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Olá a todos. Bem-vindo a outra palestra de Engenharia de Entrega de Drogas e Princípios. Basta uma rápida recapitulação do que aprendemos na última aula.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 00:38)

Primeiro falamos sobre injeções intra articulares. Então, essas são injeções que são dadas no espaço conjunto. Então, se este é o meu fêmur, esta é a minha tíbia. Você pode injetar diretamente as coisas aqui dentro e isso resultará em tempo de residência muito mais elevado. O que também aprendemos é que esta membrana sinovial contém muito vaso sanguíneos e linfáticos e eles podem limpar as coisas de forma bastante rápida, se forem de tamanho menor. Por isso, se você quer injetar algo para residir muito para durações longas, você quer injetar partículas maiores que podem ser drogas ou as drogas em si podem ser grandes. Então, em algum lugar em qualquer lugar entre acima de 1 micron começaria a dar um tempo de residência muito mais alto e depois qualquer coisa abaixo disso.
Em seguida, iniciamos a IV administração. Um dos métodos mais amplamente utilizados em clínicas especialmente para coisas que você deseja ter ação instantânea no corpo. Discutimos, então, vários órgãos que colocam o limite em um tamanho de partícula. Por isso, se você quer fazer um controle através de algumas abordagens de engenharia bio, discutimos que primeiro de todo o rim vai limpar as coisas

abaixo de 6 nanômetros so, ou abaixo de 10 nanômetros. Então, você quer que os tamanhos de partículas estejam acima de 10 nanômetros, aí nós dissemos que qualquer coisa com o tamanho acima de 200 nanômetros, o baço vai limpar isso; 200 nanômetros mais partículas. Então, você quer que os tamanhos estejam abaixo de 200. É claro que o maior vaso sanguíneos é de 5 microns, o menor vaso sanguíneos arrepende.
Então, você definitivamente deve ter menos de 5 microns e então também discutimos que o fígado é outro grande órgão que vai limpar bastante as suas grandes partículas. Então, basicamente você quer algo na faixa de tamanho de 10 200 nanômetros ok! Em seguida, falamos sobre efeito EPR em ambos os tumores e tecidos inflamados. E o que é? Os vasos sanguíneos que estão alimentando o seu tecido tumoral estão bastante dilatados enquanto, os vasos sanguíneos em seu tecido saudável bastante abertos.
Então, este é tecido saudável, isto é tecido tumoral e estes poros são cerca de 100 nanômetros em tumores. E eles tornam-se maiores à medida que um tumor cresce assim como também há poros em tecido inflamado quando a embarcação se dilata para permitir que mais células e mais nutrientes entrem.
E por causa disso se você tiver tamanho intervalos entre 10 100 nanômetros, você terá uma eficiência muito maior de entrega e isso é chamado de permeação aprimorada porque eles irão para cá, mas não aqui. E então esse micro ambiente de tumor também tem sistema linfático muito pobre. Então, não pode realmente esclarecer as coisas uma vez que elas entram e que é a retenção de aumento então, que não é nada, mas efeito EPR. Então, isso é algo que você pode utilizar também; utilizar bastante na literatura ok.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 04:06)

