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Olá a todos. Bem-vindo a outra palestra para Engenharia de Entrega de Drogas e Princípios. Estamos no módulo em que estamos discutindo diferentes vias de administração. Já discutimos bastante neste curso já e neste ponto vamos recapitear rapidamente o que aprendemos na última aula e vamos continuar nossa discussão em diferentes rotas de administração à medida que vamos junto nessa aula também bem ok.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 00:55)

Então, olhamos para administração transdérmica em um pouco mais de detalhes. Por isso, lembre-se que estamos dizendo que o estrato corneum é uma grande camada de morteiro lipídica, que é responsável por causar uma barreira de pele muito apertada e este é o grande desafio quando se está procurando entregar coisas trans-dermalmente.
Porque a maior parte das drogas não é capaz de penetrar por essa barreira. Em seguida, conversamos sobre algumas das estratégias para superar essa barreira e apriviver a entrega. Então, uma era potenciadora de permeação. Nisso discutimos vários casos; falamos sobre potenciadores químicos, usando coisas como DMSO, etanol etcetera. Falamos sobre abordagem de produtos.

Por isso, em vez de misturá-los juntos podemos realmente conjugá-los juntos e você pode ter os reforçadores de D conjugados. Conversamos sobre danos físicos de fato.
Então, isso pode ser lixo elétrico, de tão alta voltagem, pulso de alta voltagem ou poderia ser de baixa voltagem, longa duração e depois, além disso, também discutimos vários outros métodos como danos à base de laser ao estrato corneum, ultrassom-danos à base de estrato corneum.
Mas com tudo isso tudo isso há um risco de que possamos expor a pele a vários patógenos ela deve ser feita em ambiente estéril e deve ser muito transitória e sempre há algum risco envolvido nestes casos. Também falamos sobre bombardeio também quando falamos de permeação. E então em direção ao fim discutimos microneedles: é uma das abordagens em que você faz essas agulhas em uma dimensão muito pequena.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:03)

Então, em qualquer lugar entre 100 500 mícrons e o que é visto quando você faz essas agulhas dessa faixa de tamanho, é você se deixar dizer, esta é a superfície da pele você é capaz de penetrar através da pele, através dessa barreira de lipidez e camada de argamassa e mas você ainda está mais acima, os vasos sanguíneos e os nervos.
Então, dessa forma você pode contornar a barreira aumentar a permeabilidade, mas quantidade bastante elevada porque isto é o que estava causando, diminuir na permeabilidade mas ainda assim não ser capaz de causar dor. E aí também falamos sobre fazer micro agulhas biodegradáveis.
Então, nós conversamos sobre fazer essa biodegradável e o que isso dá uma vantagem é em primeiro lugar podemos usar todos os tipos de polímeros e todos os tipos de materiais em vez de serem limitados a metais e, em seguida, em segundo lugar, não há problemas de descarte de resíduos agudos necessários. E isso ajuda bastante em termos de diminuição do custo desses resíduos de resíduos acentuados e é muito compatível com o meio ambiente.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 04:35)

