo paternal, significando que este locus fica metilado durante a espermatogênese e não durante a oogênese. Agora uma proteína isolante se liga a esta sequência; estas são as proteínas que se ligam aos silencers, que se liga e isola esta sequência de codificação a partir do efeito do enhador. Então isso simplesmente acontece de compartilhar o mesmo aprimorador, então precisamos não nos preocupar aqui. No cromossomo derivado do Sperm, um grupo metílico está presente; como resultado, este isolante não se liga, e a atividade do realçador impacta a transcrição a partir de Igf-2, e ela fica expressa. Então você precisa ter ambas as cópias dele. Se você tivesse isso mutado como o pai carregava a versão mutante, então devido à mutação, você não terá proteína Igf-2, e embora sua cópia materna seja do tipo selvagem, ela não irá expressar. Por isso, devido a isso, você vai ser deficiente nesta proteína.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 38:25)

Tais mutações não são hipotéticas; ela tem conseqüências reais. Por isso, se você levar essas duas síndromes, síndrome de Angelman e síndrome de Prader-Willi; estes têm dois fenótipos diferentes provenientes de retardo mental e apreensão etc. Apesar de ambos terem defeitos, a síndrome de Angelman é mais severa do que o Prader-Willi, mas o dobro é Lethal.

Por isso, se você olhar para o primeiro nesta praça de Punnett você tem cromossomo 15. Isso está chegando, vamos dizer de um esperma de tipo selvagem e de um ovo tipo selvagem, então você é totalmente selvagem. Agora vamos dizer que você tem uma região particular em 15 que é deletada no masculino. Então, agora você tem uma cópia de tipo selvagem do cromossomo 15 vindo do ovo mas isso não é útil. Como os genes necessários são realmente inativados devido à imimpressão específica materna e quando você não tem isso a partir do esperma então você recebe essa doença. É por causa desses genes específicos, geralmente expressos a partir da cópia paternal.

Agora se você olhar para o oposto; onde você tem cromossomo do tipo silvestre vindo do macho mas uma exclusão vinda da fêmea, um conjunto diferente de genes são afetados porque a metilação é sex-específica aqui. E agora os alelos correspondentes no macho são inativados e você precisa dela a partir da cópia materna e isso não está disponível devido à mutação e devido à diferença nos genes afetados você recebe a síndrome de Angelman. Assim, este locus é mostrado no próximo desenho. (Consulte O Tempo De Deslizamento: 40:30)

Portanto, este é um locus complexo onde você tem vários genes lá. O cinzento indica inativação, exceto para PWS em machos, este é um erro de digitação ou de desenho que tiveram nos livros. Sendo assim, o PWS é ativo em machos, devido à metilação, o PWS ativa outros genes na cópia paterna. Mas na cópia materna devido à metilação, você tem um bloco no PWS, e por causa disso, esses genes não são expressos. Assim, neste caso específico, o UBE3A é expresso apenas a partir da cópia materna enquanto
Estes azuis são expressos do paterno. Quando você precisa de ambos os produtos do gene, então você precisa ter os alelos maternos e paternos, e é por isso que você recebe essas doenças. Sendo assim, trata-se de imimpressão de genoma que é uma consequência da metilação específica sex-específica.

A coisa crítica que você precisa lembrar são as marcas de metilação existentes são apagadas durante a gametogênese. Por isso, agora mesmo, em suas celas você terá imprinting, o alelo paternal saberá que é um alelo paternal por causa de uma metilação específica paternal. Da mesma forma, o alelo materno saberá que é materno por causa da metilação específica materna ou da falta em ambos os casos, e quando ambos estão lá, está bem.

Agora quando as células germinativas entram em gametogênese, essas marcas são apagadas, e nenhuma metilação acontece. Portanto, se for espermatogênese você está indo para o metilado um específico, loci ou se é oogênese, então você vai imprimir novamente outro locus; estes são mutuamente exclusivos.