Por isso, continuemos a nossa discussão sobre a via IV de que estávamos falando e vamos falar de droga chamada Doxil. E isso é semelhante ao efeito EPR. Ele utiliza esse efeito e é um portador nano aprovado para a entrega de medicamentos contra o câncer e o doxil contém doxorubicina como a grande droga efetiva. O doxorubicina é um medicamento anti-câncer muito eficaz. Na verdade, a maioria dos estudos iniciais de câncer são feitos com doxorubicina e mas o problema é que tem uma toxidez cardio altíssima. Por isso, cardiotoxicidade significa que algo pouco para o coração. Então, ele começa a matar células cardíacas e depois; obviamente, quando você injeta algo IV, definitivamente vai indo para o coração também.
Então, isso é um problema e que limita a quantidade de dose ou solução de dox que você pode dar para o seu paciente. Porque eventualmente em determinada dose todas as células do demônio morrerão, mas antes que essa dose seja alcanada o paciente pode morrer por causa de toda essa cardiotoxicidade e até de outros tipos de toxicidade. Então, isso coloca uma limitação na dose de doxorubicina que pode ser administrada. Então, para contrariar que o que foi feito é o doxorubicina foi levado, ele foi encapsulado em um liposome; isso foi feito através de carregamento reverso. Espero que vocês se lembrem do que é carregamento inverso. Então, o carregamento reverso não é nada, mas usando a propriedade de moléculas para se difundir na membrana lipídica se elas forem não iônicas a um determinado pH.
E uma vez que eles entram na membrana, você faz o liposome tal que e o ambiente interno tem um pH diferente e eles se tornarão iônicos. Assim, isso fará com que o movimento da droga vá para os lipossomas e efetivamente construa uma altíssima concentração no lipossódromo. Então, foi isso que foi feito e então estes foram realmente mais PEGylados. Então, de novo, espero que você se lembre do PEGylation.
A PEGylation impede a interação de várias células em proteínas com a sua superfície de biomaterial e por causa disso não vai levar este liposome particular a ficar adsorvida com várias proteínas ou ficar liberado pelo sistema imunológico. Então, aumenta o tempo de residência e isso resultou em uma eficácia bastante grande disso. Ele foi usado muito fortemente para o câncer de ovário, ainda usado e também reduziu a cardiotoxicidade e porque estava usando esse efeito EPR.
Então, o que aconteceu é que isso foi feito de tamanho de cerca de 100 nanômetros e, por causa disso, as embarcações no coração, são bastante saudáveis em tecidos tumorais. Então, esse liposome não estava indo em liberar doxorubicina no para as células do coração. Mas, então, nas áreas do tumor onde as embarcações estavam bastante dilatadas e essas partículas podem ir e permear e estas estavam se acumulando nas áreas do tumor. E na verdade, efetivamente o que você fez é você deixar-nos dizer, se você tinha uma proporção de droga em tumor versus a droga em tecido saudável que para a sua droga livre era muito menor do que para o seu doxil. E por causa disso essa terapia decolou e foi usada nas clínicas também e ela e ainda é usada nas clínicas.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 07:55)

Por isso, aqui também está mostrando que não só que você é realmente melhorado a farmacocinética também porque a doxorubicina é uma molécula muito pequena muito menos que 6 nanômetros.

Então, a doxorubicina fica liberada do sistema muito rapidamente também. Então, você tem que infundir continuamente a doxorubicina no paciente se quiser alguma terapia enquanto que, doxil desde o seu agora cerca de cem nanômetros, ele tem tempo de residência que é muito alto e libera lentamente o doxorubicina para o sistema. Por isso, como você pode ver a concentração de dox foi mais de 2 ordens de magnitude superior ao que você tinha em caso de droga livre.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 08:44)

Então, aqui está outro exemplo. Por isso, neste exemplo, o nome do produto é Abraxane e este é basicamente um dos frasos que você pode encontrar no mercado. E o que é? Ele está carregando uma droga chamada paclitaxel novamente muito eficaz contra muitas células cancerosas especialmente o câncer de mama, mas na verdade tem uma solubilidade muito baixa em água. Então, o que isso significa, é molécula bastante pequena. Então, o que isso significa, é você não pode realmente injetar muito porque vai precipitar fora e novamente pode entupir seus vasos de coração ou seus vasos cerebrais causando ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral, respectivamente.
Então, o que foi feito é que essa molécula paclitaxel foi conjugada à proteína albumina que é uma das proteínas mais abundantes em nosso sangue. E ela então se automontou em uma estrutura, porque o paclitaxel é bastante hidrofóbico e ele realmente não queria interagir.
Então, ele se auto-monta em uma estrutura como esta onde o paclitaxel acabou ficando no núcleo, e albumina muda a conformação para refletir sobre o exterior e interagir com a água com um tamanho médio sobre um 130 nanômetros. Novamente, perto daquela faixa de efeito EPR que nós queríamos e que resultou em transporte e acumulação muito aprimorados e aumentados em tumores.
Então, essa droga foi aprovada em 2005, teve a venda de bumper naquele ano e ainda está sendo usada bastante. Então, como eu disse o seu nada, mas uma droga ligada à proteína que você está usando e formando uma partícula nano fora disso e usando o efeito EPR de que falamos.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 10:33)