Então, vamos continuar mais longe com uma microneedle. vamos entrar em muito mais sistemas financeiros nas microneedles dessa turma e assim, lá como aqui estão alguns dos exemplos. Então, eles levaram a Calcein e a BSA que tipicamente têm baixa permeabilidade, através da pele e o que você está vendo está aqui são vários exemplos de micro agulhas em primeiro lugar em termos da Calcein e da BSA também.
Vemos que bastante o Calcein está sendo lançado imediatamente no sistema quase 100 e a BSA sendo uma molécula maior tem uma liberação muito mais lenta da droga, ao passo que você pode usar outros tipos de polímeros também. Por isso, se olarmos aqui o que vemos é micro (Prazo de Referência: 05:20) sabe uma dimensão diferente, é assim que pela forma como o chip vai realmente se parecer. Então, você tem algum tipo de micro agulhas mantigas e muito minúsculas isto é para a escala se você puder ver isso é um dedo humano de dedo.
Então, isso é realmente zoom em um pouco e o que você o que você vai encontrar são esses microneedles é tão, minúsculo que você não pode até mesmo se cutucar através deles você não pode até sentir eles porque eles não tocam nos nervos e você pode ter essas micro agulhas ocas e você pode até mesmo entregar micro partículas de PLGA de tamanho bastante grande ou mesmo se você olhar para a barra de escala aqui, você está falando de 1 10 partículas de tamanho de micron também pode ser entregue e elas podem agir como um mais profundo sob sua pele também. Por isso, apenas alguns exemplos de como essas micro agulhas estão sendo usadas. Então, se nos deixar dizer que a droga está saindo assim, rapidamente você pode então encapsular isso em micro esferas que foi feito aqui. Então, você pode ver que a droga livre estava saindo muito rapidamente.
Então, o que eles fizeram foi que começaram a adicionar alguns polímeros a ele ou se encapsularam em micropartículas e agora você pode ter liberação acontecendo ao longo de um período de bastante duração.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 06:29)

Então, tomemos um exemplo de outro trabalho de pesquisa que foi publicado em 2014 e eles saíram com outro sistema que eles chamavam de líquidos iônicos.
Então, o que são liquens iônicos? Aqui está um exemplo de líquido iônico. Líquido iônico não é nada, mas que como o nome sugere que são iônicos, mas, neste caso, são sais orgânicos. Por isso, quando falamos de íons tradicionais estamos olhando para nós digamos sais como NaCl e quando esses sais estão na fase aquosa eles não são nada, mas Na positiva e Cl menos e eles estão apenas flutuando ao redor e interagindo com outros Cl e outros íons enquanto se movem, mas em casos de líquidos iônicos estamos falando de sais orgânicos.
Assim, como você pode ver esta é uma molécula orgânica, baseada em carbono e esta em geral tem uma carga positiva, por causa da presença dessas aminas e então essas cargas negativas correspondentes estão sendo fornecidas por estes compostos baseados em flúor e assim, muito semelhante ao que temos em casos de nosso sal normal, estes também quando você os coloca em uma solução eles também estão flutuando ao redor; no entanto, eles são orgânicos neste caso. Então, eles são bastante anfífilos de fato, são lipídeos bastante lipídicos que estão lá. Por isso, essencialmente, eles são líquidos em temperatura ambiente. Estas são novamente grandes cações orgânicas assimétricas e quando eu digo assimétrica, você pode ver aqui a carga é igual embora você possa ter acusações que não são iguais também.
Então, se eu tenho cloreto de cálcio, você está falando de algo dessa configuração, mas neste caso, há uma grande assimetria nas cações orgânicas e o inorgânico ou então, poderia haver cações orgânicas, poderia haver cações inorgânicas e vice-versa para os anões também, mas tem que ser pelo menos, uma parte deve ser orgânica e elas têm pressão de vapor insignificante. Então, eles não se evaporam realmente, mas têm uma capacidade muito alta de dissolver materiais orgânicos, inorgânicos e poliméricos, além disso, são realmente muito estáveis a altas temperaturas. Eu quero dizer que a maioria desses sais eles não são realmente muito estáveis em alta temperatura, mas alguns desses sais orgânicos são na verdade muito estáveis em alta temperatura e não só que eles podem realmente dissolver materiais orgânicos, inorgânicos e poliméricos, que é o que você vai encontrar na camada de pele. Certo? Quero dizer que temos conversado sobre ter uma camada de molder lipídica alta e depois temos citoplasma de células e algum fluido por aí também. Então, tudo isso é algo que esses líquidos iônicos podem dar conta.
Eles na verdade são muito úteis na solubilização de algumas drogas pouco solúveis em água.
Assim, se existem algumas drogas que não estão sendo solubilizadas em água, esses líquidos iônicos, podem ser usados para solubilizá-los. Então, se eles são extremamente lipofílicos ou têm alguma propriedade que causa a insolubilidade na água, você pode usar esses líquidos iônicos para dissolvê-los. Então, agora, o que é feito aqui? Então, esses autores então foram adiante e testaram esses líquidos iônicos por sua proporção de aprimoramento para uma molécula chamada manitol que não é nada, mas um açúcar.
Então, eles testaram vários tipos diferentes de líquidos iônicos. Então, esses números apenas sugerem tipos diferentes que eles tinham e então eles olharam o quanto eles estão aprimorando com relação ao controle. Por isso, alguns deles como líquidos iônicos 4 e 7 de identidade aprimoram qualquer transporte de manitol da superfície da pele para a parte interna da pele, mas alguns dos outros como, olha para este 11 bastante aprimoramento, quase 5 a 6 dobra de aprimoramento, na permeação deste manitol. E, novamente, o conceito aqui é o mesmo que esses líquidos iônicos são solventes extremamente bons e podem interromper essa camada de morteiro lipídica e fazer com que o aprimoramento aconteça.
E então eles olharam para um biofilme de pele, que na verdade é muito difícil de tratar porque como já falamos nas aulas anteriores os antibióticos não são capazes de matar a bactéria nos biofilmes. A quantidade de antibiótico que você realmente precisa para matar uma bactéria em um biofilme é quase 1000 de dobra mais alta e então o que é para bactérias que não está no biofilme.
Então, aqui você pode ver, aqui se você tratar o biofilme com apenas antibiótico e salina você descobre que quase não há redução. Por isso, é quase 100 sobrevivendo enquanto, se você tratar apenas com os líquidos iônicos em si, eles estão realmente agindo como um solvente tão bom e um disruptor tão bom desses biofilmes, que quase mais do que uma ordem de grandeza se atrapalhou. E agora se você adicionar antibiótico com esses líquidos iônicos, há maior aprimoramento da eficácia.
Lembre-se que isso está na escala de log então, é bastante uma redução de bits que você está olhando com esses líquidos iônicos. Então, um aplicativo está aqui.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 11:37)

