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Olá a todos. Bem-vindo a outra palestra para Engenharia de Entrega de Drogas e Princípios. Recapitulemos rapidamente o que aprendemos na última aula. Por isso, neste momento estamos falando de um módulo que está em qual rota escolher para várias aplicações.
E já discutimos poucas rotas já e continuamos essa discussão também a aula de hoje.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 00:49)

Por isso, na última aula focamos basicamente na administração intramuscular onde o que essencialmente isso significa, é a droga é injetada nos músculos. Isso pode ser grandes músculos como coxas, bíceps, quadris. Então, esta é algumas das rotas comuns que você pode ter visto até mesmo para as crianças esta é uma rota muito utilizada.
E algumas das vantagens dessa rota são claro, os pacientes podem se autoadministrar com pouco tempo de treinamento. É o que quer que você injete 100 dele vai a absorção deles é bastante rápido. No entanto, há algumas limitações que em primeiro lugar há agulha envolvida, por isso essa irritação e o compatível com o paciente é baixo. Então, discutimos todos esses fatores e então discutimos como podemos usar outra rota que é a administração transdérmica e que não é nada, mas injetando sob a pele ou através da pele neste caso. Então, isso é através da pele.
E isto em termos de entrega é semelhante ao que você tinha aprendido para as injeções de SC subcutâneas, mas em injeções de SC você foi então precisamos sob a pele. Então, isso está sob a pele o que significa que a agulha estava penetrando bem através da pele enquanto que, em casos de entrega transdérmica, você ainda está penetrando na pele, mas não ao longo de todo o tempo. Então, você está injetando em algum lugar em sua espessura da pele. Então, essa é uma das rotas que nós estávamos discutindo da última vez.
Discutimos a uma das principais barreiras para qualquer coisa difusa através da pele é o estrato corneum. Por isso, o ideal é que se aplique deixe-nos dizer um creme ou algum líquido na sua pele contendo a droga que deve ser capaz de passar pela pele e ir para a entrega sistêmica ou para o local de localização que deseja, mas não é realmente muito viável apenas porque a pele é um órgão muito bom em manter as coisas fora dela. O principal objetivo da pele é nos proteger do ambiente externo e, por isso, este agir como uma interface muito apertada onde não deixa nada passar por ela com muita facilidade.
E a grande razão para isso é essa camada chamada corneum estrato que não é nada, mas uma camada composta por muitos queratinócitos mortos dispostos em uma zag muito zig e fechadura de moda que não deixa moléculas grandes, moléculas carregadas para passar por seu muito pesado em lipídios também. Por isso, para qualquer molécula passar por essas moléculas tem que ser levemente amphiphilic para isso. Então, que eles possam passar pela camada lipídica assim como, então eles podem passar pelo citoplasma também.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:31)

