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Olá a todos. Bem-vindo a outra palestra de Engenharia de Entrega de Drogas e Princípios. O meu nome é Rachit e vamos continuar a nossa discussão sobre este tema.
(Consulte o Tempo Lado: 00:34)

Então, vamos fazer uma rápida recapitulação do que aprendemos na última aula. Então, o que aprendemos na última aula foi primeiro foi rota de entrega específica que tem, essencialmente, duas diferentes categorias amplas. Uma é implantar o que significa que haverá alguma cirurgia envolvida e esta é em casos em que ela é muito grande, então seu implante poderia estar em tamanhos de milímetro, em tamanhos de centímetro e você não pode realmente injetar isso e outro é, é claro, injeção.
E neste caso a rota se torna importante ou injeção ou pode ser alguma outra rota também. Então, pode ser oral, pode estar na pele. Assim, mesmo aqueles que têm grandes veículos de entrega eles também podem ser entregues tanto através da via oral como também da pele. Mas, para a maior parte, então, estamos olhando para a injeção, que então envolverá uma injeção intravenosa ou uma injeção subcutânea, intramuscular e várias outras.

E assim, quando estamos falando sobre a entrega específica de rota basicamente ela se preocupou com essa seção, porque a implantação novamente você pode fazer em qualquer ponto do tempo, mas então a cirurgia é muito mais invasiva e que então se torna definida pelo que é o aplicativo e por que você quer fazer uma cirurgia. Mas para sistemas mais tradicionais e mais avançados estamos mais olhando para a injeção porque isso é mais compatível com o paciente e dependendo de qual rota escolhemos podemos levá-lo a várias partes do corpo.
E nisso conversamos então sobre vários fatores que determinam a seleção das rotas de entrega, essencialmente se você quer entregá-la a um órgão local ou multi-órgão, seja alguma propriedade da droga que pode atrapalhá-lo através de uma rota particular. Digamos que onde a droga não é muito estável em pH baixo, então não há realmente nenhum ponto de usar a via oral. Então, todos esses fatores que discutimos na última aula.
(Consulte o Tempo Lado: 02:49)

Em seguida, focamos em administração oral primeiro e conversamos sobre algumas das formas tradicionais em que a entrega oral é feita. Então, estes poderiam incluir cápsulas e tablets e também suspensões como seus xaropes de tosse e tudo mais. E então conversamos sobre que esses processos de fabricação estão bem estabelecidos, podemos ir tão alto quanto para nos deixar dizer um tablete de lakh por minuto naquela faixa de rendimento, então não é realmente difícil escalar isso.
Mas depois é claro, tem suas próprias desvantagens onde o paciente inconsciente não pode tomá-lo, a droga fica destruída bastante um pouco com aquele ambiente severo, ele encara a absorção é bastante baixo.

Por isso, falaremos mais sobre como agora podemos melhorar esses diferentes desafios e garantir que a droga seja entregue de forma mais eficiente. Então, deixe-nos mergulhar nisso, ok.
(Consulte o Tempo Lado: 03:54)

Então, a primeira coisa que vamos falar está relacionada com a liberação controlada e estes são chamados de tablets osmóticos. Então, estes não são nada, mas o que o seu tablet padrão parece.
Então, talvez seja um tablet algo como um centímetro de comprimento e poderia estar em formas diferentes também, e o fator diferenciador desses tablets osmóticos quando você os comparsa com tablets tradicionais que temos falado é que estes não são nada, mas uma mini bomba. E assim, vejamos o que temos aqui.
Por isso, neste tablet é se você dar um zoom nesse tablet você vai descobrir que há um pequeno furo que este tabuleiro abriga e depois há uma membrana semi-permeável também contendo muitos íons dentro junto com a droga. Por isso, mesmo que do lado de fora pareça qualquer tipo de tablet tradicional isso não passa de uma bomba osmótica.
E assim, como acontece a liberação daqui? Então, isso é impulsionado pela pressão osmótica.
Então, a taxa de liberação de drogas não vai ser nada, mas a dM by dt vai ser governada por quanta água então vai para dentro. Por isso, aqui está uma membrana semi permeável que vai permitir que a água entre e saia, mas essa droga dentro não pode sair daqui, só pode sair desses poros.