E então eles olharam se esses líquidos iônicos podem realmente transportar drogas através da camada de pele. Então, o que eles estão olhando aqui é que eles têm modelo de pele de porcina. Então, eles coletaram pele de porco que é bem grossa semelhante aos humanos. Então, esta é a superfície da pele, dessa pele porcina.
Então, o que eles primeiro fizeram é que eles têm insulina rotulada, que é qual é uma molécula necessária para o tratamento do diabetes e eles colocaram na pele e olharam para ele depois de algum tempo. Então, o que eles encontram é se eles estão apenas colocando a insulina, o que você pode apreciar dessa figura é tudo quase 90, 95 dela está na pele muito pouca quantidade está realmente indo e penetrando dentro da pele.
No entanto, se eles usarem a sua gaiola que era uma das moléculas, novamente o líquido iônico, o ácido gerânico e o líquido iônico de colina e se usarem este 1 é para 2 com a insulina, então você pode ver que pode-se apreciar o quanto a permeação é aumentada. é realmente muito uniformemente distribuída por toda a pele e ela continuará permeada por dentro.
Então, você pode realmente entregar bastante a sua insulina através deste método ok.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 13:01)

Então, nós vamos parar por aí para os métodos baseados na pele vamos agora alternar equipamentos e vamos ir para a entrega de drogas baseada em inalação. Então, a entrega baseada em drogas baseada na inalação não é nova, novamente ela tem sido usada por bastante tempo de fato, todo o caminho de volta a 15000 a.C. onde alguns dos egípcios estavam usando vapores para entregar drogas e obviamente, esse progresso aumentou nos últimos anos como você pode ver não muito desenvolvimento, mas em direção ao último você pode começar a ver bastante produtos começando a sair no mercado e discutiremos alguns desses nebulizadores e MDI e DPI à medida que vamos junto em

essa aula, mas isso é só isso é só para ressaltá-lo que na verdade ele está sendo usado bastante muito em humanos.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 13:53)

