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Vídeo:

Olá a todos, bem-vindos a outra palestra para Engenharia de Entrega de Drogas e Princípios, recapitulação rápida estadual do que aprendemos na última aula.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 00:33)

Então, nós estávamos falando de administração oral, basicamente falando sobre como você pode entregar drogas oralmente de uma maneira muito mais eficiente do que as formas tradicionais como cápsulas e tablets e neste caso específico discutimos um papel que foi destinado para a entrega de drogas TB.
Este sistema continha um objeto muito grande que basicamente possuia um sinal de recuperação nas extremadas e feito de fio nitinol que contém, pílulas antidrogas em todo o seu corpo, que podem ser então usadas para liberar droga ao longo do tempo. Por isso, os autores deste papel mostraram que você pode realmente ter tal sistema, liberar droga durante um período de 30 dias. Este foi o prazo que eles tentaram testar. Ele poderia ser estendido para duração mais longa mudando de polímeros.
E eles mostraram uma liberação muito mais sustentada de sua droga e níveis de soro muito mais firmes da droga o que é muito ideal em termos de entrega de drogas, bem como tratamento. É claro que isso só é feito em porcos, para que ele se traduza para os humanos, muito mais tem que ser feito em termos de segurança, em termos de farmacocinética posterior a essa droga em humanos. Mas de novo,

mostra uma abordagem muito promissora de uso de biomateriais e entrega de drogas para garantir que a entrega de drogas TB seja muito mais paciente compatível e eficiente.
Depois, falamos sobre administração subcutânea; subcutânea não é nada, mas administração sob a pele. Então, nós temos uma grande área de superfície da nossa pele. Então, isso realmente funciona como um reservatório muito grande. Você pode fazer isso em qualquer parte do corpo e na isso discutimos algumas das vantagens e desvantagens do sistema. E nós então olhamos um exemplo, que na verdade já está sendo usado em humanos. Trata-se de uma droga baseada em partícula PLGA, chamada Bydureon, que é usada para entregar glucagon, como peptídeo. É eficaz para os pacientes que sofrem de diabetes tipo 2, onde têm de tomar 2 injeções por dia normalmente, mas com esta formulação específica só têm de tomar uma vez por semana.
Então, quase redução de 13 administrações, 14 no total e depois uma administração com isso; assim, quase por semana você está reduzindo 13 administrações, o que melhora bastante a qualidade de vida.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:33)

Ok! Então, vamos seguir para a próxima rota que é muito utilizada o que é chamado de intramuscular. Aqui novamente algumas das vantagens são, que os pacientes podem administrar o próprio medicamento, tudo o que requer é algum treinamento para encontrar o músculo direito. Mas os humanos têm músculos bastante grandes em seus quadris, nas coxas, também em seus braços, de modo que esses sites podem ser usados para entregar drogas intramuscularmente, ao contrário do subcutâneo, você ainda pode entregar volumes maiores.

Então, nós dissemos que para subcutâneo em que o site, você está limitado com 2 ml. Com algo como intramuscular, você pode percorrer todo o caminho até 5 ml, se necessário, mas novamente é limitado comparado a nos deixar dizer uma rota geral onde você pode entregar 100 mls. Tão melhor do que esse direito subcutâneo em termos de volume, mas ainda assim menos e depois como a rota subcutânea, ele também vai contornar o metabolismo de primeira passagem. Então, o que é o metabolismo de primeira passagem? Trata-se de um metabolismo que se ingerimos algo oralmente a maior parte tem que passar pelo fígado que é um órgão metabolizante e que vai garantir que bastante droga já é metabolizada antes de poder agir sobre ela é alvo funcional. Assim, através tanto da rota intramuscular quanto subcutânea, você pode contornar esse metabolismo específico.
Então, quais são algumas das desvantagens do site intramuscular? Vou dar um momento para pensar. Então, se você pensar de volta para o que discutimos de forma subcutânea, é novamente um tipo de entrega muito semelhante. Por isso, novamente essas são algumas das vantagens, mas depois também vem com algumas desvantagens. Então, vamos olhar para eles: então primeira desvantagem está com o subcutâneo é, ela é bastante invasiva. Novamente você está falando sobre as agulhas sendo presas em bebês, em crianças, em adultos e ninguém gosta mesmo disso. Novamente o mesmo problema é que, onde quer que você injete isso vai causar irritação; vai causar inflamação e de novo, isso não é o ideal.
E como eu disse brevemente que, pode exigir algum treinamento embora os pacientes possam administrar o próprio medicamento, não é tão fácil quanto um trajeto subcutâneo ou oral. Você pode precisar de algum treinamento para ter certeza de que ele está realmente indo para o músculo e não sob a pele ou não para algum órgão o que é absolutamente essencial se você quiser ser coerente com a entrega.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 06:05)

