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Module 1: Nano-e Micro-Partiículos

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Carga e Elasticidade

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Olá a todos, bem-vindos a outra palestra para Princípios de Entrega de Drogas e Engenharia. Por isso, temos falado bastante de partículas nas últimas aulas; basicamente vamos continuar essa discussão e muito provavelmente vai terminar a discussão na aula de hoje. Partículas são novamente um dos búzidos no campo bastante muitas delas sendo usadas para várias aplicações.
E há bastante emoção sobre isso e é bastante óbvio. Por quê? Por não ter que fazer nenhuma cirurgia e por cima de um medicamento grátis você recebe muito mais liberação sustentada da droga; para que os pacientes não tenham que tomar tablets várias vezes ao dia, você pode apenas obter uma injeção ou uma injeção de partícula oralmente ou por algum outro mecanismo. E isso pode ser suficiente para tratar alguma doença menor ou em caso de doenças crônicas também, você só pode ter que tirar partículas talvez uma vez ou duas vezes por mês ou algo assim.
Então, só depende da aplicação nas partículas que você está usando, mas há muita animação e há muita sintonia que ela dá para os pesquisadores; assim como os clínicos. E, por isso, vamos continuar essa discussão, tínhamos conversado várias coisas sobre partículas, conversamos sobre como fabricá-las e conversamos sobre quais são as diferentes faixas de tamanho que são usadas na literatura.
E por que são usados; somos falados sobre certas classes de partículas que são muito amplamente utilizadas polimericas sendo a primeira que falamos. Conversamos sobre lipossomas, conversamos sobre micelas, depois conversamos sobre algumas propriedades físicas das partículas que são desejáveis. Então, tamanho é claro, um; assim, partícula esférica há certa faixa de tamanho que nós queremos. Por isso, se você quer que ele sustenha o tipo de fluxo no vaso sanguíneos ou permaneça em nosso corpo queríamos ser maiores que 6 nanômetro porque 6 nanômetro é essencialmente a filtração dos rins.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 02:09)

Se queremos que seja injetável em deixe-nos dizer vasos sanguíneos, então queremos que ele fique mais perto ou pelo menos menos de 5 micron porque os menores vasos que temos estão próximos de cerca de 5-6 microns; portanto, não queremos que eles se entupem.
E sabemos que nosso sistema imunológico corporal é bastante bom em limpar certas coisas e o que temos encontrado é se as partículas forem menos de 200 nanômetro fluirá por bastante tempo porque tipicamente baço e fígado ou órgãos que limarão qualquer coisa acima do nanômetro de 200.
Então, essas foram algumas das coisas que nós falamos sobre partículas esféricas, mas agora introduzimos um novo conceito e estamos dizendo suas partículas que poderiam ser de forma diferente. E agora quando estamos a dizer outra forma estamos basicamente a dizer que pelo menos uma da dimensão deve seguir estes critérios, a outra dimensão poderia ser diferente. E vamos continuar a discussão hoje também para ver quais são as outras propriedades que podemos mudar por aí enquanto meio que ainda se mantém em mente essas limitações, mas depois as contorna um pouco.
Por isso, na última aula falamos sobre a forma de partículas, conversamos sobre o que são o método de síntese; por isso, foram dois método de síntese que falamos. Uma foi de baixo para cima onde você faz partículas de átomo único e espécie de acumulá-las para fazer um certo tamanho. Ou você pode ter uma abordagem de cima para baixo onde você usa algum tipo de litografia imprimida ou você tem partícula maior e então você a quebra em partículas menores ou em forma diferente talvez.
Então, essas são algumas das abordagens que falamos. E então conversamos sobre alguns dos usos deles que descobrimos que a absorção para é dependente da forma. Discutimos brevemente um trabalho de pesquisa sobre isso, mas depois vários trabalhos de pesquisa lá fora que realmente corroboram ainda mais este ponto. E então descobrimos ainda que até mesmo a difusão pode ser dependente da própria forma (no contexto biológico). Então, isso é o que falamos na última aula. Então, agora você vai olhar mais além; nós também conversamos sobre micelas. Agora vamos olhar mais longe e falar sobre a acusação das partículas.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 05:01)