E então, quais são algumas vantagens de usar a inalação? Por isso, primeiro é claro, ele contorna o metabolismo de primeira passagem. Por isso, qualquer coisa que não seja oral ou não através do seu intestino vai contornar o seu metabolismo de primeira passagem, é extremamente bom para a entrega local aos pulmões. Por isso, se você quer a entrega local e a pulmões apenas, esta é uma das melhores maneiras de lá fora porque tudo o que você leva nele é primeiro ir para os pulmões e depois se for pequeno o suficiente pode distribuir para o resto do corpo.
Por isso, se digamos que você está tentando tratar o câncer de pulmão ou tem asma ou alguma doença pulmonar que você está olhando fibrose cística isto é talvez inalação talvez a melhor rota para ir sobre ele em vez de entregar a droga para todo o corpo e então a quantidade da droga que faz a ligação do pulmão é muito mais baixa e então você pode ter alguma toxicidade associada no resto das regiões do corpo e é razoavelmente paciente compatível você pode ter visto pessoas usando inaladores para asma e assim, é apenas bastante fácil de usar rectalmente aceito muito bem não há risco de injúrio a pessoa, que pode ser o presente em casos de agulhas. Então, essas são algumas das vantagens aqui. No entanto, são poucas as desvantagens que a absorção sistêmica dessas moléculas só pode ocorrer uma vez que a droga realmente atinge pulmões profundos.

Então, se eu apenas inalar alguma coisa e se for apenas se localizar no trato respiratório superior, no meu nariz, no meu pulmão superior como traquéia e tudo mais, essas drogas não vão para a absorção sistêmica elas serão removidas pelo próprio pulmão e obviamente, os sólidos e líquidos só serão absorvidos no sistema se ele estiver abaixo de 100 nanômetro. Qualquer coisa que seja maior que 100 nanômetro ele vai se localizando para o pulmão não poderemos passar pelo pulmão e novamente vamos discutir alguns destes quanto a por que isso em próximos slides próximos. Mas essas são algumas das desvantagens, quando você está olhando para inaladores. Ok! (Consulte O Tempo De Deslizamento: 15:53)

Então, olhemos para a nossa rota do pulmão. Por isso, nossas vias aéreas que não são nada, mas várias pequenas galhos que carregam o ar todo ao longo dos nossos pulmões; grosso ramal cerca de 16 17 vezes, antes de chegarem a alveolar sacs e o que são sacs alveolares eu vou entrar um momento.
Então, como você pode ver essas são as vias aéreas. Então, esta é a traquéia, que está na sua região do pescoço e eles realmente continuam a se dividir várias vezes. Então, você pode você pode apreciar. Então, esta é a primeira divisão, esta é a segunda divisão, esta é a terceira divisão, esta é uma quarta divisão esta é a quinta divisão. Então, isso vai continuar acontecendo de todo o caminho até 17 23 vezes, antes de chegar realmente ao saco alveolar final. Por isso, digamos que este é o saco alveolar que está na parte mais profunda do nosso pulmão. Então, e é aí que você quer a maior parte do tempo em que você está tentando fazer inalação que é por isso que você está tentando entregar