Por isso, vejamos alguns dos exemplos que estão por aí. Então, um dos exemplos aqui ministrados é o Decapeptyl. Isso é injeção que é dada uma vez em 3 meses e o que ela é? Ele é biodegradável polímero PLGA e estes PLGA são cerca de 40 microns grandes. Então, o tamanho deles é de cerca de 40 microns e eles carregam uma droga que é chamada de LHRH analógico, isso mais nomes comerciais para isso é Decapeptyl SR etc., e é usado para cânceres de próstata avançados.
Então, você quer entregar essa droga praticamente diariamente se você estiver sofrendo de câncer de próstata avançado, mas com o uso dessas partículas e uso de rota intramuscular, você pode ter essa dose vá por todo o caminho até 3 meses. Então, para que essas partículas se degradem muito lentamente, esse PLGA deve ser de peso molecular muito alto, se lembrarmos do que discutimos anteriormente. Então, quanto maior o peso molecular mais lento é a degradação.
Então, se eu agora comparar isso com a outra formulação que eu disse, esta é para a rota SC. Então, se eu agora comparar com isso, o que eu estava dizendo vai durar no corpo por cerca de 7 dias, este aqui estamos falando de durar 3 meses. Então, se eu tiver que comparar entre os pesos moleculares, o peso molecular para isso será mais alto certo? Para que isso se degrada em cerca de 7 dias, este será bastante baixo peso molecular PLGA. Mas neste caso é mais alto, mas este é um dos produtos que está fora no mercado, novamente é provavelmente discutível que você provavelmente pode usar este sistema Decapeptilo em sua injeção subcutânea também. Então, isso realmente não o impede de fazer isso, mas atualmente é aprovado para intra-muscular porque é por isso que o teste está sendo feito, mas, idealmente falando isso, também deve funcionar para site subcutâneo.
Embora apenas uma palavra de cautela haja que, como com a entrega, o modo como o corpo responde a diferentes drogas em diferentes sites também pode ser diferente. Por isso, algum site pode ser muito imunogênico algum site pode não ser muito imunogênico. Por isso, se for recomendado para intramuscular deve ser usado apenas intramuscularmente.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 08:27)

Aqui está outro exemplo. Então, este neste caso estamos olhando para o Risperdal e este é o primeiro longa antipsicótico de atuação que se dá. Com esse tipo de doença se torna na verdade muito primordial que os pacientes fiquem com sua dose de regimen, pois, digamos se um paciente deve tomar a droga todos os dias e o paciente faz falta que, por estar relacionado a qualquer tipo de distúrbios cerebrais, o paciente pode não ser capaz de, uma vez que errar a dose, eles podem não ser mesmo capazes de então voltar atrás e tomar a dose talvez seu estado mental possa mudar tanto que eles podem não ser mais capazes de fazer isso.
Então, isso pode ser um risco potencial de risco de vida, então por isso é muito importante para tais pacientes garantir que eles se ater ao seu regime de medicação e algo que possa impedi-los de fazê-lo a cada poucas horas ou todos os dias, percorreria um longo caminho na melhoria de sua vida paciente. Então, isso também é uma injeção de IM e isso é dado a cada 2 semanas, em comparação com um tratamento diário se você usa apenas droga livre e ela é usada para tratar a esquizofrenia, que é um transtorno mental e resulta em delírios e alucinações. Então, os pacientes vão começar a imaginar coisas que não estão presentes e que podem começar a olhar para algumas coisas hipotéticas que na verdade não estão presentes. Então, essas são alucinações e Risperdal é uma medicação antipsicótica como eu apenas discuti brevemente.
E o que foi feito nesta formulação em particular são as microesferas de polímero bio erodiveis são usadas novamente. Por isso, neste caso eles estão dizendo que seu tempo de residência é de cerca de 2 semanas, então isso significa, que esses polímeros irão se degradar ao longo de um período de 2 semanas e qualquer que seja a droga que estiver ficando encapsulada, nesses polímeros será então liberado ao longo desse período de tempo. Então, isso é injetado a cada 2 semanas como eu disse e isso na verdade resultou em quase mais de 5 milhões de pacientes usando isso. Então, esse é apenas um exemplo muito clássico de como pequenas melhoras e bioengenharia podem desempenhar um grande papel na melhora da vida do paciente por uma margem enorme.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 11:03)