Sim, outro exemplo. Isso neste caso, estamos olhando não um tumor, mas em sites inflamados ou no local infeccioso. Então, o produto é chamado de AmBisome e o que ele é? Novamente, uma formulação liposomal em que a droga que está sendo usada é a amfotericina que é uma droga antifúngica.
E, mas então essa droga causa muitos efeitos colaterais em nephron basicamente, rim.
Então, isso estava causando limitação de quanta droga você pode usar, mas o que esses foliões fizeram foi encapsulou isso ou realmente a conectou à superfície do liposome na camada de membrana lipídica que causou primeiro de todo aumento no tamanho. Então, não se acumulou realmente no rim e no segundo, liberação controlada como os lipossomas liberam essa droga. Então, este foi o produto e lá foi aprovado em 1999 e novamente foi usado com bastante frequência.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 11:39)

Então, isso conclui nossa sessão sobre a entrega específica da rota. Vamos agora mudar e começar um módulo diferente que é resposta imune aos materiais e por isso vamos começar por isso. Então, se você tem algum material que você está colocando e nós conversamos sobre isso brevemente como nós descemos por esse curso mas se você está introduzindo algo novo, o corpo vai identificar isso como materiais estranhos e haverá alguma resposta imune contra ela.
Então, o que faremos é, vamos tentar entender que tipo de resposta imune se acumula nessas circunstâncias e como enfrentar isso, como nos certificar de que essa resposta imune não está rejeitando um material que eles estarão colocando, e não está afetando o desempenho ou qualquer que seja a função que o material deveria fazer. Então, é isso que nós vamos aprender. Por isso, antes de aprenderem isso, temos que aprender um pouco de imunologia que será necessária para entender este módulo.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 12:37)

Então, vamos começar com isso. Então, essa é uma figura muito clássica. Isso é tirado de Janeway e isso está mostrando células diferentes do sistema imunológico. Então, você tem uma medula óssea que está localizada nos ossos longos. É a cavidade dentro dos longos ossos que você pode encontrar e que é um local que é extremamente rico em células-tronco pluripotentes, hematopoiéticas. E o que significa essa pluripotente? Isso significa, que essas células-tronco podem dar origem a vários tipos celulares diferentes.
E assim, estes dão origem a vários tipos de células diferentes como eu mencionei. Alguns são chamados de progenitor linfoide comum; alguns são chamados de progenitor mielóide comum. O progenitor mielóide se diferencia e se diferencia ainda mais em granulócitos e progenitores de macrófagos incluindo alguns dos glóbulos também e então eles entram ainda mais e se diferenciam em células sanguíneas e plaquetas.
Considerando que os progenitores linfoides comuns têm uma rota muito mais complexa que vão e diferenciam-se em células B e células T. Novamente, haverá muita biologia, mas urso comigo e vamos descrever esses como vamos junto. Então, você tem células B e células T e então elas também dão origem a alguns desses granulócitos que era do progenitor mielóide também darão origem a neutrófilos, eosinófólios, basófilos e há alguns precursores desconhecidos como bem monócitos, células dendríticas. Estes são todos os diferentes tipos de células imunes que são responsáveis por diferentes funções e vamos descrever algumas delas à medida que vamos adiante através deste módulo.