Agora, o que vai acontecer? Se você tiver embalado este tablet em particular com lotes e muitos íons, por isso, digamos que você tem concentração de sódio dentro de x e talvez o exterior seja apenas x por 10 então a água terá tendência a se mover em porque há um desequilíbrio osmótico. E sabemos que podemos realmente usar a equação de van't Hoff para determinar o que será isso. Então, isso vai ser descrito através dessa matemática e a partir disso você pode então começar a entender sobre como isso vai dar certo. Então, o que vai acontecer essencialmente é que a água vai se deslocar, vai criar mais e mais pressão para que essa droga saia e o que estiver por dentro para sair desse pequeno orifício e que vai conduzir a liberação dessa droga desses tablets osmóticos.
Por isso, novamente este é um sistema bastante agradável que falamos aqui. O que vai acontecer é em vez de liberar a droga imediatamente quando for para o seu estômago onde o ambiente é rigoroso este tablet vai proteger a droga dentro através deste revestimento final por fora. E só quando lentamente a droga vai ser liberada quando a água se move para dentro. Então, você consegue um lançamento um pouco mais prolonga. Então, não são alguns dos sistemas de entrega de drogas que tínhamos falado onde você está ficando tanto quanto semanas a meses, mas neste caso, você obterá um release de controle por mais de um período de 20 24 horas.
(Consulte o Tempo Lado: 06:55)

Falemos de outra estratégia que é muito utilizada o que é o revestimento enterérico. Então, o que é revestimento enteric? Por isso, geralmente um filme fino é aplicado na forma de dosagem para minimizar a dissolução de drogas no estômago. Por isso, vamos dizer novamente voltar para a

tablet tradicional, digamos que este é um tablet tradicional. Uma vez que este tablet atinge a água este tablet começa a se dissolver imediatamente e independentemente de isso estar no estômago ou se isso está em boca é por isso que às vezes quando você pega os tablets você pode até sentir aquele gostinho do tablet, este tablet vai começar a se dissolver e liberar o que for encapsulado por dentro.
Mas novamente como já sabemos que o ambiente severo presente no estômago vai-se destruindo muito essa droga. Por isso, para evitar que algumas dessas coisas aconteçamos aplicamos este revestimento que chamamos de revestimento enteric. E o que esses revestimentos fazem são eles são insolúveis no estômago, mas à medida que você se move mais para baixo do estômago para o intestino esses revestimentos então se dissolvem e depois liberam a droga. Por isso, ele meio que age como protetor da droga em seu ambiente de estômago, mas quando você está indo mais para baixo esses revestimentos então se dissolvem e as drogas podem então liberar.
Então, esse é apenas um gráfico mostrando que dizemos que isso é droga, então você tem revestimento entérico aqui e estes não são nada, mas estes são polímeros que contêm um pouco de ácido carboxílico e eu vou chegar em um momento quanto a por que estes atuam como bons revestimentos enteréricos.
Por isso, a pH 2 que é tipicamente encontrado no estômago esses ácidos carboxílicos são agora protonados. Por isso, digamos que esta é a cadeia do polímero e que contém muito ácido carboxílico. Então, todos esses ácidos carboxílicos terão um certo pKa no qual estes serão protonados de repente e abaixo e acima que isso mudará de carga.
Então, todos nós sabemos que um pH neutro, digamos que o pH é 7, então essas moléculas particulares existirá como COO menos eles perderão seu próton. Mas uma vez que o pH cai abaixo de seu pKa deixe-nos dizer a um pH de 3 estes serão então protonados e existem como a forma de carboxilo.
Agora, sabemos que a forma iônica de um polímero é muito mais solúvel então a forma não iônica que é o que ela é nesta fase e assim sua solubilidade dramaticamente cai. Por isso, utilizamos um polímero cuja solubilidade é bastante baixa em forma não iônica e a solubilidade aumenta de forma iônica, o que teremos é a um pH inferior a 3 para este caso específico este será um revestimento insolúvel. Assim, este será um revestimento insolúvel que não deixará a água e o ambiente severo penetrarem, mas como deixa o estômago e vai deixar-nos dizer todo o caminho até o pH de 8, nem tem de ser pH de 8 pode ser mesmo pH de 5 neste caso específico.