Ok! Por isso, falemos sobre a próxima rota que é transdérmica. Novamente como você pode ver a partir dessas fotos isso é algo que nós a maioria de nós temos basicamente experimentado este bastante um pouco quando colocamos cremes, quando estamos colocando qualquer tipo de patches de pele isso não é nada, mas aquele transdérmico que significa através da pele. E algumas das vantagens disso são, em primeiro lugar, um efeito local.
Então, eu evito a exposição da droga em todo o corpo. Por isso, digamos se a droga está apenas na pele deixe-nos dizer esta infecção na pele ou alguma lesão na pele, eu não quero realmente que essa droga vá a todas as partes porque todas essas moléculas externas podem causar alguma toxicidade, mas entre todas as diferentes rotas que discutimos o oral, o subcutâneo, o intramuscular, todas elas resultam em um acúmulo de uma concentração de nível sistêmico Isto também resultará em alguma concentração de nível sistêmico, mas predominantemente ele será apenas tópico.
Então, será apenas local e é muito fácil de administrar novamente nós nunca exigimos ajuda de nenhum profissional para fazer isso, isso é bastante fácil no entanto, há certos requisitos para que tipo de droga realmente irá trabalhar com isso. Por isso, em primeiro lugar você só pode dar uma dosagem bastante baixa porque a pele é na verdade uma barreira muito boa, quando se trata de absorção através da pele.
Então, a pele é projetada para ter certeza de que estamos mantendo todos os patógenos ou o material estranho material não desejado fora do nosso corpo e por isso é muito difícil penetrar essa barreira e entregar coisas.
Por isso, primeiro de toda a quantidade muito pequena de droga pode ser dada e depois, em segundo lugar a droga tem que ser pequena também. Então, baixo peso molecular. Se o peso molecular é mais alto, então o tamanho é maior, já que apenas à medida que você diminui o tamanho você pode realmente pensar em entregá-lo através da pele.
Então, aqui estão algumas das desvantagens que eu falei sobre isso: em primeiro lugar há uma baixa absorção para alguma droga. Então, mesmo nessa faixa de tamanho quando você está falando de menos de 1000 Daltons, o que você vai encontrar são algumas das drogas têm menos permeabilidade através da pele só porque talvez existam outras propriedades que não são ideais: talvez elas sejam iônicas, talvez elas sejam hidrofóbicas; depende da droga no aplicativo que você está olhando. Mas sua absorção também será diferente e é claro, a pele é realmente um órgão bastante imunogênico.
Por isso, se for algo que o corpo não gosta e o sistema imunológico começar a reagir contra ele, você pode ter muitas inflamações e reações alérgicas acontecendo. Então, isso é claro, não desejável. Sabemos que a pele é muito propensa à reação do sistema imune porque, mesmo que nós, digamos esfregar nossa pele, o que vai encontrar é, ela se torna vermelha que basicamente informa que o sistema imunológico é ativado naquela área local e tentando procurar qualquer tipo de patógeno ou material estrangeiro.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 14:15)

Então, deixe-nos realmente olhar para o que é a pele? Então, a grande barreira ali através da pele é uma camada chamada de estrato corneum e o que ela é? Trata-se de uma camada de célula morta. Portanto, este é basicamente o zoom em imagem da pele: o que você tem são várias células que são forradas e para uma molécula de soluto passar por suas células da pele, ela tem que pegar uma das duas rotas.
Ou tem que encontrar as lacunas entre diferentes células e atravessar essa lacuna ou ela tem que ir através da própria célula. Então, ele tem que ser lipofilico o suficiente para poder interagir com a membrana, mas ainda ser anfífilo o suficiente para poder então também interagir com o citoplasma. Então, essas são as 2 principais rotas e ambas dessas rotas porque a pele é muito apertada em termos das células, cria uma limitação quanto ao que é a quantidade, bem como qual é o tamanho da droga que você pode entregar.
Então, como você pode ver aqui, isso é o que está representado e a forma como a pele funciona é que há uma camada morta no topo. Por isso, os queratinócitos mortos, que estão agindo como um argamassa de lipídeos so; isso significa, que qualquer coisa que seja hidrofilia não vai ser capaz de penetrar muito através da pele porque essa camada lipídica não vai gostar. Então, para conseguir penetrar através da camada lipídica ela tem que ser hidrofilica desculpe, hidrofóbica e novamente estes lipídeos são então dispostos em alguma estrutura de intertravamento. Então, é por isso que sua estrutura de tijolos e argamassa está lá.
Então, como você pode ver aqui uma espécie de intertravamento uns com os outros e uma vez que ele passa por essa camada lipídica, então tem que viajar pelas células também. Então, há citoplasma que a droga vai precisar viajar também e por causa disso os compostos extremamente hidrofóbicos também não poderão passar. Então, ele tem que ter alguma amphliplicidade para isso. Então, isso pode interagir com alguma solubilidade e alguma interação com a fase aquosa também.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 16:25)

