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Olá a todos. Bem-vindo a outra palestra para Engenharia de Entrega de Drogas e Princípios. Temos falado de rotas de administração neste módulo e a primeira coisa de que estamos a falar nas diferentes rotas é a via oral. Então, vamos recapitear rapidamente o que aprendemos na última aula.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 00:43)

Então, uma coisa como eu disse que estávamos discutindo a administração oral. Por isso, antes uma aula antes disso somos falados sobre vários métodos tradicionais, e aqueles eram tablets, cápsulas, suspensões. Novamente, muito bem sucedida muito utilizada tenho certeza de que todos vocês teriam tirado uma ou outra forma múltiplas vezes em sua vida, mas eles têm suas próprias deficiências também, muitas delas na verdade, e é por isso que há necessidade de inovações. Então, estamos agora discutindo sobre quais inovações podem ser feitas.
Por isso, na última aula conversamos sobre poucas coisas. Falamos sobre um tablet de bomba osmótica que não passa de um tablet com algum furo nele, e este é preenchido com droga assim como alguma alta concentração de íons, protegida por uma membrana semipermeável. E é basicamente uma mini bomba, de modo que a água circundante tende a se deslocar por causa da

pressão osmótica, que podemos definir pela equação de van't Hoff, a pressão interior aumenta e então força a droga a sair deste orifício. E dependendo do tamanho do orifício e do tipo da droga você pode controlar a liberação. Então, isso te dá um pouco de manobrabilidade porque agora você pode ter a liberação acontecer ao longo de uma duração mais longa em vez de tablet apenas se desintegrando. Então, tipicamente estamos falando de qualquer lugar entre 12 24 horas em vez de 2 5 horas o que você tipicamente consegue com esses tablets.
Depois falamos de revestimentos enteréricos, revestimentos enteréricos são um conceito muito bacano de uma forma que isso pode ser usado na maioria das formas de entrega através da via oral. Então, você pode realmente usar revestimentos enteréricos em tablets também. E o que é feito é deixar dizer se este é um tablet, então você pode simplesmente mantê-lo com alguns polímeros com determinadas características e é isso que estamos chamando é de revestimento enteric. E esses polímeros não passam de polímeros compostos por policarboxyls e por causa disso possuem algum tipo de responsividade de pH, onde em pH baixo estes serão protonados e terão baixa solubilidade, mas em pH mais elevado estes se tornarão iônicos e terão solubilidade muito elevada se dissolverá e só então a droga será liberada para fora. Então, dessa forma você pode prevenir a droga do ambiente rigoroso.
E então a última coisa que discutimos em diferentes estratégias foi uma bioadesividade. Assim, você pode fazer partículas contendo vários polímeros longos pendurados fora da superfície e estes podem então ir em frente e interagir com a mucina ou a camada mucosa que está presente na sua rota oral. Então, isso pode, então, aumentar o tempo de residência porque ele não fluirá tão rápido quando esses polímeros começarão a se entrosar uns com os outros.
E então, finalmente, tivemos uma discussão em papel na qual tínhamos conversado sobre algumas das formas mais avançadas, embora estas ainda estejam em pesquisa. Onde, neste papel específico estamos falando de uma cápsula que parece uma cápsula normal, mas uma vez que ela vai no estômago ela abre em 6 galhos diferentes e se torna tão grande que não pode realmente se mover da sua cavidade do estômago. E isso aumenta o tempo de residência na cavidade do estômago, e os autores neste papel em particular mostraram que isso poderia ser aumentado durante todo o percurso até 10 14 dias.
Por isso, nesta aula também vamos discutir outro papel mais na rota da administração oral.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 05:02)

E este é um papel que foi publicado justamente recentemente.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 05:10)

Este papel é para o tratamento da tuberculose. Então, último papel foi sobre malária. Neste papel vamos focar mais na tuberculose. A tuberculose é uma doença muito severa, apenas um pouco de background quase 10 milhões de pessoas desenvolveram TB ativo em 2017 e há um pouco de carga econômica global por causa dessa doença. E um dos grandes problemas com esta doença é a longa duração do tratamento.