As células B e as células T podem então ter tipos diferentes também; elas podem ter células efetoras ou podem ter células auxiliares. Assim, tanto o tipo B quanto o T tipo de células podem ter células de efetor e auxiliar. Então, algumas dessas células B são responsáveis por secretar anticorpos algo que eu tenho certeza que você deve de todo ouvido até agora e então existem células T que são diretamente responsáveis por matar qualquer células de rogue e qualquer célula que não esteja funcionando bem e o sistema imunológico não está gostando.
E alguns desses monócitos e granulócitos derivados podem então entrar e se tornar macrófagos de células e células dendritas. E essas são células que são mais responsáveis pela apresentação de qualquer coisa ao sistema imunológico que a coisa é estrangeira.
E depois há gânglios linfáticos que não são nada, mas são estes assim, eu disse que há vasos sanguíneos. Em seguida, ao longo do vaso sanguíneos, essas são outra rede paralela que é chamada de linfática.
Então, deixa eu pegar outra cor para isso. Assim, junto com os vasos sanguíneos há um outro sistema circulatório paralelo que é chamado de linfática a uma taxa de fluxo muito mais baixa, mas que, mesmo assim, flui por todo o nosso corpo. E esta linfática de tempos em tempos e de diferentes lugares realmente abrigam tecido linfoide secundário que é chamado de linfonodos. E quais são esses tecidos? São déspota dessas células imunes que tem uma amostragem em volta. Então, obviamente, isso é tecido. Então, o que é? São amostragens o que quer que esteja saindo deste tecido indo para o nódulo linfáticos onde as células imunes estão presentes em números muito altos.
Todas essas células B, células T e outros tipos de macrófagos e células dendríticas estão presentes em um número muito alto e estão continuamente sinalizando como para se houver algo estrangeiro. Por isso, digamos que há uma proteína bacteriana que vai entrar aqui. Ele vai ser captado por uma dessas células imunológicas particularmente células dendríticas e macrófagos. E vai ser então apresentado a uma dessas células de efetor ou células de memória ou a células auxiliares que então montarão uma resposta imune eficaz contra ela.
E, novamente, se você não tem consciência disso, não fique preocupado; vamos descredê-lo em um pouco mais de detalhes à medida que vamos junto. Então, essas são algumas dessas células de termos comuns do sistema imunológico. A maioria deles na verdade é bastante importante para este módulo. Então, será bom se você puder começar a se lembrar de algumas dessas células.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 17:08)

E, assim, falemos sobre a função dessas células. Portanto, macrófagos que, novamente já temos discutido antes; são células que acometem objetos estranhos, vírus estrangeiros de bactérias estrangeiras, seu grande trabalho é antes de mais nada fazer fagocitose que é um processo através do qual grandes partículas e grandes células estrangeiras estão sendo levadas para cima. E então eles são ativados e começam a secretar muitas enzimas bactericidas e proteínas bactericidas que as matam. E então eles também são responsáveis pela apresentação do antigénio o que significa que são aqueles que mesmo quando os matam ou mesmo quando os abrigam, vão apresentá-los ao resto do sistema imunitário, dizendo que hey olha! há algo estrangeiro aqui.
Então, essa é a grande regra para estes. Células dendríticas como macrófagos são novamente muito semelhantes e também são responsáveis pela apresentação de fagocitose e antígeno.
Neutrófilos são ligeiramente diferentes no que diz respeito, eles fazem muita fagocitose também; no entanto, eles não estão tão envolvidos na apresentação de antigénios como os macrófagos e células dendritas, mas são principalmente responsáveis por matar a bactéria. Então, eles até atuam como uma espécie de homem-bomba onde eles carregam lotes e muitas moléculas bactericidas nocivas. E quando descobriam que há bactérias no entorno, elas só vão estourar e liberar tudo aquilo perto da vizinhança das bactérias; matando a bactéria no processo.
Em seguida, temos Eosinófilos e uma das funções responsáveis por eles é matar os parasitas revestidos de anticorpos. Então, eles são mais responsáveis por grandes vermes como patógenos e eles podem até ser eficazes contra alguns patógenos menores também. E esses basófilos, células mestas não são tão amplamente estudadas e entendidas provavelmente sua função no sistema imunológico ou não é muito bem entendida muito bem ou elas realmente não desempenham um papel muito grande. Mas a sua grande função é causar reações inflamatórias e elas são, na verdade, também responsáveis por alergias. Os mesmos com as células do mastro, também liberam grânulos contendo histamina e outros agentes ativos para matar as bactérias do ambiente circundante e patógenos.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 19:33)