Por isso, uma vez que nos deixe dizer vai para um pH de 5 8 no intestino delgado esses ácidos carboxílicos contendo polímeros vão ficar desprotonados terão alta solubilidade e vão se dissolver. Então, dessa forma agora essa droga pode liberar. Então, o que você fez foi, garantiu que a sua droga não está liberando para o ambiente mais severo para a droga.
E na verdade está se soltando no intestino onde a absorção vai ser maximal de qualquer maneira. Então, é isso que você quer quando está tomando o tablet oralmente que ele absorve para dentro do corpo. Então, a absorção também vai melhorar, assim como a estabilidade da droga vai subir. Então, é aí que entra o revestimento enteric. Então, essa é uma das estratégias de engenharia que as pessoas usam.
(Consulte o Tempo Lado: 11:20)

Depois, há outra estratégia que é chamada de bio adesivos e vejamos quais são estes. E, assim, estes não são nada, mas são formulações que diminuem a medida que transitam. Então, tipicamente nos deixe dizer se você pegar um tablet o tablet se dissolve e está se dissolvendo ao longo de seu processo de rota oral. Um tablet vai se dissolver e depois liberar a maior parte das coisas dentro de deixe-nos dizer 6 horas. Então, vamos supor que uma liberação padrão em dentro de 6 8 horas, mas depois como você faz desses mais bioadesivos, o que você pode ter é que é que o tempo padrão da droga ou deixe-nos dizer o tempo bioadesivo poderia ser aumentado todo o caminho para até 12 horas todo o caminho até mesmo 7 dias. Depende de quão bom você pode obter esses revestimentos para ser.
E então, qual é o mecanismo aqui? O mecanismo é que você pode formar títulos covalentes ou de ligações químicas. Então, estes poderiam ser títulos covalentes, essencialmente significados que nos deixam dizer se este é o seu tablet, talvez ele contenha grupos funcionais que são bastante reativos. Então, talvez esses grupos funcionais vão em frente e se prendam ao seu estômago ou ao seu lúmen intestino e isso aumenta o tempo em vez de simplesmente sair todo o caminho até o intestino e eles simplesmente ficam presos em uma dessas paredes e formam um vínculo covalente.
O problema com isso é que sempre há biocompatibilidade questionável porque se esses grupos são tão reativos então eles também podem reagir com alguns receptores importantes; proteínas importantes que podem ser necessárias para o seu funcionamento normal. Então, isso não é geralmente estratégia que as pessoas adotam. Depois, há outra maneira, você pode formar títulos de hidrogênio. Por isso, novamente coisas como carboxilo e hidroxila são comuns. O problema com a ligação do hidrogênio é isso não aumenta realmente o tempo de residência, seu aumento muito marginal porque estes são títulos fracos e o fazem com o fluxo com o tempo estes vão quebrando e a carga vai se manter em movimento mais para baixo e para baixo.
E então é claro que você pode fazer as forças de van der Waal também eles são melhores do que o laço de hidrogênio em termos de sua força porque os vários deles. Mas, novamente, eles também mostram não um aumento muito alto da residência, então talvez um pouco melhor do que a ligação de hidrogênio, mas ainda assim não como não suficiente para levá-lo até o período dos dias.
A outra maneira que você pode ir sobre ela é formar títulos mecânicos ou físicos. Então, isso pode envolver apenas entrelaçamento físico do seu polímero com o muco. Então, se eu zoar em deixar-nos dizer uma parede de camada do seu intestino, estas são células intestinais e todas elas secretam muco. Então, o que acontece é que o muco é uma combinação de muitos polímeros e quando eu digo polímero neste caso estas são proteínas. Por isso, uma das principais proteínas é a mucina e essas são longas cadeias de peso molecular que estão sendo secretadas e essencialmente formando um gel.
Então, o que você pode potencialmente fazer é se você tiver cadeias maiores saque da sua carga, elas podem potencialmente entrar e entrelacar com essas cadeias de mucin e isso pode causar um desaquecimento significativo disso como o progresso e a formação de alguns títulos físicos ou mecânicos. Então, essa é uma estratégia.
(Consulte o Tempo Lado: 15:49)