Então, vamos falar mais sobre isso. Então, isso foi até agora o que falamos é algo que tradicionalmente tem sido usado, então aplicando cremes e tudo mais ou talvez até mesmo agulhas. Nesta parte deste tópico discutirão quais são alguns dos avanços de base de pesquisa que foram feitos que podem ir para a clínica e também realmente nos dar muito mais controle sobre essa entrega, assim como a eficiência.
Por isso, o que falamos é o aprimoramento da permeação e a palavra é auto explicativa onde a permeação não é nada, mas permeação através da pele. Então, como podemos apriir isso? Por isso, junto com a droga o que podemos fazer é, podemos dar algumas melhoras químicas.
Então, talvez a sua droga D seja adicionada a algum realçador E e isso cause uma permeação muito maior dessa droga D através da pele. Então, isso vai permitir que você monitore sua dose assim como aumente sua dose.
E em termos de aprimoramento químico uma ampla gama de compostos são usados que podem aumentar a permeabilidade transcelular, todo o conceito aqui é usado alguns produtos químicos que vão desestabilizar essa camada de morteiro lipídica presente no estrato corneum. E uma vez que esta camada lipídica fica desestabilizada ou é retirada a permeabilidade da droga vai aumentar de forma dramática porque como mencionamos antes um estrato corneum é a camada que é responsável por um pouco de proteção da droga para permear pela pele.
Então, esse é, essencialmente, todo o conceito de maior potencialização de químicos que são usados no campo. E há bem um pouco deles, um é hidratação simples. Então, se você em vez de manter a pele seca se hidratada, ela ajuda em um aspecto não por um lote inteiro, mas alguns.
DMSO um excelente aprimorador onde o DMSO é um solvente bastante polar e seu capaz de interagir com a camada de argamassa lipídica e capaz de, de alguma forma, desestabilizar essa embalagem de camada qual então, portanto, se você der uma droga com um DMSO, ele resultará em bastante mais aprimoramento através da sua pele.
Em seguida, há alguns polímeros que são usados. Você tem glicólenos de polipropileno que tem ácidos oleicos, azones e surfactantes. Os surfactantes voltam a ser muito bons porque como dissemos os surfactantes podem interagir tanto com componentes hidrofóbicos quanto hidrofóbicos e que podem resultar em um pouco de aprimoramento. Então o etanol em si é uma molécula permeável muito boa através da pele assim como também pode potenciar a entrega assim de fato, se você a forma única de penetração do etanol é através da pele.
Então, se você está lidando se está trabalhando em um trabalho no qual você tem que tocar o etanol bastante você pode realmente conseguir que os níveis de etanol tão altos em seu sangue que você até pode ficar embriagado. Por isso, todas essas moléculas são usadas para o aprimoramento da permeação da droga que você está olhando.
A única coisa que você precisa ter cuidado é a segurança dessas moléculas. Novamente, por definição, uma vez que essas moléculas são tomadas e são capazes de desestabilizar uma camada lipídica, a maior parte de nossas células vivas também são feitas de camadas lipídicas. Então, eles podem ser bastante tóxicos, como algo como DMSO, se você acabar consumindo ou se os seus acúmulo demasiados concentram em seu corpo, isso nunca é bom. Mesma coisa com outros tipos de surfactantes e etanol também. Então, só precisa ter cuidado com isso a segurança.
E então não só isso mesmo que nos deixe dizer que não está construindo muito nível mesmo que nos deixe dizer que você está colocando em um pequeno patch de sua pele o problema aí é preciso ter certeza de que aquela área é então estéril e é mantida estéril por poucas horas, porque o que você fez agora é ter desestabilizado essa camada de morteiro lipídica que era obviamente, essencial na proteção de você de patógenos estrangeiros nos deixam dizer que há bactérias vírus, fungo no ar.
Nesse ponto já que minha pele está bem intacta, eles não podem realmente passar, mas uma vez que eu usei esses reforçadores, eles agora fizeram com que minha pele não fosse muito intacta e assim não só para a droga minha pele agora é suscetível a uma permeação mais alta para todos esses patógenos também. Então, tem que ter muito cuidado deve ser farmacologicamente inerte obviamente, deve ser não tóxico não deve causar realmente as reações alérgicas, 7 se o sistema imunológico ficar irritado isso será outro problema que então os pacientes não passarão a usar nenhuma potencialização desse tipo de melhoramento. Então, essas são algumas das coisas que precisam ser cuidadas.
Depois, podemos voltar a prodrogas. Então, isso foi simplesmente misturando isso para se apriorizar na droga. Você pode realmente ligar o realçador com a sua droga com alguma espécie de ligação labile e então isso pode ser usado para entregar. Então, porque agora você está tornando a droga mais lipofilica neste caso específico, essa lipofilicidade fará com que a droga se mova muito mais rápido através da pele e de uma maneira muito mais eficiente, mas então eventualmente você não quer que este aperfeiçoador esteja presente certo até o fim e neste caso este aprimorador poderia ser apenas moiety que o torna mais lipofílico. Então, você acrescenta isso muito semelhante a um conceito de prodrogas que nós falamos.
Então, talvez você acrescente um vínculo que é um vínculo sensível enzimotada, até regulamentado em uma doença ou talvez isso seja apenas algo que está constantemente presente em nosso corpo. Então, você coloca que, aqui, uma vez que a droga chega ao local de sua ação ou pelo menos cruza a barreira da pele, esse vínculo fica degradado e então a droga é livre para se moviar e agir em qualquer destino que ela deveria agir.
E então, finalmente, você pode usar algum método físico. Por isso, neste caso seu escrito como bombardeio. E o que você pode fazer é você pode chegar com partículas de alta pressão que disparam para a epiderme. Estes estão novamente a falar de micro, partículas de tamanho nano. Então, eles não são, eles não estão realmente causando uma dor à sua pele ou a si mesmo, mas o que eles estão essencialmente fazendo é cutucar pequenos furos de muito minuto.
Pode haver alguma dor associada a ela se eles tocarem os receptores da dor e as células nervosas, mas dessa forma o que você pode fazer é agora você ter criado esses buracos que vão ser transitórios obviamente, a pele vai se curar muito rapidamente. Então, você quer garantir que nesse direito antes de aplicar sua droga você os atira com todos esses bombardeios e então você pode entrar e colocar sua droga lá dentro que vai aumentar a permeabilidade porque agora o estrato corneum não está nem mesmo presente há um buraco lá dentro. Então, isso pode aumentar a eficiência por bastante.
Novamente, este é um método muito perigoso. Várias razões, porque antes de mais nada você expôs a pele ao micro ambiente externo, onde todas essas bactérias, os fungos poderão também acessar a sua é a sua pele e ser capaz de penetrar mais para dentro. E então em segundo lugar, pode causar dor. Então, talvez possa não ser compatível com o paciente. E depois há outros sistemas como gene gun muito semelhante-sistema de powderject que você essencialmente apenas bombardeia com algumas forças mecânicas, você está causando a interrupção na pele para acontecer.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 11:19)