Então, nós conversamos sobre tamanho e temos falado de forma; a próxima propriedade que vamos falar é a acusação. Então o que é essencialmente cobrado? Carga não é nada, mas o que é espécie de estrutura eletrônica ou o quanto do positivo ou dos elétrons de carga negativa estão disponíveis na superfície de uma partícula.
Por isso, como você sabe em corpo a partícula vai encontrar todo tipo de carga. Então, a membrana celular que nós temos isso é feita de lipídios que são levemente carregados negativamente. Então, você pode supor que todas as células têm carga levemente negativa; as proteínas de soro que estão fluindo em nosso sangue, elas também são predominantemente aniônicas. Por isso, a maioria das proteínas que estão fluindo também geralmente carregam carga negativa; embora isso não seja verdade com todas as proteínas há proteínas que também são carregadas positivamente, mas predominantemente vamos achar que a maioria das proteínas de soro são carregadas negativamente.
Então, agora que sabemos que essa membrana é acusada negativamente se eu quiser entregar algo para a célula, eu provavelmente gostaria de ter algo que tenha um direito de carga positiva. Então, há uma interação eletrostática; ela é atraída em direção à célula.
O que vai acontecer se eu tiver uma carga negativa? Ainda que a partícula possa querer chegar perto da célula, haverá uma repulsão eletrostática que fará com que a partícula se afaste por causa dessa carga negativa e repulsão de carga negativa.
Assim, para partículas carregadas positivamente a absorção das células de mamíferos é muito maior do que a partícula carregada negativamente. Mas então o que acontece in vivo é deixar-nos dizer se eu injetar em um humano ou nos deixar dizer um animal. Porque eu disse que o soro contém lotes e muitas proteínas que são carregadas negativamente; essas proteínas tendem a interagir com a partícula bastante e elas tenderão a adsorb-se sobre essas proteínas do soro.
Então, nós vamos falar sobre adsorção em muito mais detalhes na próxima aula, mas esse é um fenômeno que vai começar a ocorrer. E algumas dessas proteínas de soro são usadas por sistema imune para classificar de reconhecer; se houver para um objeto e isso fará com que a liberação de suas partículas seja muito mais rápida do que dizer uma partícula carregada negativamente ou neutra.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 07:20)

Por isso, partículas carregadas positivamente tendem a adsorver tanto e é por isso que também causam toxicidade. Então, se eu tiver uma partícula carregada positivamente haverá sorteados e muita proteína que vai ficar adsorvida na superfície. E a estrutura da proteína vai mudar, a função da proteína vai mudar, a forma como esses caras podem coagular com outra partícula e assim por diante. Então, seu tamanho real uma vez que ele vai no sangue pode mudar e pode causar toxicidade; talvez ele se torne maior do que 5 micron talvez isso se torne 10 micron e que vai entupir vasos sanguíneos.
O que vai acontecer se entupir embarcações? Se a embarcação estiver indo para o cérebro e se entupir; o cérebro não obterá oxigênio suficiente e ele resultará em um derrame ou causará um ataque cardíaco. E se a embarcação estivesse indo diretamente para o coração? O coração não obterá oxigênio suficiente ele começará a bombear e isso resultará em ataque cardíaco. Então, essas são algumas das considerações que nós temos que ter em mente enquanto você está falando de acusação.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 08:32)

Por isso, partículas carregadas neutras e ligeiramente negativas são tipicamente preferidas quando se está falando de entrega in vivo. Porque as partículas carregadas positivamente podem causar toxicidade mais ela não fica realmente por um pouco de tempo no sangue. E por isso mesmo que por deixe-nos dizer se você quer apenas dar alguma droga para a célula que está fora do ambiente do corpo; você provavelmente quer preferir uma possível partícula de carga, mas para um novo aplicativos você pode querer olhar para partículas carregadas levemente negativas ou neutras.