Então, tipicamente um paciente teria que tomar bastante um pouco de tablets e não só isso, eles terão que levar tablets por um período de duração de qualquer lugar entre 6 meses a 2 anos. E isso é um fardo forte para o paciente se lembrar de tomar tablet cada e todos os dias. Desde que os pacientes estejam doentes eles ainda se lembram disso mas uma vez que começam a melhorar a sua saúde, sentem que não precisam mais do tablet, deixam de tomar esses tablets que então tornam o problema ainda pior porque então a bactéria paciente pode desenvolver resistência porque você não é capaz de matá-lo fora você acaba de dar um pequeno estresse e a bactéria vai evoluir para ser capaz de superar esse pequeno estresse. Então, esse é um grande problema.
O outro problema é a quantidade de tablet que é necessária. Então, como você pode ver por um 60 kg humano você está olhando para quase 3,3 grama de tablets que o paciente tem que tomar todos os dias, e para isso é um grande fardo para o paciente novamente e diminui a conformidade do paciente. Então, há alguns dos programas que o governo começou a enfrentar isso. Um programa que tem sido bastante bem-sucedido são chamados pontos e pontos não é nada, mas uma estratégia de curto curso de tratamento observado diretamente, onde o que é feito é que existem pequenas clínicas que se estabeleceram e os pacientes realmente vêm à clínica e são administrados esses tablets em presença de um folk do governo que se certifica de que os pacientes estão realmente tomando o tablet.
Caso os pacientes não estejam chegando eles podem ir para suas casas e novamente ter certeza de que esses tablets são entregues. Novamente, é bastante bem-sucedido, mas aí o problema é que muita mão-de-obra está envolvida e sem contar que então o paciente ainda pode declinar para tomar a droga. Por isso, novamente como eu disse que uma das principais causas da falha de tratamento é a adesão ao tratamento, os pacientes não aderem ao tratamento e uma grande parte disso tem que ter a ver com o alto fardo da pílula também com a duração longa.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 07:59)

Então, qual é a alternativa? Por isso, agora, que estamos procurando entregar gramas e gramas de droga nessa doença em particular, a motivação então vem do fato de que nossos estômatos podem realmente segurar objetos muito grandes. Então, aqui está um exemplo, aqui está um balão gástrico e o que ele é-um balão inflável que é colocado no corpo de um paciente. Então, isso é colocado no corpo ele é então inflado e o tamanho se torna tão grande que, antes de mais nada, ele não pode sair através da cavidade pylorus do estômago e ele reside no estômago e porque é tão grande o que acontece é o volume do estômago diminui.
Então, mais cedo deixe dizer se o seu volume do estômago era de 3 litros, agora você colocou um litro de 1 ou um litro de 1 e meio aqui dentro. Por isso, seu volume efetivo restante é de apenas 1 e meio litro. Então, mais cedo se você tivesse que comer ou beber 3 litros de comida, mas a comida ou 3 kg dólares de comida para se sentir cheia, neste caso agora você vai começar a se sentir cheia apenas na metade dessa quantia.
E assim, isso basicamente reduz a quantidade de consumo de alimentos que você está em tomada e que ajuda o paciente a reduzir o peso.
Então, isso é tipicamente feito em casos de obesidade muito severos em que o índice de BMI saiu do telhado e o paciente é muito suscetível a todos os tipos de atividades metabólicas. E este balão gástrico foi encontrado seguro por todo o caminho até 6 meses, onde as pessoas então começam a perder peso e então pessoas diferentes têm uma eficácia diferente para isso, mas as pessoas viram redução no peso de todo o caminho para 5 a 30-40.
E então depois de 6 meses este balão é removido porque devido ao uso repetido deste balão toda vez que você come coisas o balão se torna fraco e há uma chance de que ele possa se romper. Por isso, apenas para estar do lado seguro é removido após 6 meses. O que isso mostra ele mostra que primeiro de todos os estômatos podem levar objetos grandes e então esses grandes objetos podem estar lá por até 6 meses ou mais se estiverem estáveis.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 10:24)

