Loading

Module 1: Nano-e Micro-Partiículos

Nota de Estudos
Study Reminders
Support
Text Version

Tipos de Síntese de Partículo

Set your study reminders

We will email you at these times to remind you to study.
  • Monday

    -

    7am

    +

    Tuesday

    -

    7am

    +

    Wednesday

    -

    7am

    +

    Thursday

    -

    7am

    +

    Friday

    -

    7am

    +

    Saturday

    -

    7am

    +

    Sunday

    -

    7am

    +

Vídeos:

Olá todos bem-vindos a outra palestra para Engenharia de Entrega de Drogas e Princípios. Então, apenas uma rápida recapitulação do que aprendemos na última aula estamos falando atualmente de partículas-micro-e nanopartículas e passando por cima de alguns dos métodos de síntese para essas partículas. Então, falamos sobre síntese de partículas-na medida em que basicamente cobrimos duas coisas uma é a evaporação de solventes por um único método de emulsão, de modo que é óleo na água e então a outra coisa que falamos foi um método de emulsão duplo. Então, o que não é nada, mas água em óleo é água.
Por isso, se eu desenhar este esquema você terá água no exterior e óleo por dentro enquanto, na água em óleo na água é um processo de emulsão duplo em que novamente você terá água fora e então terá fase de petróleo que é então encapsulando a água.
Então, essas são as poucas coisas de que falamos-falamos sobre alguns dos vários parâmetros que estão envolvidos na fabricação dessas partículas, o que vai afetar o tamanho, o que vai afetar sua porosidade e coisas assim e assim continuaremos essa discussão sobre partículas nessa classe. Então, uma coisa que eu pulo na última aula foram as deficiências desses métodos.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 01:53)

Então, apenas muito brevemente primeiro de tudo isso resulta em uma poldisperidade muito alta, como você viu a partir dessas imagens, digamos, se você tem como alvo 1 micron tamanho alcance você vai obter partículas toda a maneira de nos deixar dizer 300 nanômetro até todo o caminho até 2 ou 3 microns e por isso é extremamente polidisperse.
Assim, ainda que sua média possa ainda ser de 1 micron, mas você obterá uma poldisperidade bastante elevada nesses métodos e então toda a razão é porque você tem esse método baseado em emulsão, você pode ter algum tipo de sonda sonolante que está dando energia. Então, o que vai acontecer? As partículas que estão nas proximidades dessa sonda, obterão muito mais energia do que as partículas que estão longe dessa sonda.
Por isso, nessas regiões você terá partículas maiores porque elas tenderão a coagular enquanto, nessas regiões você terá partículas menores e então haverá uma espécie de gradiente através deste processo e é por isso que você acabará sendo altamente policdispersar a população.
Aí o problema é você estar agora usando petróleo e então o petróleo é um meio completamente diferente, depois para o que algumas dessas biomoléculas como proteínas já viram e assim essas coisas podem realmente denir toda a sua estrutura de proteína. Então, se as proteínas entram em contato com óleo ou outras biomoléculas essas coisas são realmente mudar a estrutura e elas podem perder sua atividade o que volta a ser voltado para o que realmente queríamos.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:35)

E depois é claro que, mesmo que não entre em contato com o petróleo e você tenha essa PLGA em torno de suas proteínas que estão encapsuladas, mesmo agora essas proteínas estão em contato com esses polímeros que novamente não são muito hidrofiléxicos. Então, a estrutura de proteína que é otimizada para ser o que ela está na fase da água pode não funcionar muito bem lá dentro e pode mudar.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:59)

E então você geralmente recebe eficiências de encapsulamento muito baixas para as drogas solúveis em água. Então, não é um problema com a droga hidrofóbica-as drogas hidrofóbicas tipicamente obtêm altíssima eficiência e em excesso de 80 90, mas quando você tem uma droga solúvel em água, eles têm uma eficiência muito baixa e a razão para isso é o que, a razão é claro, que uma vez que você tem essas partículas e aqui está uma droga e sua fase externa também é água esta droga pode realmente se difundir para a fase da água e qualquer que seja a droga que sai está perdida porque afinal você vai pelar essa partícula e o que quer que seja nesta região é só perdida.
Assim, você perde muita droga no momento das encapsulações e tipicamente depende do processo e dos parâmetros reais e da própria droga, mas tipicamente você só consegue cerca de 10 50 de encapsulamento de drogas solúveis em água em um processo de emulsão dupla.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 04:55)