Por isso, novamente algumas das vantagens aqui são você pode, se você puder entregar algo transdermicamente, você pode garantir uma boa biodisponibilidade para muitas drogas você pode ter níveis sanguíneos muito confiáveis pode ser alcançado se você puder fazer uma entrega transdérmica e então você também pode ter entrega sustentada. Então, o que você pode fazer é colocar um patch e deixar-nos dizer se isso é capaz de entregar um determinado medicamento transdermicamente você pode continuar a preencher o patch e isso vai garantir que as drogas tenham meia vida muito curta, mantendo uma certa concentração no soro.
Novamente, não há um metabolismo de primeira passagem; a droga terá que passar. Então, essa é uma vantagem ao contrário da via oral semelhante à que subcutânea e intramuscular, você não tem que passar pelo fígado no primeiro no primeiro go. Por isso, essas drogas têm chance de interagir com vários alvos antes de atingir a circulação sistêmica e passar pelo fígado. Ele é muito não invasivo, é muito alto paciente compatível, tudo é apenas aplicação de uma correção ou algum creme proporciona localização e é muito fácil de aplicar assim como remover. Assim, se você não gosta dela está causando reação adversa você pode facilmente remotá-lo, ao contrário da sua rota intramuscular, subcutânea, onde uma vez que você injetou suas partículas eles estão lá. Você não pode realmente removê-los mais você só pode injetar mais, mas uma vez que ele vai para aquele sistema você não pode remover isso, mas aqui você é muito mais controle. Então, já que ela está sobre a pele, você pode facilmente remotá-la e é claro, já que o envolvimento dos centros de saúde é muito mais baixo aqui você pode reduzir o custo geral do tratamento também.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 18:19)

Então, mais algumas coisas. Falemos de algumas grandes desvantagens. Então, nós discutimos brevemente sobre isso já a pele é impermeável à maioria das substâncias e a barreira principal é aquela camada de estrato corneum então, praticamente 90 das coisas que você quer entregar, 90 95 das coisas não serão boas o suficiente, para passar pela pele. Então, há um tempo bastante de atraso, antes de atingir um estado estável, então, mesmo que, eu deixe-nos dizer colocar um patch agora mesmo poderia haver poucas horas antes de chegar a uma concentração no meu sangue porque a difusão é bastante lenta, que ela atinge o estado constante.
Por isso, novamente se eu disser que uma droga tem um requisito de nível de soro de 10 nanogramas por ml. Então, para conseguir construir essa concentração em soro eu tenho que entregar bastante um pouco de droga e isso pode levar poucas horas. Portanto, se há algo que eu quero alívio imediato, digamos que se eu estou sofrendo de muita dor e quero algum analgésor, não posso realmente usar esta rota porque o paciente não vai ficar muito feliz sofrendo com a dor por mais de poucas horas.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 19:37)

Então, essa é uma das desvantagens, novamente discutimos isso brevemente é, antes de tudo só permite os requisitos de baixa dose. Então, você não pode realmente construir um lote inteiro só porque a difusão é lenta e a liberação pode ser realmente mais rápida do que a sua construção para cima. Então, tipicamente o que você viu é deixar-nos dizer, se eu injetar algo subcutâneo ou intramuscularmente e eu medir os níveis de soro, isto é com o tempo. Então, o que você tipicamente vê é algo assim e o que ele mostra aqui é, pois qualquer que seja o site que você tenha injetado está levando tempo para se difundir no sangue e, em seguida, enquanto ele também está fazendo que o corpo também está limpando-o lentamente. Talvez esteja metabolizando tão bem quanto talvez esteja excretando-o por meio da urina e daí começa a descer.
Agora, o que estamos dizendo com a pele é, essa absorção é muito lenta. Então, agora, você está essencialmente falando de alguma coisa, que vai demorar muito mais devagar; no entanto, porque é que devagar a liberação então começa a dominar. Então, talvez você tenha injetado a mesma quantidade, mas o que você vai ver é o nível de soro só pode ir a algo assim. Então, se você quer que algo alcance uma determinada concentração que é alta, pode não ser possível com a entrega transdérmica.
Outra desvantagem é, há uma permeabilidade de pele elevada: que precisa ter alguma hidrofilicidade e boa lipofililicidade como acabamos de discutir. Então, para qualquer droga ter alta permeabilidade ela precisa ser anfífilica. Então, então isso coloca um requisito de apenas talvez as drogas que são anfífilos possam passar e você pode não ser capaz de entregar todos os tipos de