Então, deixe-nos falar um pouco mais. Você tem outro método que é chamado de iontophorese.
E este é um método mais recente que veio à tona. E nisso o que você está fazendo é você aplicar uma pequena corrente elétrica por longa duração e porque essa pequena corrente elétrica é aplicada, a camada fica desestabilizada devido ao movimento dos íons e todos esses lipídios também são cobrados eles se movimentam, então há padrão de intertravamento que estava impedindo que a droga de passar seja interrompida e agora a droga pode basicamente passar por esses canais que são formados devido à aplicação de corrente elétrica por longa duração. E essas correntes elétricas são bastante baixas em termos de voltagens. Por isso, não é como se fosse causar choque ao seu corpo. Então, ela é bem tolerada pelo paciente.
Em seguida, há eletroporação, neste caso você está aplicando uma alta voltagem para causar interrupção elétrica mas por uma duração muito curta. Então, isso vai causar um pouco de dor ao paciente, mas é por uma duração tão pequena que o paciente não se sente realmente muito com isso. E novamente o conceito é o mesmo, por causa dessa corrente elétrica de longa duração tanto para a tensão elétrica curta ou curta duração para alta voltagem elétrica, você vai causar a desestabilização da camada de argamassa no corneum estrato e isso vai aumentar a permeabilidade por bastante quantidade.
Em seguida, há mais sistemas financeiros que você tem ultrassom. Então, isso é baseado em som.
Essencialmente você envia esses sinais acústicos sobre a sua pele e essas ondas sonoras então causam perturbação mecânica para acontecer e causando cavitação naquela área, que então pode essencialmente aumentar a permeabilidade de qualquer que seja a droga que você estiver olhando. Por isso, essencialmente todos esses métodos que estamos discutindo até agora para o aprimorador de permeação contam com o fato de que, de alguma forma, precisamos interromper a camada de corneum estrato, e imediatamente antes que ele se alheia, o que novamente a pele tem uma capacidade de cura muito boa.
Você provavelmente já viu que, se você conseguir um corte o sangue realmente parar dentro de poucos segundos e então dentro de poucas horas você realmente tiver completamente selado de pele lá.
Então, é uma capacidade muito boa. Então, o que você está essencialmente fazendo você está usando essa propriedade da pele ao interromper as peles porque você sabe que ela vai se curar muito rapidamente, e então aplicar a droga por esse pouco de duração deixe a droga passar e porque a pele vai curar muito rapidamente você não tem que se preocupar muito com o quão diferentes patógenos podem entrar se você mantiver a área e ambiente estéril.
E então outra maneira muito semelhante é o método baseado em laser. Então, você pode usar esses fótons gerados pelo laser para causar disrupção novamente isto foi na base do som, isto é na base da luz, estes dois estão na base da eletricidade. Mas, o tema comum aqui, é que todos eles estão perturbando o estrato corneum e fazendo com que a droga melhore sua permeação.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 14:45)