Então, como começa a inflamação? Então, isso é importante porque precisamos entender como ele começa isso e colocamos o nosso material, devemos ter certeza de que isso não acontece. Então, vamos aprender antes de tudo como ela começa. Então, novamente o sistema imunológico é muito vasto e contém lotes e muitas células e eles estão vistoriando praticamente todas as partes do corpo que nós temos.
Então, todos os tecidos que temos contém algum ou outro tipo de célula imune. Então, o que acontece se houver alguma lesão ok? Essas células se tornam muito ativas. Então, eles então irão para aquele local de lesão, eles vão provar que para ver se há algo que é estrangeiro que causou essa lesão, por que a lesão aconteceu. E se eles fazem bem, continuarão a digerir esse antígeno estrangeiro e acabar com as células que estão morrendo lá porque; obviamente, se houver alguma lesão então você deve ter algumas células mortas, sua pele pode ter se rompido.
Então, as células da pele estão mortas, alguns dos vasos sanguíneos podem ter um rompimento. Então, aquelas células endoteliais podem estar mortas e se elas encontrarem alguma coisa que esteja causando isso, elas secretarão citocinas.
Algum tempo, eu quero dizer a maioria das vezes eles vão mesmo fazer que sem qualquer lesão inicial é suficiente para eles começarem a secretar alguma citocina. Então, digamos que isso foi macrófagia que foi amostrando aquela área que é uma das principais células responsáveis por também os tecidos amostrais. Então, então eles começarão a secretar várias classes dessas citocinas que são e falaremos sobre no próximo slide, mas que não são nada, mas moléculas baseadas em proteína envolvidas na sinalização e amplificação do sistema imunológico.
Então, alguns deles sendo IL-1, TNF-alfa, IL-6, IL-8, IL-12; estes são algumas citocinas inflamatórias e todos eles têm suas próprias funções, que algumas delas estão sobrepostas. Alguns deles são sistêmicos assim, eles vão realmente envolver todo o sistema imunológico do corpo, alguns deles são locais que estão mais em um nível localizado.
Mas o que vai acontecer basicamente é como um IL-1, se for liberado, vai causar ativação do endotelélio vascular. Vai ativar qualquer tipo de linfócito, que é um tipo de célula imune no entorno, causando a destruição local do tecido e vai até mesmo causar aumento nas células do efetor que são as células que vão matar qualquer coisa estrangeira ou ir ajudar numa agregação dessa para vir ao lado. Então, outra classe de molécula é TNF-alfa semelhante a IL-1. Ele é bastante inflamado; ativa novamente o endotelélio vascular e aumenta a permeabilidade.
Então, como eu se lembra nos tumores parte da palestra, eu estava falando, que se você tem tecido inflamado, você tem novamente vasos que são mais permeáveis. Eles não são tão apertados como estão em tecido homeostático saudável e isso porque esses fatores estão sendo liberados, que estão sinalizando essas células para aumentar um diâmetro de junção. E o que isso faz é que faz com que mais células entrem, mais fatores de crescimento, mais células imunes, mais citocinas para entrar e é assim que a inflamação é vazante, depois os sites inflamados são mais vazantes.
E assim, isso faz com que a entrada de anticorpos complementa diferentes células no local. Depois temos IL-6 que voltam a ser responsáveis; todos estes IL-6, IL-8, IL-12. Estes são responsáveis por, novamente, ativar diferentes células imunes; algumas delas células NK, algumas delas causando a produção de anticorpos e Th1 que são as células T helper. Todos eles estão essencialmente se acumulando no local.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 23:21)