Então, é disso que os autores sacaram sua motivação. Por isso, algumas das vantagens para a entrega do trato gastrointestinal é antes de tudo facilitar a administração. Por isso, novamente eles não querem realmente fazer uma cirurgia, eles realmente não querem ir para as injeções só porque essa é uma duração de 6 meses a 2 anos e eles não querem que os pacientes se tornem ainda menos elogiosos do que o que eles já são. Esta rota é bastante imunotolerante. Por isso, mesmo que tecnicamente falando seu interior do corpo, o sistema imunológico não o vê realmente como dentro do corpo.
O sistema imunológico não pesquisa realmente os lumen do estômago ou do intestino tão fortemente quanto nos deixa dizer sangue ou outros órgãos. Então, mesmo que você coloque qualquer coisa imunogênica, é mais provável que o corpo não vá responder a ele com muita força.
E então por causa do tamanho, você pode acomodar a dosagem de nível de grama, você pode acomodar tanta dose quanto você quiser praticamente para um humano porque você tem muito espaço para brincar.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 11:26)

Então, um dos métodos que esses autores escolheram era um sistema como este onde eles têm um fio nitinol e este fio nitinol é threading essas pequenas unidades de comprimidos, que são rosqueadas através deste fio nitinol, você pode chamá-las de pílula antidrogas se quiser. Então, aqui ela é definida como pílula do medicamento, e então em direção ao fim destes os dois fins têm uma tubulação e um retentor. E chegará a isso em um momento o que essas duas coisas são.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 12:03)

E toda a envisão para isso é que o aparelho será entregue através de um tubo de NG.
Por isso, através de algum tubo nasal, você encadeia o dispositivo através da via oral através do

esôfago. Uma vez que o dispositivo atinge o estômago o dispositivo naquele ambiente específico começará a bobina. Então, como você pode ver isso é coiling. Então, isso é entrega, isso é mudança de forma aqui, daqui você vai aqui onde a droga está começando a se soltar lentamente e ir para o sistema que está sendo continuada aqui e uma vez que você é feito com isso, a ideia aqui é você voltar com outro procedimento, você novamente thread um tubo que contém um recuperador que depois irá ligar a este dispositivo e puxá-lo para fora. Então, esta é a grande coisa.
E eles usaram fio nitinol porque o seu super elástico. Então, ela pode passar por essa transformação várias vezes e ela manterá sua elasticidade, então isso significa que o dispositivo irá aderir à conformação que você projetou para ele. Ele pode fazer liberação de drogas na etapa 3, a etapa 4 só está mostrando que a droga está se deslocando para diferentes partes do corpo. E então aqueles retentores que falamos em direção ao final aqueles serão usados para usar como um sensor, de modo que quando você vier com outro tubo eles poderão então detectar esses retentores e o retentor se ligará às extremadas e uma vez que ele estiver ligado ao final ele poderá então ser removido através do mesmo caminho em que foi colocado.
Então, devido a tudo isso o que vai acontecer é você só terá que fazer o procedimento duas vezes, uma vez você vai colocar em espera que ele vai liberar por 6 meses e então você pode tirar e assim o paciente só terá que passar por dois procedimentos em vez de levar centenas e centenas de tablets por uma duração de 6 meses.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 14:06)