Mas, então, novamente o entendimento ainda está evoluindo a cada dia; há novas e novas pesquisas saindo meio que desafiando todos esses conceitos e propondo novos conceitos.
Então, ainda é um campo bastante dinâmico, mas o consenso geral é para uma circulação mais longa você quer neutra para uma partícula levemente carregada negativamente para fluir no corpo.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 09:27)

Então, a quarta propriedade que vamos falar é sobre a elasticidade da partícula e este é novamente um campo bastante nascente; não muito foi feito nesta área, mas cada vez mais pessoas começam a olhar para as propriedades mecânicas das partículas que eles estão usando.
Então, novamente a elasticidade tem sido relatada para ter profundo efeito sobre o quanto a partícula circula no sangue; na verdade o exemplo mais conhecido disso é uma partícula natural que é a direita RBC. Então, a RBC que conhecemos é de cerca de 5 micron e eles são altamente elásticos e muito macios.
E eles foram conhecidos por circularem no sangue por cerca de 2 3 meses.
Então, isso é, de longe, tanto tempo de circulação quanto você já vai chegar com qualquer partícula sintética.
E o que eles têm é que eles têm um módulo muito baixo e por isso o que as pessoas fizeram agora é começar a fazer partículas que como as RBCs têm um modulo elástico muito baixo e eu tenho um tamanho grande e depois estudamos como é o seu efeito quando compararam com a RBC.

Então, comparado a uma partícula sintética versus uma célula RBC natural que está circulando. E então aqui está um exemplo, aqui esses caras usaram novamente as abordagens de cima para baixo; então neste papel eles relataram essas abordagens de cima para baixo, então neste caso este é o gabarito.
E o que eles fizeram é que eles têm uma mistura de pré-polímero e rolam essa mistura de pré-polímero para preencher esses gabaritos e, em seguida, fazer com que a polimerização aconteça.
E então eles podem dissolver esse modelo em si para classificar de obter suas partículas individuais e como você pode ver as partículas são bastante desc shape. E aqui eles relataram espécie de propriedades a granel disso. Então, dependendo da quantidade de linker cruzado que eles adicionaram; assim, eles podem variar o linker cruzado de 10 1 seu módulo de material a granel também mudará.
Então, aqui eles foram capazes de mudá-lo por quase uma ordem de magnitudes; so 10 vezes.
E com isso eles também veem que a meia vida mudou; por isso, se você olhar para a meia vida, está falando de uma partícula muito elástica tendo uma meia vida de apenas cerca de 3 horas enquanto, algo que o modulo muito baixo tem meia vida de perto de cerca de 95 horas ou 93 horas. Então, você pode ver o que um salto só o modulo teve no tempo de circulação.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 12:24)

E assim isso foi relatado e uma das razões para isso virá em alguns slides, mas depois há outros métodos também.
Então, aqui está outro método para fazer essas partículas de baixa modulus; neste caso novamente eles usaram uma esferas de poliestireno oco; o que eles fizeram foi que criaram proteínas para adsorver sobre estes. Então, porque as proteínas vão adsorb em qualquer superfície exposta; o que elas têm é que têm essas proteínas que são essencialmente revestidas.
Então, vamos ver se eu faço essa partícula e então essa partícula fica revestido com várias proteínas e então o que você faz? Você crua link esta proteína. Então, agora quaisquer que essas proteínas estivessem presentes na superfície bem se cruzam ligadas e formarão laços entre as proteínas vizinhas e daí se torna muito estável; então você vem com um solvente que vai dissolver esse poliestireno.
Então, então o que você acaba não é nada, mas uma estrutura de proteína hollow muito suave que é cruz ligada na superfície e é oca. Então, essencialmente um modulus elástico extremamente baixo e que você pode então usar para classificar de obter essas formas de RBC dependendo do tamanho.
Então, porque é oco apenas colapsa e você consegue essas partículas de formato RBC doughnut que são muito baixas modulus.
Então, aqui está apenas um exemplo onde eles estão mostrando sua partícula real e aqui estão cross linkado mouse RBCs eles parecem muito parecidos. Então, o que os autores estão divulgando aqui é que eles foram capazes de classificar de mimetismo os RBCs usando este método específico. Então, essa é outra alternativa para o que discutimos no slide anterior.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 14:33)