Então, eu menciono citocinas e quimioteras. Definamos rapidamente o que são estes. Por isso, as citocinas são pequenas proteínas de tipicamente sobre qualquer coisa entre 25 30 kDa liberadas por várias células imunes. Então, tipicamente isso é a produção imune embora outras células também possam liberá-las e elas dizem que geralmente são liberadas em resposta a um certo estímulo que pode ser dado. E então eles induzem respostas de notícias responsáveis por ligação a um certo receptor.
Então, muitas células possuem receptores para essas citocinas e elas vão e se unem a esse receptor que então sinaliza a célula a ser ativada, para iniciar a migração, para começar a causar a dilatação dos vasos. Então, tudo isso é controlado por essas citocinas nas várias classes delas. Então, uma coisa como estamos indo junto, eu vou gostar de destacar é o sistema imunológico é um tópico de pesquisa bastante dinâmico a cada 3-4 anos, todo o sistema imunológico entendendo mudanças por bastante quantidade.
Então, o que estou dando agora é o que atualmente é bem aceito e bem hipotetizado e, nos livros, mas todas essas são definições bastante lúdicas e que podem mudar à medida que o tempo se passa. Então, essas citocinas se conectam de maneira autocrítica o que basicamente significa que eles podem agir sobre as células que estão realmente liberando-as. Por isso, digamos que se trata de uma célula imune e libera essa citocina para dentro da mídia.
Essas células em si possuem receptores para essas citocinas e quando estas citocinas se ligam à mesma célula, eles ativarão a célula mais adiante. Então, isso é meio que um loop de feedback positivo onde a célula está sendo ativada, ela está perdendo essa citocina e essas citocinas são obrigatórias para a própria célula e ativando-as mais adiante. Ou eles podem agir de maneira paracrina onde uma vez digamos que essas células tenham liberado. Há uma outra célula no entorno, que vai e se liga a ele e esta célula agora é ativada. Então, agora o sinal está se ampliando porque a célula vizinha também está se tornando inflamada.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 25:55)

Então, e então algumas dessas citocinas se conectam de maneira endócrina onde; isso significa, que nos deixe dizer que uma célula liberou em seu determinado órgão, que a citocina, está agora indo para o vaso sanguíneos e que vaso sanguíneos está levando-o para todos os lados do corpo onde até partes distantes do corpo; está causando essa coisa ativar as células. No entanto; obviamente, já que agora isso vai envolver algum tempo assim como a exposição a muitas proteínas diferentes. Isso vai depender da capacidade da citocina para antes de tudo entrar na circulação e depois finalmente, uma vez o fim da circulação então quão estável é o seu que há meia vida na circulação porque se a meia vida for muito baixa, então eles não poderão ir em frente e fazer a ativação em um órgão distante.
E depois há chemokines. Chemokines como citocinas também são secretária por células imunes. Eles na verdade são um tipo de citocinas. Por isso, os quimioquínicos fazem parte de uma citocina e então eles atuam como uma propriedade de quimioterapia. O que isso significa, é-nos dizer se há em causa algum problema neste local ou esta célula e a sua secreção algumas dessas citocinas que estão então a construir-se no entorno. Então; obviamente, o que vai acontecer é perto da cela, você terá um pouco de distância da cela que vai se tornar cada vez menos. Por isso, digamos que há uma outra célula um pouco distante dessa célula, mas como ela secreta que mais e mais citocinas estão vindo dessa direção.
Essa célula então vai se mover e ficar mais perto disso. Então, ela está agindo como um sinal para chamar mais células imunes para vir ao local. Então, é isso que os quimiokinos fazem.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 27:39)