Então, aqui é basicamente o que eles estão mostrando é a matriz que eles usaram, a matriz VPS, e vai chegar a ele em um momento quanto ao que exatamente isso é, mas isso é compatível com todos os tipos de drogas TB. Por isso, na TB temos 4 drogas que são tipicamente dadas, e por isso essas 4 drogas são dadas por um período de 2 meses estas são drogas de primeira linha, e então depois de 2 meses isso é reduzido para 2 drogas que em seguida são dadas por um período de mais 4 meses.
Então, isso se dá em um caso de um paciente padrão TB. Mas depois há também a tuberculose resistente a medicamentos para que isso significa, que algumas dessas bactérias tenham resistente a 1 ou 2 dessas drogas. Então, nesse caso essa terapia em vez de ir para baixo por 6 meses isso pode ir até 2 anos em casos de MDR. Então, isso é essencialmente o que está sendo mostrado aqui e isso agora está mostrando que neste sistema em particular, os autores neste estudo estavam mais focando em conseguindo liberar para até um período de um mês ou dois.
Então, aqui eles estão se mostrando com a mudança da formulação diferente dessas pílulas antidrogas.
Eles são capazes de alterar a taxa de liberação e também a deixam liberar ao longo de um período de 30 dias, e todos os tipos de drogas são compatíveis com isso. Então, aqui você pode ver o eixo y é a porcentagem de liberação acumulada. Então, uma vez que chega a 100 isso significa que toda a droga é liberada e você pode ver em todos os casos a droga de 100 não é liberada mesmo depois de 30 dias. Então, o sistema é bastante compatível com isso.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 16:00)

Então, então eles foram em frente e fizeram um experimento em novamente os porcos Yorkshire como discutimos anteriormente é um bom modelo. Eles são peso semelhante como humanos e especialmente sua gastronomia é muito semelhante à gastronomia humana. Então, então, aqui está um implante particular que eles colocam, apenas pela escala eles colocaram uma barra de 10 milímetros de escala e é isso que eles recebem depois de recuperá-lo 28 dias depois de colocar no porco. Então, você pode ver que o aparelho apesar de parecer bastante descolorido neste ponto ele manteve a sua forma assim como o todo o dispositivo foi recuperado.
E aqui você pode ver. Então, eles fizeram imagens no animal vivo e aqui você pode ver que isso está residindo no dia 0 como isso está indo na hora do procedimento. Então, isso está descrevendo como isso olha para o tempo do procedimento e até 50 seconds você vê que o dispositivo está retendo completamente sua forma, para o que você espera que pareça e então a mesma forma também pode ser vista 28 dias depois nestes porcos. E aqui está descrevendo o mecanismo de como isso é recuperado.
Então, o que você tem é no final do aparelho, então aqui uma pílula de drogas está acabando. E então o que você fez foi colocar um ímã no final desta porção e este ímã atua como um sensor. Assim, você pode usar um sensor de hall que se unirá ao ímã de forma bastante forte e então você pode entrar com o dispositivo de recuperação você pode ligar para esta parte, uma vez que ele for desossado você pode então empurrá-lo puxá-lo para fora e devido à super elasticidade do nitinol, ele irá então se abrir, sair do sistema e, em seguida, se recozar novamente como seu visto aqui.
E isso é novamente imagem no animal vivo mostrando que seu dispositivo de unidade de recuperação vai entrar, você vai para algum lugar aqui onde o dispositivo está sentado. Aqui você pode ver, aqui está o sistema residente o GRS o que eles chamam e aqui é o fim dele, o ímã é ligação para o sensor do hall com o dispositivo de recuperação, e então eles estão mostrando que isso agora está sendo empurrado para fora onde o sistema está saindo.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 18:22)