E então finalmente, não importa quanta energia você dê fica muito difícil para você descer abaixo de 150 nanômetro. Então, isso funciona muito bem para qualquer coisa a partir de 200 nanômetro e acima, mas vamos dizer se eu quero partículas muito menores do que isso deixe-nos dizer que eu quero algo em torno de 50 nanômetro 100 nanômetro. Então, esse processo baseado em emulsão não funciona porque há uma espécie de limite para o quanto você pode quebrar a droplet com base nessas energias pelo menos com esses instrumentos atuais.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 05:29)

Então, vamos falar sobre alguns dos outros métodos que estão sendo usados no campo outro é chamado de drying spray e a secagem de spray é novamente método muito amplamente utilizado. Então, o que é essencialmente você tem o seu polímero que é dissolvido em alguma fase. Então, isso contém polímero e então você tem um então você pode dispersar a sua droga com esta solução de polímero.
Então, neste caso ele está aqui dentro, então, essa solução pode ser ela mesma ou ser água ou isso pode ser óleo só depende do que o polímero e da droga é e onde estão as solubilidades.
E então o que você faz é misturá-los, para que a droga esteja bem misturada você então pulverizá-la em uma câmara aquecida. Então, isso é aquecido isso pode ser aquecido para nos deixar dizer 65 grau Celsius a 100 grau Celsius e o que vai acontecer é como você está aquecendo isso tipicamente existe uma essa ventoinhas que é meio que soprando gás aquecida e como essas gotículas que estão sendo pulverizadas nesta câmara entram em contato com este ar aquecido o solvente evapora pode ser água ou pode ser óleo.
E o mesmo processo acontece é qualquer que sejam as cadeias de polímeros ali presentes nessas gotículas condensarão então para formar uma partícula encapsulando a droga neste caso esses triângulos que estão sendo mostrados e eventualmente então você pode coletar suas partículas da câmara de tomada. Então, depois disso você pode fazer qualquer tratamento que você queira fazer, você sabe esterilizá-lo, você pode empacotar e depois usá-lo para várias aplicações.
Então, algumas das vantagens aqui são isso é bastante reprodutível, rápido e fácil de escalar.
Portanto, como é um processo contínuo você pode continuar a borriar coisas na câmara e continuar a soprar ar o ar aquecido através dele e você terá um processo contínuo e geralmente a escala para cima para o processo contínuo é sempre preferível e mais alto então vamos dizer um processo em lote.
Como eu disse que o polímero é tipicamente dissolvido em um solvente volátil e então a droga que você está tentando encapsular é então dispersa e emulsionada, pode ser uma droga hidrofóbica ou pode ser uma droga hidrofílica que pode então ser diretamente solubilizada naqueles solventes à base de óleo. E então a mistura é então pulverizada através de um belo bico na câmara aquecida onde o solvente evapora e as partículas são coletadas.
Então, é claro que, se eu quiser fazer partículas menores eu precisaria garantir que esse bico fino na verdade é muito fino. Sendo assim, essencialmente o tamanho dessas gotículas que estão sendo formadas nesta câmara será diretamente proporcional ao tamanho das partículas que obteremos.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 08:21)

Então, isso geralmente produz partículas na faixa de tamanho de 1 micron a 100 micron e então depende de várias coisas o que é a viscosidade do seu solvente, qual é a droga no polímero que você está usando e novamente o que é o diâmetro do bico. Então, todos estes vão acabar por determinar qual é o tamanho das gotículas que estão sendo formadas e que vai ser novamente, como eu disse, diretamente proporcional à quantidade de polímero que representam na partícula e no tamanho.

Algumas das desvantagens são a recuperação das partículas da câmara de pulverização pode ser bastante baixa. Então, eu quero dizer agora estamos falando de toda a superfície sobre a qual as partículas podem grudar e por causa disso, se você quer fazer uma síntese de pequena escala você vai essencialmente acabar perdendo a maioria das suas partículas. Então, isso só funciona em escala industrial embora existam modelos menores agora saindo para a escala de laboratório mesmo então este bastante de perda se você está procurando por um pequeno processo pequena quantidade de partículas que você deseja.
Então, 50 recuperações novamente apenas uma espécie de termo aleatório, mas ele se você está fazendo quilogramas de partículas, então isso é muito mais alto, mas se você só vai fazer deixa-nos dizer 1 grama ou menos então você pode perder bastante um pouco disso. E então por causa dos diâmetros do bico e de todas essas propriedades é na verdade muito difícil obter partículas nano usando esta técnica. Por isso, na maioria das vezes você vai acabar recebendo apenas micro partículas como eu disse entre 1 100 micron nessa faixa de tamanho.
Então, esses são alguns muito prejudicados. Novamente outra desvantagem que não está escrita é porque o aquecimento está envolvido. Então, isso pode denature algumas das proteínas e outras biomoléculas. Então, essa é outra limitação disso.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 10:23)