coisas. Por isso, quero dizer que é uma rede muito intrincada em nosso corpo temos cerca de 500 milhões dessas estruturas por pulmão humano e por isso, é uma área bastante superficial e que é onde a grande função pulmonar e depois o grande pulmão e dinâmica está acontecendo e assim, esta é a área que você essencialmente deseja atingir.
Se você está tentando entregar algo através de problema de inalação e então o que mais complexos é; obviamente, o corpo evoluiu ao longo de bastante alguns anos e colocou em muita vigilância nesta área. Assim, todos esses sacros alveolares, eles carregam macrófagos ou células imunes, cerca de 10 15 macrófagos por sac. Então, bastante vigilância que está acontecendo por aí, essas células imunes estão prontas para pegar qualquer coisa que você esteja tentando entregar o que esses macrófagos podem identificar é algo para dentro e limpe-lo.
Então, esse é outro desafio a maior parte do tempo em que você entrega drogas você não quer entregar a esses macrófagos alveolares, quer entregar para talvez células epiteliais, talvez deixe para a circulação sistêmica e esses macrófagos impeçam esses processos e um outro desafio aqui é a camada mucosa. Então, todos nós sabemos que o nosso pulmão é forrado com mucosa e por isso, aqui está um exemplo.
Então, se você está na região superior do pulmão e é assim que tipicamente se pareceria, você terá uma espessa camada de muco cerca de 8 micron, você tem essas células de goblet longas que secretam esse muco e se qualquer coisa ficar presa a essas camadas de muco, isso não será capaz de se mover mais e, mas conforme você vai mais para baixo. Assim, à medida que se vai para embarcações menores e menores. Por isso, digamos que em algum lugar aqui embaixo, você tem um cenário onde essas células de goblet são menores assim como a camada de muco também é pequena.
Então, ela é 3 micron e então finalmente, quando você vai para os sacros alveolares, estamos falando de uma camada muito fina de células, com uma camada muito fina quase que cerca de 70 nanômetro, camada muito fluídica de muco. Então, se você quer entregar coisas, o que acontece é agora o nosso pulmão além dessas células imunes, nosso pulmão também tem um sistema no qual essa camada de muco continua subindo, através desses pulmões e é eliminada. E esse transporte deste muco é muito maior nas regiões superiores, depois nas regiões mais baixas.
Então, se vamos dizer que você entrega alguma coisa e ele fica preso na região superior, devido a essa liberação mucociliar que vai tirar esse muco e junto com isso qualquer coisa que esteja presa a ele tudo isso vai ser eliminado do pulmão e na verdade vamos simplesmente descer de volta para o estômago ou vai ser eliminado de alguma outra moda.

Então, é isso que você quer evitar. Então, o jeito ideal é entregá-lo aqui, aqui o transporte desse muco é muito pouco isso porque a espessura é tão, baixa e o tempo de residência da droga que você está entregando aqui é muito mais alto. Assim, terá mais chance de agir sobre o que quer que ele queira atuar tão bem quanto ficar sistemicamente absorvido e vamos chegar a como alguns desses processos acontecem.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 20:31)

Então, isso é basicamente. Então, se eu voltar de novo, se eu der um zoom em relação ao que acontece nessa interface isso é o que é. Então, aqui está uma imagem SEM que é falsa colorida e o que você está vendo, é que tem isso é o seu saco alveolar. Então, tudo isso é, alveolar sac zoomed dentro e logo em seguida enquanto a gente dizia que você pode ver que há um vaso sanguíneos passando que tem células sanguíneos, fluindo através dele e este é então mais zoado por aqui.
Então, novamente este é o seu saco alveolar, aqui está a sua camada de cela com uma fina camada fina de muco aqui e o seu vaso sanguíneos está bem aqui. Por isso, se você é capaz de depositar sua droga sobre essa superfície, é fácil para essa droga então se difundir e ir para o sangue e uma vez que ela vai para o sangue ela está na circulação. Então, ele pode então viajar muito facilmente por todo o seu corpo. Então, é isso que você está tentando alcançar e essa é a razão pela qual dissemos anteriormente que se suas partículas são maiores ou se a droga é maior que 100 nanômetros, então essa difusão vai ser interrompida, pois essas são grandes demais para serem capazes de se difundir por meio dessa camada, mas qualquer coisa abaixo de 100 nanômetros ela simplesmente passa rapidamente por aqui e ela vai sendo absorvida na circulação sistêmica. Então, aqui está um pouco da biologia pulmonar e que precisamos para projetar algum sistema de entrega eficiente.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 22:03)