drogas. Então, como eu disse apenas talvez 5 a 10 a droga que você está explorando pode passar pela pele e depois mesmo depois disso ela tem que ser de baixo peso molecular porque ela precisa passar por várias barreiras e as moléculas grandes não serão capazes de se difundir através daquelas.
No entanto, ter dito tudo o que existem agora há experimentos e há literatura sugerindo que você pode aprimiar a permeabilidade da pele através de vários mecanismos físicos e químicos. Então, esses são factíveis e nos deixam ver o que você pode fazer.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 22:27)

Então, antes disso um par de exemplos; assim, neste caso estamos olhando para algum sistema de tipo matriz que eu usei. Então, esses são vários sistemas para entregar Estradiol, que não é nada, mas um hormônio do crescimento. O que você está olhando é, essas patas de pele que você pode ver aqui é um trimestre só para a comparação de tamanho e você pode obter tamanhos diferentes disso você pode patch-lo sobre a sua pele e estes são sistemas de tipo matriz. Então, se você se lembra, um sistema que se parece com isso, a droga se difunde lentamente a partir dessas matrizes e enquanto toca a pele ela começa a se difundir e, essencialmente, acumula a concentração.
Então, é uma liberação muito sustentada; no entanto, a absorção é lenta, mas então isso pode ser usado ao longo de um período de meses e neste caso isso é usado bastante para a pós-menopausa. Por isso, tipicamente as mulheres sofrem menopausa em qualquer lugar entre 45 50 anos de idade e o que isso faz é torna-las para os mais suscetíveis a uma doença chamada osteoporose. Eles também podem ter suores noturnos, tudo o que faz o osso deles fraco e agora que o osso está fraco, essa enzima desculpa! Em seguida, esse hormônio age então para ter certeza de que o osso não está ficando fraco e fraco. Então, que eles podem começar a sofrer de fraturas, nós discutimos sobre a osteoporose já lembramos? Então, esse hormônio em particular vai garantir que os ossos não estão ficando fracos muito rapidamente e essas mulheres são então não suscetíveis a fraturas.
E aí também temos sistemas de tipo reservatório. Por isso, conceito muito parecido aqui, mas em vez de ser matriz você tem uma espécie de reservatório, onde talvez haja alguma membrana semipermeável de um lado e depois uma membrana impermeável do lado de fora e que também possa ajudá-lo a entregar coisas. Então, essas são novamente micro membranas porosas vários sistemas estão por aí (Consulte o Tempo: 24:38) do EVAc é capaz de entregar cerca de 0,5 miligrama, por centímetro quadrado por dia.
Então, está muito bem definido. Por isso, digamos que se eu precisar de dose de 1 miligrama então vou colocar dois destes ou vou colocar um patch, que tem cerca de 2 centímetro quadrado em área e que vai me dar o suficiente da droga e neste caso este é o medicamento que está sendo usado é o Transderm nitro, que é nitroglicerina e é usado para tratar Angina.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 25:11)

Então, vamos falar de algum sistema mais reservatório. Por isso, há outros exemplos também há um Transderm Scop que não é nada além de ser algo para prevenir a doença do movimento. Por isso, muitas pessoas sofrem de enjoo de movimento onde se nos deixam dizer em autocarro por uma duração bastante longa, podem começar a sentir-se nauseados e doentes e por isso a tratar que a droga é dada. Então, isso pode ser durante um período de longas durações. Quer dizer, se alguém estiver viajando nos deixe dizer do norte da Índia até todo o caminho para o sul da Índia em ônibus ou trens pode levar até 2 3 dias para que eles viajem isso.
Então, esses patches então se tornam muito úteis. Então, eles podem colocar esses patches em sua pele e isso será eficaz por cerca de 3 dias e isso vai ajudá-los a não se sentiam enjoados e a serem saudáveis durante as viagens.
Depois, há outros, há Nicoderm que está entregando nicotina, usado por pacientes que querem deixar de fumar. Assim, você pode lentamente ir embora do tabagismo usando esses patches.
Em seguida, há outros exemplos para hipertensão, outro exemplo é o Catapres isso é dado por semana. Então, com bastante duração você pode usá-lo para e depois já falamos de Estradiol, mas eles também estão disponíveis em sistemas do tipo reservatório também. Nós vamos parar aqui eu vou continuar descansando na próxima aula.
Obrigado.