E então o que este show é o módulo elástico da partícula PLGA original é bastante alto; portanto, isso está na escala de log. Então, você pode ver que está falando na ordem de 10 minutos para a potência 6.
Mas uma vez que eles fizeram o seu método e cruzam proteína ligada e dissolvem esta partícula PLGA eles descem até cerca de 10 minutos até a potência 2. Isso é apenas similar a sobre o que é relatado aqui como para 2 em 10; número 20. Então, ainda assim eles não foram capazes de descer até o mouse RBCs, mas ainda são capazes de reduzir bastante o módulo de elástico.
E aqui o que eles estão mostrando é o seu bastante elástico, ele pode se deformar, pode recuperar a forma. Então, agora eles voaram através de canais microfluídicos que na verdade são menores do que o tamanho de partícula. E o que se pode ver é essa partícula e pode realmente espremer através desses canais microfluídicos; assim como os vasos sanguíneos vão fazer com que a RBC se aperte através deles.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 15:38)

Assim, podemos mimetizar essas propriedades; outro exemplo de fabricação de partículas elásticas é filo micelles. E estes não são nada, mas são partículas poliméricas que são de 20 30 nanômetro de diâmetro e são de cerca de 5 8 micron de comprimento.
Então, aqui está apenas uma imagem fluorescente disso. Então, não é nada, mas isso é apenas como um fio ou um como partícula e o que eles mostraram é; se você pode cruzar o link as diferentes regiões e torná-lo rígido ou você pode deixá-lo assim. E se você ver o tempo de circulação deles, então se usa uma lambda phage que é muito semelhante em estrutura, mas é uma molécula bastante rígida.
Então, esse é um rígido que fica liberado por 2 dias; então por um dia e meio isso fica completamente limpo. Se você usa vesículas stealth que são do mesmo volume, mas elas são esféricas e são rígidas; você vê até então que pode máxima chegar a 3 dias. Mas quando eles usam esse filo micelles; eles conseguiram circular por mais de 7 dias, isso é maior que 7 dias.
Mais uma vez apenas um exemplo de mostrar como a elasticidade pode causar esse efeito; por isso, se eles agora se utilizam das mesmas filomicelas e cruzam-se internamente e este cai drasticamente para algo como um phage lambda onde fica liberado dentro de um dia ou 2. Então, qual é a razão para tudo isso? Quer dizer, por isso temos falado por elasticidade está sendo ou conversamos sobre como a elasticidade é capaz de mudar o tempo de circulação e capaz de fluir bastante em nosso corpo, mas qual é a grande razão de isso estar acontecendo?
E a grande razão é o baço. Por isso, o baço não é essencialmente nada, mas um filtro para fora do corpo e o que acontece em um baço é tipicamente o sangue que está fluindo através do baço vai sair para o tecido dos vasos sanguíneos e depois vai voltar para a circulação. Então, se isso nos deixou dizer um vaso de baço no sangue vai esvazerar-se no interstitium do baço onde há muitas células imunes residindo por aí.
E então o vaso sanguíneos então existem outros vasos sanguíneos que são bastante vazados e a partir desses vazamentos todo o sangue vai entrar e espremer. Então, se você tem uma grande partícula rígida não será capaz de espremer através dessas lacunas. E só vai ficar entronizado nesta região, onde todas essas células imunes vão limpar isso. Considerando que, se você tiver uma partícula macia e grande mesmo que ela possa ser maior do que essas lacunas, ainda será capaz de se espremer através delas e, portanto, terá uma circulação mais longa. Então, este é apenas um dos mecanismos através dos quais encontramos que a elasticidade a partícula desempenha um papel muito importante nesse tipo de circulação.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 19:03)