Então, outro método que vamos falar é de gelação. Então, isso é novamente muito semelhante ao que falamos em hidrogels quanto a um gel de ligação ionicamente cross, mas neste caso o que você tem é você vai fazê-los em formas de partículas e assim são tipos de hidrogel de partículas. Assim, você pode ter alginato que nos deixa dizer negativamente carregado e você pode adicionar algum cálcio a ele que é uma cátion divalente.
Então, você pode adicionar outra coisa também. Estes não têm que ser cálcio você pode adicionar magnésio, você pode adicionar alguns outros metais que são divalentes, barium é outro muito amplamente utilizado. E, por isso neste caso o que se tem é ter uma seringa contendo a sua solução de alginato e então dispense-a muito controladamente, volumes muito semelhantes em uma solução de cloreto de cálcio e também com algum estiramento para ter certeza de que estes não estão coalescendo. E o que vai acontecer é dependendo do tamanho desse bocal que você tem usado e das condições de pressão que estão lá você vai ter um certo tamanho dessas gotículas e você pode variar isso com esses e esses parâmetros.
E isso resultará, essencialmente, em uma gelação para acontecer cruzamento aniônico que liga essas cadeias de polímeros usando cálcio ou as cações divalentes. Então, estes são novamente como eu disse que são partículas de micro-gel hidrogel porque estes são polímeros bastante hidrofilados que estão sendo usados. Novamente isso é amplamente usado especialmente para usar células e tecidos; tecidos como islets pequenos tecidos que você deseja encapsular nessas micro partículas haverá várias razões pelas quais você pode querer fazer isso-você pode querer protegê-las do sistema imunológico onde quer que você esteja injetando podemos falar em um pequeno detalhe sobre tudo isso enquanto vamos adiante neste curso, mas poderia haver uma várias aplicações para esta muito utilizada para células ao vivo desde um processo muito gentil e você obter uma viabilidade celular muito alta após o processo não um lote inteiro de tintura de células.
Você não pode realmente usar processo de emulsão porque o momento em que as células vão entrar em contato com o petróleo eles vão morrer. E dizer que são condições bastante amenas a única coisa em que estão realmente colocando-os através é uma exposição de concentração de alto teor de cálcio às vezes pode ser prejudicial para certo tipo de células, mas a maioria das vezes isso não é uma questão e por isso é por isso muito utilizada para células e encapsulamento de tecido.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 12:59)

Outro que a gente vai falar é processo de melt quente e como a figura sugere, então você tem um polímero fundido em sua temperatura de transição. Então, não há solvente envolvido aqui neste momento, você pega suas partículas de drogas você as mistura com isso em uma fase de petróleo que é então mexida e mantida no Tm. Então, o que vai acontecer é você ter esses polímeros que são molten contendo essas moléculas de drogas e depois quando você resfriar o sistema para baixo qualquer que seja o tamanho das partículas que estavam presentes devido a esse estiramento que esfriará e essencialmente resultar em um polímero sólido com droga.
Por isso, nesta você quer usar um óleo que não esteja realmente interagindo com a sua droga em si.
Então, que a droga não está fora de que a maior parte da droga vai ser solubilizada no polímero diretamente e então você pode usar alguma centrifugação para separar isso.
Então, isso tem sido usado muito amplamente com microesferas de polianidrido e por que o polianidrido é se você se lembra de uma aula de polímero que tínhamos falado sobre como o polianidrido é muito suscetível à degradação por água. Por isso, se você expô-lo a fase aquosa ela vai começar a degradar e suas propriedades de polímero podem mudar. Então, a alternativa a isso é ordenar apenas evitar a água completamente nesse processo de síntese, se você notar aqui não há água que esteja presente durante todo esse processo.
Por isso, não é preciso se preocupar com o que acontecer com as ligações anidridas que podem ficar degradadas em presença de água. Por isso, como eu disse que eles se degradam muito rapidamente na água e então os polianidridos tipicamente também têm Tm muito baixo so; isso significa, que eles podem se tornar líquidos a uma temperatura bastante baixa. Então, isso ajuda em deixar-nos dizer se você está usando uma biomolécula e você não quer realmente aquecê-lo a 100 grau Celsius. Então, isso ajuda porque se você nos deixar dizer proteína de calor 100 grau Celsius ele vai ficar desnaturado. Por isso, suas condições relativamente mais amenas para a sua droga.
Como eu disse se você tem; se você tem polímeros que têm Tm mais alto que alguns dos polianhidrides podem, então a estabilidade da droga se torna uma consideração importante. Então, é para usar deixe-nos dizer pequenas moléculas nesse caso, mas algo como proteínas e tudo o que você não pode realmente usar em temperatura mais alta, eles serão desnaturados e não há realmente nenhum propósito de que eles vão servir a longo prazo.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 15:47)