Então, isso é apenas pictorialmente mostrado aqui. Por isso, neste caso isso pode ser considerado como célula intestinal. Este você pode categorizar como mucin ou muco. E aqui você pode falar sobre a entrega de qualquer tipo de nano, micro ou mesmo partículas macro com sorteio e muitas cadeias de polímeros para entrelaçamento. E o que esperamos acontecer é que uma vez que estas pinceladas como nanopartículas ou micro partículas tocam essas superfícies de mucina, essas cadeias de polímeros começarão a interagir com ele e se emaranharão e isso permitirá que ele permaneça na superfície mesmo sob as condições de fluxo que possa experimentar no intestino. Então, essa é outra maneira que você pode aumentar o tempo de residência do seu medicamento ou sua formulação de partículas e então isso pode então liberá-lo lentamente ao longo do tempo, e você pode potencialmente obter liberação muito superior a 6-7 horas o que você tipicamente recebe quando você pega um tablet.
Por isso, mesmo com todos estes você realmente não vê muito aprimoramento, você consegue algum aprimoramento menor com qualquer uma dessas estratégias, algum trabalho melhor do que o outro, mas mesmo assim principalmente você está falando no máximo de talvez uns dois dias que serão capazes de chegar com qualquer uma dessas estratégias.
(Consulte o Tempo Lado: 17:40)

Então, vamos discutir um papel que tem usado algumas estratégias semelhantes para aumentar um tempo de residência por bastante tempo. Então, este é um papel que foi publicado há cerca de 3-4 anos e seu intitulado sistema de entrega de drogas oral e ultra longa duração especialmente para a via oral e este é direcionado em direção aos objetivos de eliminação da malária.
(Consulte o Tempo Lado: 18:05)

Então, vejamos o que os autores fizeram. Então, obviamente, como eu acabei de mencionar isso é direcionado para a malária. E o grande organismo que é responsável por causar malária é o plasmodium, que é uma imagem de um verme plasmodium. E a sua transmitida por um mosquito fêmea que cientificamente é conhecido como Anopheles e que é uma imagem daquela estirpe particular do inseto que a transmite.

E, por isso, a estratégia que é tipicamente adotada em casos de malária é fazer uma administração de drogas em massa. E o que isso significa é você administrá-lo a lotes e muitas pessoas especialmente esta coisa é bastante comum na África, onde isso é muito prevalente, você leva toda a população e você dá essa droga em massa para todas as pessoas se elas estão infectadas com a malária ou não.
E o que eles fazem é que faz com que o parasita fique claro das pessoas que estão infectadas, isso causa também a prevenção profilática. Por isso, digamos que se eu fosse mordido por esse mosquito e se eu já estou recebendo esta droga então mesmo que eu possa ser mordido por esse mosquito este verme não conseguirá sobreviver no meu corpo. E aí para não mencionar, quando você faz isso na escala de massa todas essas drogas vão sair também no ambiente e também se certificar de que alguns desses vermes também estão morrendo no ambiente.
E se você se faz por bastante tempo pelo menos os resultados mostraram que ele é bastante eficaz. Uma vez que os seres humanos têm o único reservatório conhecido se você pode erradicar em humanos esta doença vai ser erradicada, mas depois novamente, a eficácia depende de níveis de sangue de drogas suficientes e prolongados. Então, se você, por alguma razão, nos deixar dizer que os níveis sanguíneos necessários são 10 miligramas por ml, vamos hipoteticamente supor o seu 10 miligrama por ml. Então, você quer ter certeza de que essa quantidade da droga permaneça no sangue para a duração do curso caso contrário o que pode acontecer é mesmo que ele caia para nos deixar dizer 8 miligrama por ml que pode permitir que o mosquito e esses patógenos cressem e, na verdade, até possam desenvolver resistência contra a droga.
(Consulte o Tempo Lado: 20:29)