E o pouco sobre essas pílulas de drogas que estamos falando. Por isso, neste caso, eles têm uma mistura da droga no silício. Então, você mistura essas drogas, você faz uma suspensão por isso, você lança e curte, você polimeriza-a em uma placa de Petri. Então, essencialmente se parece com este onde você tem drogas misturadas com silício. Nesse ponto você pode socar a droga fora quanto a qualquer tamanho que você quiser, então você viu as várias unidades de repetição naquela recuperação ou no sistema GRS. Então, você pode dar um soco em várias dessas pílulas antidrogas, e uma vez que você tenha feito você pode então pulverizar o casaco com vários polímeros que irão atuar como um revestimento sobre o topo dessa mistura de silício de drogas.
Então, é assim que vai se parecer. Então, aqui está a sua matriz de silício contendo a droga.
E então o que você tem feito? Você também pode colocar algum PEG nele para atuar como porogênio. Então, se eu dar um zoom nisso mais adiante eu estou olhando para uma matriz muito densa e onde quer que o PEG fosse ele vai criar poros lá através dos quais as drogas podem então vir para fora.
E então no lado de fora você pode fazer qualquer tipo de revestimento de polímero, você pode fazer revestimento enteric ou pode fazer algum outro tipo de revestimento que apenas para ter certeza de que não há liberação de burst acontecendo. Por isso, neste caso eles usaram um medicamento, hiclato de doxiciclina, um antibiótico este é misturado com a matriz de silício, vinilpolissiloxano, para entrega estendida.
O polímero hidrofilico como o PEG é então colocado para criar esses poros que eu falei.
E então finalmente, em cima disso do lado de fora você tinha o revestimento de eudragit que impede a liberação de rompimento da superfície. Então, esse revestimento vai se dissolver lentamente e enquanto ele dissolve a droga vai começar a sair.
Então, espero que todos se lembrem do lançamento estourado. Então, se você tem um dispositivo e espera que o release ideal se pareça com isso. Na maioria dos dispositivos o que você encontra é a droga é liberada mais assim, há uma explosão e então a razão para a explosão é claro, a droga que está sentada bem na borda do seu sistema de entrega imediatamente sai quando entra em contato com a água. E para evitar que eles coloquem outro polímero sobre o do lado de fora, que não tem qualquer droga e que lhe dê uma liberação mais sustentada em vez de um lançamento estourado.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 20:59)

Então, aqui está nos deixa ver como ele realmente faz com o antibiótico. Então, neste caso eles compararam uma única dose da droga versus o sistema GRS, novamente uma dose única com isso e, por isso, vejamos. Então, isso é apenas uma droga livre, a doxiciclina. E, o que eles veem é que deram oralmente. Então, a concentração de soro começa a subir, atinge nível muito alto todo o caminho até o nanograma de 1000 por ml e então ele muito rapidamente cai para baixo.
Por isso, por dia 2 por dia, 3 o que você encontra é o que você deu já foi embora. Então, agora, você tem que tomar mais tablets se quiser manter essa concentração.
Enquanto que, aqui com o sistema de ressonância gástrica o que o senhor vê atinge a alta concentração e então ele paia nesse intervalo. Então, você pode obter bastante liberação sustentada durante um período de, neste caso, eles passaram para até 30 dias. E novamente isso está apenas mostrando a formulação. Então, você tem nesse caso a droga total que foi incorporada foi de 0,1, neste caso seus 10 grama e você recebe bastante alta AUC também a duração em comparação com apenas o medicamento grátis sozinho (Consulte o Tempo: 22:12). Por isso, não só você é capaz de entregar muito mais droga quase 100 vezes a droga em um único go ela também está se sustentada por um bom tempo.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 22:26)