Então, vamos dar uma olhada em alguns exemplos aqui. Então, esse é um exemplo da indústria. 3M é uma das principais empresas em bastante um pouco de produtos incluindo produtos transdérmicos.
E o que eles fizeram foi: este é um tipo diferente de sistema agora. Então, o que eles fizeram foi projetando o sistema que chamamos de MTS que é sistema transdérmico de microestrutura. E o que é? Trata-se de uma série de micro agulhas. Então, se você pode ver esse quadro que está focado nessa região, mas há várias agulhas que você vê aqui.
Então, estes não são nada, mas são micro agulhas que estão arrafadas em nos deixar dizer um wafer de silício ou qualquer pequeno tubo de plástico, e é assim que e neste caso o que se está vendo agora é aqui é o molde de plástico em que estas micro agulhas estão todas montadas de direita.
Obviamente, estou mostrando essa área, mas vai ser em todas as duas dimensões dessa dimensão assim como na dimensão na dimensão indo e para trás. Então, essencialmente esta dimensão e. Qual é o conceito aqui? O conceito aqui é: os pacientes não gostam de agulhas porque as agulhas causam dor, não é muito paciente compatível. Então, por que não removemos essa dor? E, assim, o que eles observaram e não são os primeiros, muita gente observa que são eles que comercializaram isso.
O que eles observaram é que, na pele a rede de dor real o sistema nervoso os neurônios e todos os nervos ficam muito abaixo da pele, de modo que, se eu digo que esta é a pele esta é a largada da pele aqui é o seu estrato corneum, e então à medida que você vai mais para baixo você tem esses nervos correndo através da sua pele, nervos e vasos sanguíneos. Então, você tem nervos e vasos sanguíneos sempre vão de mãos dadas. Por isso, o que está sendo utilizado é essa lacuna que está presente desde o topo da sua pele até os nervos na camada de vaso sanguíneos.
Então, vamos dizer que é isso. Então, a não ser que minha agulha realmente toque no nervo, eu não sentirei a dor porque os nervos são aqueles que dizem ao nosso cérebro que há algo tocante que é o que o dá a sensação de dor. Assim, não haverá dor a menos que os nervos sejam ativados.
E assim, se eu projetar uma agulha que realmente só vem até essas regiões e não realmente ir além disso, então o que eu estou essencialmente fazendo é que eu tenho atravessado essa camada de argamassa.
Então, a camada de argamassa é essa. Então, eu tenho atravessado essa camada de argamassa que é o grande bloqueio para a entrega das coisas e por isso aqui está toda a sua camada de argamassa e eu agora atravessei isso.
Então, a permeação que foi ficando bloqueada majoradamente por meio dessa camada não é mais aplicável e uma vez que a droga está sendo liberada nessas cabeças a droga pode muito facilmente permear e difundir em um sistema. Então, esse é o conceito todo com isso. E, assim, é isso que eles estão mostrando aqui. Então, esse é aquele sistema inicial e este é eles estão mostrando que uma seção de uma micro agulha em para uma pele de cobaia.
Então, como você pode ver essas agulhas ter uma espécie de embutido na pele e se algo for lançado agora, a camada inicial que era bastante impermeável não vai ser capaz de ter qualquer efeito nessa difusão. Então, isso resultou em bastante um pouco de aprimoramento de sua entrega.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 19:13)