Então, a droga que é muito utilizada é a ivermectina e seu uso para tratamento da cegueira do rio africano também é muito eficaz em outras doenças também. Essa droga realmente mata o mosquito anopheles que transmite a malária.
Então, a ivermectina oral tem uma meia-vida de apenas cerca de 18 horas. Se eu pegar um tablet dessa ivermectina, vou ter que basicamente tomar outra dose em outras 18 horas e sem contar que tenho que tomar uma dose muito alta primeiro para levá-la a um nível em que mesmo depois de 18 horas ele permanece acima dos 10 mg por ml que acabei de mencionar. E assim sendo, neste caso os níveis de soro suficientes não são 10 mg, mas 8 nanogram por ml. E então se você se começar a administrá-lo com outras drogas você tem efeito de mosquito e também bloqueio de transmissão da malária.
(Consulte o Tempo Lado: 21:28)

Então, agora o desafio é que o paciente realmente tomaria essa droga se eles não estiverem sofrendo com isso. Então, esse é um grande desafio. E assim, para isso esses autores aqui projetaram uma cápsula oral e que pode resultar em residência gástrica prolongada. Então, talvez uma vez que você leve isso já deve ser o suficiente para você por nos deixar dizer cerca de uma semana ou 10 dias ou algo assim.
Então, isso vai aumentar a conformidade do paciente por bastante quantidade.
Por isso, neste caso o que eles olharam é que eles olharam para a forma e tamanho desta cápsula em particular que pode ficar mais tempo. Então, eles brincavam com esse parâmetro e qual a estrutura que eles podem usar para ter residência na cavidade gástrica. Também deve ser capaz de carregar grande carga da droga, de modo que, se você quiser que ele esteja lá apenas por mais de uma semana, ele deve ter droga suficiente. Por isso, que pode ser necessário libera a droga e os níveis de soro são mais altos por mais de uma semana. Deve ser de liberação controlada.
Você não quer que tudo seja liberado imediatamente ou muito mais tarde, ele deve ser controlado.
Ele deve ser estável em pH baixo, portanto, qualquer que seja o sistema que você tenha, ele não deve realmente desintegrar-se do contrário não terá residência alta. E deve ser capaz de passar pelo lumen GI uma vez que você tenha feito com ele porque eventualmente você não quer que seu estômago se encha com essas coisas. Então, ele também deve ser capaz de ser esclarecido por isso, coisa muito semelhante.
Então, qual é o organismo modelo que podemos usar aqui? Por isso, neste caso os autores usaram porcos de Yorkshire. Os porcos voltam a ser brevemente discutidos antes, são muito semelhantes ao humano em termos de pesos, em termos de seus diferentes tecidos, arquitetura e tamanhos.

Então, eles são eles são usados muito amplamente como modelos. Por isso, neste caso também utilizaram porcos de cerca de 35 50 kg.
(Consulte o Tempo Lado: 23:19)

E este é o sistema que eles projetaram. Então, eles projetaram uma cápsula que está lotada inicialmente. Então, eu apenas gosto de qualquer cápsula padrão como você pode ver aqui e pode ser levada oralmente, mas uma vez que ela vai no estômago ela abre para dentro desses 6 ramos como é mostrado aqui. Por isso, a um pH estomacal de 1,5 ou 2 minutos ele se abrirá assim. Então, eles projetaram duas estruturas, uma é essa estrutura e uma é essa estrutura. Estes são os dois cenários possíveis que os autores olavam, e depois acabaram por ter imparado alguns componentes degradáveis nestas estruturas. Então, essas coisas podem se romper e isso resultará em que elas se tornem muito menores assim, que elas possam passar pelo estômago.
Então, aqui está toda uma ideia de que você pega essa cápsula, ela vai no estômago, naquele ambiente áspero ela se abre em pH baixo. É grande o suficiente, para que não seja capaz de passar por aqui, mas uma vez que começa a degradá-lo pode então sair. Então, esse é o ponto inteiro e depois eles olharam para várias otimizações, então essa forma estelar deu a eles cerca de 85 de embalagem mais eficiente em cápsulas para que possam carregar mais droga em comparação com esse hexágono. Então, eles foram com a forma estelada.
(Consulte o Tempo Lateral: 24:40)