Então, nós vamos terminar a discussão oral agora e seguir para outra forma de entrega que é a entrega subcutânea também às vezes abreviada como SC. Então, se alguém diz que há uma injeção de SC que significa, ela é subcutânea. E o que faz subcutâneo? O subcutâneo é uma injeção apenas sob a pele. Então, isso é novamente comumente usado, na verdade é bastante fácil para os pacientes se auto-administram. Então, essa é uma das vantagens, que tudo o que você tem que fazer é tirar a sua pele você pode simplesmente beliscar a pele para cima colocada na injeção para que a injeção passe pela sua pele é então livre para se mover e uma vez que o seu livre para mover você pode então injetar sua droga.
Então, é um procedimento bastante fácil você pode projetar pequenas agulhas, para que você realmente possa diretamente cutucar assim e entregar as coisas subcuttaneamente. E, muito amplamente utilizado em pesquisa, assim como em pacientes. A absorção é lenta e completa, então o que quer que você tenha injetado tem que ser absorvido já que o seu já sob a pele não pode realmente sair e uma das vantagens aqui é você contornar o metabolismo de primeira passagem. Por isso, ao contrário da via oral se você comer qualquer coisa tem que ficar em primeiro lugar absorvido através do seu intestino e então ele vai passar por toda a circulação hepática, veia veia para o fígado onde sabemos que o fígado é um bom órgão em termos de metabolizar qualquer coisa estrangeira e vai se certificar de que praticamente a maior parte da sua droga está perdida naquele ponto. Por isso, mesmo antes de chegar a uma concentração de soro você perdeu a maior parte da droga na via oral, mas isso é conpassado na rota subcutânea.
Quais são as desvantagens? Uma desvantagem é claro, é invasiva. Por isso, novamente você está falando de cutucar a sua pele usando alguma agulha, as crianças, os bebês até mesmo os adultos não gostam mesmo. Isso causa irritação. Por isso, é claro que resultará em algum sangue assim como irritação no local, se você continuar fazendo isso deixe-nos dizer para a terapia exige que você faça isso todos os dias durante 30 dias você pode imaginar o quanto o site vai se tornar e aquele site ficará muito irritado, a pele vai ficar danificada. Então, tudo isso obviamente, é um procedimento quando você está danificando vaso sanguíneos você também está causando uma inflamação para acontecer, de modo que isso não é o ideal.
E então há um limite para quanta dose você pode entregar; assim, ao contrário do na rota oral em que você pode entregar centenas de ml. Neste caso o máximo que você pode entregar sob uma pele é 2 ml, além de que sua elasticidade da pele não deixará que ela seja entregue mais longe, haverá pressão demais, assim como você pode danificar a área no entorno.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 25:19)

Então, apenas um exemplo disso que está fora na clínica. Aqui está um produto que é chamado de bydureon e deixe-nos olhar o que é. Por isso, há como se pode ver pelo próprio gráfico que diz uma vez semanalmente. Trata-se de um sistema injetável de 2 de dose de miligrama, de uso subcutâneo apenas como seu claramente escrito aqui. E essencialmente o que está fazendo é em vez de levar o que quer que a droga esteja sendo entregue todos os dias você pode tomá-la uma vez por semana. Então, vamos olhar para o que é.
Então, é um glucagon como o peptídeo. Trata-se de um diabetes bastante eficaz no tipo dois. Então, se os pacientes estão se tornando insensíveis à insulina, você pode dar esse medicamento em particular, glucagon como peptídeo que vai se certificar de que sua glicose no sangue está bem conservada e antes que este produto tenha sido lançado, você precisou injetar duas vezes diariamente.
Por isso, se nos deixar dizer se estou sofrendo de diabetes tipo II terei que tomar esse glucagon como o peptídeo praticamente todas as vezes depois de comer alguma coisa ou no mínimo duas vezes todos os dias. É claro que isso não é muito ideal porque você pode imaginar que isso é uma doença crônica. Então, os pacientes nos deixam dizer que o obtêm aos 40 anos de idade e que vão continuar sofrendo com isso até sua vida; assim, por quase 30 anos. Então, se um paciente está sofrendo por 30 anos e eles têm que tomar duas vezes por dia você está falando de quase 700 injeções por ano, por 30 anos, para isso são 7000, 21.000 injeções.
Então, você pode imaginar o que ele vai fazer com o site da pele onde estes estão sendo injetados. Então, para contrariar isso, essa empresa surgiu com esses aparelhos em que estes não são nada, mas partículas de micro PLGA que estão encapsulando seu glucagon como peptídeo. E você pode entregá-lo uma vez por semana. Essas partículas de PLGA uma vez que ela vai sob a pele vão se degradando lentamente e liberando essas moléculas de medicamento para fora no entorno por um período de 7 dias e então você precisa voltar de novo e injetar.
PLGA, sabemos que é um material muito biocompatível que vai degradar, por isso não é como se vai se acumular ao longo do tempo. Então, isso vai tirar do corpo que você coloca outra injeção com essas micro partículas do PLGA e o paciente vai ter uma vida muito melhor.
Vamos parar aqui mesmo, e vamos continuar descansando na próxima aula.
Obrigado.