Então, aqui estão mais algumas imagens aqui. Por isso, desta vez estamos olhando para um micrográfico SEM dessas micro agulhas. Por isso, novamente aqui está uma visão lateral e você pode ver várias dessas micro agulhas, e se você olhar para a barra de escala, estamos falando do comprimento dessas micro agulhas de qualquer lugar entre 50 100 microns.
Então isso significa, que até 50100 microns, que é a grande espessura do seu corneum estrato você pode difundir que através e aqui na parte b, o que você está vendo são essas micro agulhas sendo inseridas na epiderme e então você está olhando do outro lado. Então, o que se pode ver é que essas agulhas estão apenas cutucando a pele. Por isso, novamente mostrando claramente que essa camada de morteiro lipídica está sendo capaz de penetrar facilmente através e você tem muito melhor entrega da sua molécula.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 20:19)

E aqui estão alguns dos dados para isso. Este é o valor de permeabilidade da pele. E assim, o que você; o que você vê aqui é basicamente, você tem moléculas diferentes como Calcein, insulina, BSA, apenas algumas moléculas do modelo até mesmo algumas pequenas nanopartículas? E o que você está tentando ver é se você é permeabilidade da pele está aumentando ou não. Então, você tem esses quadrados vazios que não são nada, mas quando você inseriu a matriz e você vê que a permeabilidade da pele é bastante e quase uma ordem de grandeza baixa, mas uma vez que você tenha usado essas micro agulhas, sua permeabilidade da pele aumentou para todas essas moléculas, por um montante bastante. Então, dessa forma você pode e isto é para várias radii como eu estava dizendo.
E assim, você pode aumentar a permeabilidade da pele por bastante quantidade usando este método comparado com o método do enhancer falando, eles geralmente só confeririam aumento marginal por deixar-nos dizer duas dobra, três vezes aqui você está falando de uma ordem de grandeza que tem um aumento.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 21:35)

E assim como a entrega real aconteceria através dessas micro agulhas? Então, você pode fazer essas micro agulhas ocas e você pode encher a sua droga neste compartimento, todo esse compartimento pode realmente ter sua droga. E isso é basicamente mostrar um do tipo onde tínhamos titânio e níquel estavam sendo usados, mas você pode fazê-lo a partir de outros materiais também. E por causa desses buracos você pode até mesmo tampar esses furos com alguns deixe-nos dizer polímero solúvel de água. Por isso, uma vez que entra em contato com o corpo isso vai se dissolver e então a droga pode se difundir a partir desses buracos. Então, esse é o grande conceito aqui.
Por isso, neste caso você está basicamente vendo micro agulhas com o taper de trezentos mícrons a um diâmetro de ponta de cerca de 75. Então, basicamente o que eles estão dizendo é que isso é 300 microns, isto é 75 microns e assim, você tem um pouco de espaço para o qual preencher e isso é claro, 500 mícrons. Então, você tem bastante espaço para preencher isso e não ser capaz de se preocupar com a quantidade de droga e não só que você tem isso é apenas um pilar, mas você é vários deles. Então, você pode realmente carregar bastante um pouco de droga e permeá-lo através da pele.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 23:03)

Então, como você quantificará a liberação a partir disso? Que tipo de sistema seria esse? Então, novamente se você olhar para isso, que tipo de sistema você acha que ele é? Vou dar um momento para pensar sobre isso. Então, lembre-se que fizemos vários tipos de direito do sistema, fizemos, fizemos matriz baseada, em base matricial temos erodible, não erodivel ou qualquer um desses que? Você sabe que não é só porque sabemos que no sistema matricial essa droga realmente está entrinada entre as cadeias de polímeros este não é o caso aqui. Então, não pode ser isso e o que dizer de um sistema de reservatório?
Por isso, em sistema de reservatório temos basicamente algum volume no qual a droga está lá e depois há algum poro através do qual ele pode sair ou alguma membrana, alguma pressão acionada osmótica ou bombas osmóticas como coisas que ele pode vir para fora. Então, este é, na verdade, o que são estes são mini reservatórios, e por isso se você então pode considerá-lo com uma equação muito similar como tínhamos falado inicialmente sobre o sistema de reservatório, no início de parte anterior do curso e já que é na pele a difusão na circulação do sistema pode tornar-se também um critério importante. Mas, essencialmente, pelo menos para a droga sair dessas micro agulhas você pode considerar os mesmos cinéticos e equações que você fez para esses sistemas de reservatório de base de bombas osmóticas.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 21:51)