Então, vamos falar sobre alguns eventos fisiológicos. Por isso, digamos que se há uma lesão tecidual e alguma entidade estrangeira também está presente. Então, qual é a primeira coisa que vai acontecer?
Os macrófagos de tecido e os neutrófilos serão ativados; assim, os neutrófilos não são precoces residentes inteiros, mas eles estão em números bastante elevados no sangue. E se houver uma lesão no tecido, então você também rompeu os vasos sanguíneos e os neutrófilos estão presentes no local. Então, eles começam a fazer fagocitose para o que fosse danificado e para fora no entorno. Se eles forem ativados, eles começarão a secretar citocinas.
Agora, que eles estão secretando citocina este lançamento de citocina local vai desencadear uma cascata de eventos certo porque como discutimos no exemplo anterior, primeiro de todas essas citocinas vão atuar em mecanismo de loop de feedback seja na mesma cela ou nas células vizinhas e amplificar sua produção. Eles começarão a chamar células imunes do entorno. Por isso, mais células imunes estão chegando agora, mais resposta imune está sendo desenvolvida e algumas delas realmente vão para longe e começam a ativar as células imunes lá também.

E parte da outra cascata de evento é antes de tudo vasodilação. Por isso, agora, eles também vão dilatar o seu vaso sanguíneos o que significa que mais células imunes podem entrar no local e é por isso que você vê realmente que o local se torna bastante vermelho, isso porque a circulação sanguíneos é aumentada ali.
Depois, você tem influxo de proteína rica fluido e as células estão entrando. Por isso, agora você vê inchaço também agora você tem muito mais fluido no ambiente onde a lesão aconteceu. Então, é por isso que você vê inchaço e isso causa dor também porque as células nervosas também se envolvem.
E então você tem influxo de leucócitos e células fagocíticas para dentro do tecido. Então, por causa dessa dilatação da embarcação, todas essas células fagocíticas também estão novamente que estava circulando no sangue também estão entrando no tecido. E então se o próximo passo é se você é capaz de limpar o que era uma entidade estrangeira e o corpo pensa se isso é razoavelmente compatível, então o próximo passo é a cura e a regeneração de tecidos; que em casos de bio-material é o que queremos. Assim, mais novas embarcações se formarão e talvez o tecido cicatricial se forme se for uma ferida profunda e tudo e o processo de cicatrização se iniciará.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 30:07)

Então, quais são os efeitos sistêmicos das citocinas? Assim, as citocinas liberadas podem atuar em tecidos distantes para facilitar ainda mais a resposta imunológica. Então, isso é sobre os efeitos sistêmicos dela. Então, algumas dessas proteínas como IL-1, IL-6 e TNF-alpha podem potencialmente fazer isso. Assim, se eles forem para o fígado, eles ativarão algumas outras proteínas como a proteína C-reativa e a ligação de mannan ligando. Isso levará a uma ativação de um sistema de complemento.
Não falamos em complemento do sistema ainda acho, vamos falar sobre isso nas próximas turmas. Então, isso só se agarrou a isso, mas ativa uma outra classe de uma resposta imune que não temos falado ainda. A outra coisa que eles vão fazer é na medula óssea, eles podem ativar o endoitélio de medula óssea e eles vão começar a mobilizar mais neutrófilos. Então, como eu disse a medula óssea é um site onde todas essas células imunes estão sendo produzidas.
Então, eles vão começar a produção de neutrófilos e começar a fazer com que eles venham para o lado. Em seguida, eles também podem ir e agir sobre hipotálamo que é um órgão cerebral e que é responsável por aumentar a temperatura do corpo. E a razão pela qual ela é feita é porque nossas células imunes estão realmente em nossas próprias células são na verdade muito mais capazes de manipular a temperatura mais alta do que nos deixar dizer célula patogênica. Então, se você aumentar a temperatura do corpo. Então, a partir de 37 vamos dizer se você vai a 39, o corpo está em uma vantagem mais a esse ponto, do que essas células patogênicas.
Em seguida, similarmente a gordura e o tecido muscular também recebem esses sinais e eles começam, pois agora você precisará de alguma energia para manter esse muito calor para ter que muito fluxo de células para ter mais células entram. Então, isso vai começar a acontecer e eu quero dizer que ambos causarão diminuição na replicação viral e bacteriana e então mais células dendríticas estão sendo chamadas novamente; estas também são células que vão fazer fagocitose e ter certeza de que suas bactérias estão sendo mortas. Ok! Vamos parar por aqui e vamos continuar na próxima aula.