E, então, vamos olhar para os vários componentes. Então, há um componente PCL que é policaprolactone. E é um material rígido para liberar a droga. É bastante biocompatível, usado bastante frequentemente preparado pelo processamento de melt de baixa temperatura e que é o que eles utilizaram. Então, todos esses componentes eles foram projetados a partir de PCL.
Em seguida, colocaram um linker entreguista. E então, por que é necessário? Isso é para separar o braço carregado de drogas com o recoil elástico. Então, este é o recoil elástico e depois colocaram um linker entreguista. Então, que ela se separe e a droga, então é disso que estamos falando e depois também que se dissolve em pH mais alto. Assim, ele vai continuar se dissolvendo lentamente e uma vez que atinge pH mais alto ele vai se dissolver completamente, de modo que permita que esses braços se libertem do estômago.
O poliuretano que é composto por PCL de baixo peso molecular é utilizado para ligação cruzada.
Então, este é basicamente aquele componente de recoil e o que eles também fizeram é eles olharam para a força dobradora que ela poderia ser necessária para passar pelo pylorus que não é nada, mas o buraco do estômago através do qual sua comida passa e vai para o intestino.
E eles otimizaram essas formulações tais que a força que qualquer objeto pode vivenciar sua capacidade de segurar naquela força não deve realmente dobrar de volta. Então, esse é o conjunto de critérios para projetar isso.
(Consulte o Tempo Lateral: 26:14)

Em seguida, eles foram em frente e fizeram alguns experimentos em porcos e como você pode ver essas coisas ficam alojadas no estômago como pode ser visto de todas essas imagens e aqui é o tempo de residência. Então, se você der apenas as armas essas coisas claras, se você der apenas os elastômeros essas coisas se liberam, se você der a ela toda a combinação com os braços, todo o estelado intacto, que permanece no estômago por bastante tempo.
Então, aqui você pode ver a sua residência mostrando até 10 dias em 100 dos casos e então começa a degradar e sair. E eles não observaram ainda mais nenhuma lesão ou erosão no animal. Não foi aderente ao muco. Então, não é assim que é a razão para isso e o ponto principal foi a segurança. Então, se isso vai obstruir o movimento alimentar, mas dado o seu bastante poroso, não causou realmente nenhum tipo de bloqueio alimentar.
(Consulte o Tempo Lateral: 27:14)

E então aqui eles mostraram que podem mudar a formulação, para que possam mudar PCL, quantidade da droga, diferentes polímeros que eles estão usando lá e eles podem variar a liberação também. Então, você pode sintonar esse polímero. Então, isso neste caso eles estão tentando fazê-lo com ivermectina, mas você pode usar qualquer outro medicamento que também seja compatível com esse sistema e você pode essencialmente obter tipos diferentes de taxa de liberação. Então, isso é o que eles mostraram aqui.
(Consulte o Tempo Lateral: 27:41)

Em seguida, eles mostraram os níveis de soro da droga. Então, neste caso o soro IVM com formulações diferentes você pode obter valores diferentes. Por isso, como falamos sobre seus cerca de 8 nanogram por ml e você pode ver digamos por exemplo, desse caso constantemente nos deixe dizer

se eu traço uma linha aos 8 anos, então o que se vê é ao longo de todo o estudo você vê muito mais alto, pelo menos por 14 dias, níveis de soro muito mais altos para esta droga que vai ser muito mais eficaz. Por isso, uma vez que você pegar esse tablet você não tem que pegar por próximos 14 dias. E isto é para a droga livre. Então, você pode vê-lo ser esclarecido muito rapidamente, dentro de quase dois dias você precisa tomar outro tablet.
(Consulte o Tempo Lateral: 28:34)

Então, a conclusão que esses caras desenharam a partir disso é que a administração única de uma cápsula carregada por essas dosagens pode entregar droga de até 10 14 dias e se sustentar. Assim como, pelo menos nos suínos não há evidência de qualquer obstrução ou lesão mucosa uma vez que usem este sistema. É claro que isso está na fase de pesquisa ainda precisa ser testado através de bastante rodadas, este é apenas um exemplo do que as pessoas estão fazendo para inovar em termos de entrega por via oral. Então, muitos dos testes precisarão ser feitos antes que ele possa chegar a clínicas, mas apenas um sistema promissor que eu queria discutir com vocês.
Então, nós vamos parar aqui e vamos continuar descansando na próxima aula.
Obrigado.