Então, aqui está um exemplo mais aqui eles estão entregando insulina através da pele através de algumas agulhas de micro-ocas. E assim, o que se vê aqui também é que você tem, então em um caso eles usaram esses insulinos ou essas insulina através das micro agulhas ou nesta quadrada aberta eles só colocaram a insulina na pele. E, portanto, o que eles estão olhando é o nível da glicose no sangue em algum animal e o que eles encontram é se você colocá-lo na pele e esta é uma duração para a qual o tratamento foi dado, você não vê realmente nenhuma mudança dos níveis aqui para os níveis aqui não qualquer alteração significativa e então obviamente, com base em alterações de nível é o mouse, assim o próprio animal está causando. Mas se você usar as micro agulhas você vê uma queda de stark no nível da glicose.
Então, não só, então isso basicamente está mostrando não é apenas a insulina permeando a uma taxa mais alta, ela também é funcional. Então, nós não estamos realmente causando nenhum dano funcional à insulina porque ele é capaz de fazer seu trabalho no corpo porque estamos medindo a glicose no sangue, então o sangue vai só vai cair se a insulina for funcional e for capaz de agir em seus receptores.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 26:11)

Por isso, novamente porque esses tubarões também são problemas e você realmente não quer usar bastante essas coisas de titânio e de metal. Então, você também pode fazer micro agulhas biodegradáveis. E o que é? É você ter uma estrutura mestra esta poderia ser de algum metal ou algum outro algum outro elemento. Você despeje PDMS que é um dos polímeros que curte, porque ele vai curar, vai curar e tomar a forma. Então, você vai essencialmente quando você tirar esse polímero você recebe um molde como este e então você pode entrar com qualquer que seja o polímero que você quiser para tirá-lo de, e apenas despeje sobre ele dê uma posição de centro. Então, que essas cáries se enchem.
Então, você vai receber um sistema como este. Você pode despejar outra camada se quiser fazer várias camadas naquele em que no que diz respeito, e uma vez que tenha feito isso você pode fazer com que a polimerização aconteça tanto por aquecimento ou por algum outro gatilho. E então você pode voltar a descascá-lo e o que você tem são micro agulhas de vários tipos de polímero se biodegradáveis, não degradáveis, várias propriedades neles e há pequenas estruturas.
Por isso, mesmo que você possa pensar que estes são polímeros e eles podem não ser estruturalmente fortes, mas porque eles são uma estrutura tão pequena e eles têm uma base forte para aplicações de micro agulhas eles são na verdade bastante fortes para eles penetrarem a pele assim como não serem capazes de meio que simplesmente romper ou algo assim por acontecer.

E então estes poderiam ser solúveis em água ou estes poderiam ser água degradável, e o que significará é uma vez que você a coloca em sua pele e ela entra em contato com a água que a pele realmente vai causar apenas na degradação, e a droga para liberar e agora isso vai se tornar uma matriz como sistema. E agora você nem precisa se preocupar com desperdício, certo? Quero dizer que isso já não é mais agudo porque tudo vai se degradar uma vez que você descasque tudo que você tem é apenas uma camada, uma camada plana de polímero que é novamente degradável. Então, você pode simplesmente colocá-lo em água ou você pode descartá-lo de uma maneira muito mais segura então você será o tal número elevado de agulhas que está sendo feito atualmente.
Por isso, as formas de agulha descartam é outro grande problema que está lá no campo. Então, isso elimina isso. Especialmente em áreas rurais onde não há incineração suficiente dessas pontas ou essas agulhas acontecendo é um grande problema. Na verdade, você pode realmente ver bastante uma grande pilhas de resíduos, e esses resíduos são realmente muito perigosos para as pessoas que trabalham lá porque quando eles andam através delas podem realmente obter essas agulhas cutucados em seu corpo e você nunca sabe o que a agulha foi usada para talvez ela contenha algum patógeno e tudo mais. Então, é uma questão maior, ok. Então, nós vamos parar por aqui, e vamos continuar descansando na próxima aula.
Obrigado.