Então, agora deixe-nos olhar para a inalação e quais são as propriedades aqui. Por isso, para a droga gratuita novamente está bem que de alguma forma precisamos depositá-lo em pulmão profundo e uma vez que ele seja depositado, ele vai ser capaz de ir em absorver sistemicamente. E as partículas em geral o que sobre os materiais que você quer entregar? Então, aqui está um padrão de deposição. Então, isso mostra a deposição fracionada quanto ao quanto os depósitos de fração no pulmão profundo. Então, isso é ou em várias regiões basicamente. Então, essa é a região alveolar, que é esse cara e isso é o que mais nos preocupa, embora possamos modelar para outros também e o que encontramos é o deposição fracionária é muito alto, na faixa de tamanho de cerca de 1 3 mícrons.
Então, se você tem uma droga ou se tem uma partícula que é dimensionada de 1 3 micron e se você o inalar, então as chances deste depositar nesta camada, na camada profunda é muito maior e, com isso, as chances de ele ficar sistemicamente absorvido e ser eficiente no que quer que ele esteja tentando fazer. Porque se você o faz muito baixo então as faixas de tamanho são realmente exaladas enquanto que, essas faixas de tamanho como você pode ver a partir desses gráficos ficam depositados no pulmão superior, e por que esse é o caso? É o caso porque basicamente há um interjogo de 3 grandes mecanismo, que é a gravidade, a sedimentação gravitacional, a impactação e a difusão Browniana e o que significa todos esses meios? Então, digamos que é isso que a sua traquéia é e então ela começa a dividir-se em vários pequenos capilares e assim, o que acontece é quando você inspira as coisas e se as, partículas da droga são moléculas grandes deixam-nos dizer 10 microns então eles têm um impulso muito alto certo?
Então, o impulso é a velocidade multiplicada em massa e eles têm um ímpeto muito alto porque sua massa é bastante alta e assim, o que vai acontecer é isso é chamado de impactamento, onde eles vão apenas impactar e em vez de se mover junto com o fluxo de ar eles apenas têm muito impulso e é muito difícil na massa na conservação do momentum.
Eles não serão capazes de mudar o sobre isso rapidamente e eles vão apenas bater na parede de trás ou alguma parede aqui no momento da bifurcação e trifurcações e uma vez que eles batem na parede, eles vão ficar presos ao muco. Então, é por isso que as partículas maiores ficam acumuladas bem em suas vias aéreas superiores, o que sobre as partículas menores nos deixam dizer que minha partícula é de 100 nanômetros.
Agora, essas partículas são tão, minúsculas comparadas a 10 microns. Então, 10 microns tem quase 100 vezes de diâmetro e, desde 100 vezes de diâmetro, o volume é realmente ainda maior já que é diretamente proporcional ao cubo de R. Então, estamos falando de 10 para a potência 6 vezes mais pesada. Então, se você tem 100 partículas de nanômetros, elas são extremamente leves. Então, seu ímpeto é realmente muito baixo e eles podem fluir com as streamlines.
Então, o que acontece é que essas partículas tenderão a ir com a linha do fluxo todo o caminho até alveolar sacs e depois com o próprio fluxo de ar eles sairão. Então, o fluxo de ar; obviamente, diminui à medida que ele vai para baixo e então ele aumenta ainda mais quando ele volta.
Então, como nós inalamos e exalamos. Então, é por isso que você não vê uma deposição muito alta de partículas muito pequenas no pulmão enquanto que, se você estiver entre 1 3 microns, nessa faixa de tamanho o que se encontra é o impulso não é tão alto para impactar as vias aéreas superiores.
Então, eles continuam a fluir, mas uma vez que atingem o pulmão profundo porque ainda há mais pesado do que suas partículas de 100 nm, a gravidade toma conta e o movimento browniano toma conta e eles começam a se mover e com a gravidade começam a cair também. Por isso, nessa faixa de tamanho é encontrada que eles têm em impulso suficiente e gravitação suficiente que um saco alveolar onde a velocidade do ar é bastante baixa, eles podem depositar e é por isso que o deposição no pulmão profundo é muito alto, comparado a qualquer tamanho maior ou uma partícula de tamanho menor. Então, esse é o grande conceito por trás de toda essa entrega baseada na inalação. Ok! vamos parar aqui e vamos discutir o descanso na próxima aula.

Obrigado.