Por isso, longe só falamos de partículas de polímero e lipídeos. Outra classe de partículas que vamos falar é de partículas de metal; tipicamente como você poderia ter visto através deste curso não falamos muito sobre implantes rígidos ou partículas rígidas como o metal.
A razão para isso é claro, apesar de terem sido bastante bem-sucedidos e vamos falar mais sobre eles nas aulas do futuro. O problema é novamente você tem que fazer uma ressurja e tipicamente; ao contrário dos polímeros eles realmente não permitem degradar a matriz e liberar a droga sobre o tempo constante tipicamente a droga é apenas revestida na superfície ou elas são para suporte estrutural.
Por isso, eles não são tão amplamente utilizados na literatura pelo menos na escala de pesquisa. Mas então nas partículas de metal ainda há bastante aplicações e porque estas são pequenas partículas, elas têm sido usadas para agentes de contraste, elas têm sido apenas o revestimento de superfície de uma droga também provocarão volume suficiente da droga ou concentração suficiente a droga a ser desenvolvida e assim falaremos sobre partículas de metal.
Por isso, neste caso você vê algumas das imagens e novamente partículas de metal; já que elas se formam por cristalização, é muito fácil obter diferentes formas de partículas em quantidades muito grandes utilizando abordagens de baixo para cima e por isso, essencialmente, os mesmos conceitos se aplicam para partículas de metal. Assim, você pode ter alguns dos que têm usado amplamente uma prata e ouro;

ouro novamente é um dos mais amplamente utilizados-você também tem óxido de ferro, ambos estes estão sendo usados como agentes de contraste.
Você tem pontos quânticos que são usados bastante com imagens de imagem, em sua maioria imagens de fluorescência. O ponto quântico também tem algumas limitações porque alguns dos metais que são usados poderiam ser tóxicos, mas então o campo é evoluído o suficiente que eles tenham sido capazes de ter certeza de que; estes são não tóxicos pelo menos para o tempo em que são necessários.
Por isso, uma das vantagens com as todas essas partículas é a sua resposta óptica é bastante ajustável. Assim, você pode obter diferentes tipos de resposta óptica com base no tamanho na forma.
Por isso, para partículas de ouro por exemplo, se você tem uma partícula de forma de haste versus uma partícula esférica; você descobrirá que a partícula em forma de haste tem absorvância em perto de cerca de 600 700 nanômetro enquanto que a forma esférica é de cerca de 530.
Assim, você pode essencialmente afinar isso e dependendo do comprimento da haste, você pode começar ainda mais a afinar isso. E então como eu disse, já que a área de superfície agora é bastante grande em comparação com o volume; para pelo menos para os cenários de partículas quando se chega aos regimes de nano, você ainda pode carregar bastante droga para entrega de drogas também; assim, essas são algumas das vantagens com as partículas de metal.
Uma das desvantagens do curso, é não degradável; por isso, esta é uma desvantagem na maioria dos casos. Se eu continuamente obtenho uma injeção dessas partículas de metal, elas não podem ser liberadas do nosso corpo porque são grandes que podem degradar. Então, o que acontece? Eles só vão se acumular no meu corpo no decorrer do tempo eles podem atingir níveis tóxicos.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 22:33)

E em termos de síntese a primeira de toda a síntese resulta em partículas extremamente mono dispersas. Quer dizer que estamos falando de talvez variação de deixe-nos dizer 1 nanômetro em cada dimensão no max.
Por isso, dessa forma eles são extremamente monodispersos e bons para aplicação de pesquisa. E novamente como as partículas poliméricas que falamos quando você está falando em sintetizá-las em diferentes formas e tamanhos diferentes; eles são métodos bem estabelecidos. Você pode começar a partir de sais, você pode reduzi-los tanto por uma redução química ou algum outro método para um átomo individual que então iniciará o clustering.
E você pode cultivar esses clusters até a faixa de tamanho que você deseja e as pessoas mostraram isso para todos os tipos de tamanhos, toda a forma de descer de 1 nanômetro para níveis de micron.
Então, isso não é um problema; você pode pegar um metal em massa, você pode fazer alguns métodos físicos ou top down abordagens, você pode usar ablação a laser, você pode moer ele, você pode moti-lo, você pode reduzirá-lo mais abaixo para os níveis que você quiser. E, assim, ambos esses métodos são bem aceitos e bem utilizados no campo. Assim, as abordagens de cima para baixo, como eu disse, incluirão trituração e moagem; em abordagens de baixo tipicamente requer redução química.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 23:52)

E então seus usos, especialmente o ouro é muito amplamente utilizado para agentes de contraste e para fluorescência. Assim, as partículas de nano esférico dependendo da faixa de tamanho elas terão cores diferentes e absorvância diferente. E então similarmente nano-rods também terão relações de aspecto diferentes, que é a proporção de comprimento para largura. Então, se isso é 1 nanômetro e vamos dizer que isso é 4 nanômetro e então relação de aspecto não é nada, mas 4 por 1 que é 4. Assim, dependendo da proporção de aspecto você obterá diferentes fluorescência e absorvância para os nanorods também. Então, eles têm sido usados para várias aplicações, eles têm sido usados para terapia térmica com foto; então essas coisas vão absorver luz e na verdade vão esquentar.
Então, isso vai esquentar e a temperatura local em torno dessas partículas vai aumentar para níveis muito altos-até nos deixar dizer 60 grau Celsius, 70 grau Celsius e estes podem ser então usados para matar qualquer que seja as células que estiverem no entorno. Então, você pode imaginar um cenário onde essas partículas de metal estão se acumulando; digamos em um tecido tumoral. E aí você externamente lhes dá alguma luz; vamos dizer que é um câncer de pele e são apenas partículas topicamente aplicadas, então você pode simplesmente dar-lhes alguma luz que causará a interrupção das células cancerígenas; a morte das células cancerígenas por causa do aquecimento local dessas partículas e assim é de uma maneira.
E eles têm sido usados para a imagem de raios-X porque é claro, eles são não transparentes para os raios X. Assim, onde quer que eles estejam acumulando eles vão dar muito mais contraste naquela região e eles têm sido usados em sensores bastante muito; terapia fotodinâmica assim como

entrega de drogas. Então, você pode conjugar droga nas superfícies e liberar isso ao longo do tempo e obter concentração suficiente da droga.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 25:53)

Outro conceito se vamos falar sobre essa carona de partícula. Então, isso não é nada a ver com a propriedade de partículas, mas isso é algo que as pessoas estão usando para classificar de certeza que as partículas estão circulando por mais tempo.
Então, o que é feito aqui? Que você pode realmente se as partículas estão apenas fluindo sozas no vaso sanguíneos. Então, digamos que se trata-se de um vaso sanguíneos e esta é a sua partícula apenas meio que flui sozinho; o que pode acontecer é qualquer célula imune pode vir e espécie de engulfar isto. Mas o que acontece se conjugo a partícula a deixar-nos dizer algo que o corpo considera como "self"-Vamos dizer a própria célula do corpo, digamos assim as RBCs. Então, o que vai acontecer é agora as células imunes não vão atacar as RBCs porque acham que esta é uma das suas e suas partículas podem então circular e eventualmente vai se degradar para liberar qualquer droga que eles estejam carregando.
Assim, RBCs e células imunes próprias um alvo muito atraente, vários métodos são usados como adsorção ou conjugação química a estes. Embora precisemos ter cuidado para não afetar a função da célula hospedeira em si. Então, aqui está um exemplo; aqui você vê que eles tinham essas partículas verdes as quais eles então adsoriram sobre a RBC. E então estes foram mostrados por causa dessa adsorção; eles podem circular no corpo por muito mais tempo do que nos deixar dizer as partículas individuais elas se auto.

Então, o que você pode fazer é isolar algum sangue, incubar suas partículas deixá-las adsorver sobre as RBCs. E aí você pode simplesmente inustá-lo de volta para o paciente e essas partículas continuarão, então, a circular desde que a RBC circule ou se degradem.
Então, nós vamos parar por aqui; na próxima aula falaremos sobre adsorção de proteínas.
Obrigado.