Então, há alguns métodos de novela também que são usados. Por isso, neste caso foi mostrado que você pode pegar polímero A e dissolvê-lo em um solvente orgânico você pode tirar o polímero B dissolvido em algum solvente orgânico também contendo droga, você pode então misturá-los e então ter uma espécie de partícula polimérica dupla em camadas onde você tem seu polímero B dentro do qual sua droga é encapsulada e depois fora você tem polímero A.
Por isso, agora, você tem dois tipos de camadas de polímero que podem ajudar na encapsulação a droga em espécie de microesferas muradas duplas. Então, se você faz um SEM disso você vê que estruturas duplas muradas-primeiro você tem neste caso este é o seu polímero A, este é o seu polímero B e então este polímero B também vai conter droga no interior.

Então, você pode ter diferentes variações para esses métodos de síntese de partículas e muito facilmente ter diferentes tipos de polímeros e diferentes tipos de drogas têm diferentes aplicações de liberação e diferentes.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 17:13)

Então, aqui está outro exemplo e este é um encapsulamento baseado em microfluídicos. Por isso, microfluídicos é uma grande buzzword hoje em dia e ficando cada vez mais popular à medida que o tempo passa. Então, o que é essencialmente você pode ter e este é apenas um canal modelo microfluídico que estou mostrando para vocês há várias variações para isso que existem na literatura.
Então, o que você pode ter é você pode ter uma espécie de agulhas de dois sentidos. Por isso, do lado de fora você pode ter nos deixado dizer uma fase de petróleo, dentro você pode ter nos deixado dizer uma fase da água que pode conter sua droga ou suas células contendo drogas ou células ou tecidos (pequenos tecidos que é) e assim essencialmente se você dar um zoom aqui o que você vê é isso-você tem essas cadeias de polímeros contendo ou a célula ou a droga e então o que você faz é você entrar com a fase de óleo com algum surfactante. Então, o que vai acontecer é que isso vai beliscar como um droplet.
Então, essencialmente um conceito muito parecido com uma emulsão dupla-isso também é uma espécie de emulsão, mas com gotículas únicas de cada vez e assim isto é óleo, interior é uma água e então mais adiante você tem sua droga pode ser moléculas pequenas ou pode ser células. E então como o tempo vai nesse polímero começa a polimerizar, isso pode ser apenas com o tempo, isso pode ser com temperatura ou isso pode estar com algum linker cruzado que pode estar presente na fase de óleo e por causa disso no tempo em que essa coisa sai isso tudo é cruzado ligado e o que quer que esteja dentro fica encapsulado.
Por isso, neste caso eles estão mostrando aqui neste determinado papel que eles fizeram alguma encapsulação de células vivas neste caso célula-tronco mesenquimimal humana e você fica muito agradável viabilidade-verde é neste caso é viável corante e aqui vemos que todas as células estão sendo rotuladas como verdes o que significa que estão todos vivos.
Por isso, como eu disse há várias variações diferentes de microfluídicas que existem na literatura. No entanto, todos sofrem com uma da limitação que é a sua muito difícil de obter estas gotículas abaixo de 50 micron. Assim, as partículas vão receber vão ser de 50 microns ou mais altas. Algumas pessoas foram capazes de mostrar em algum lugar até 10 microns, mas aí é muito difícil ficar abaixo disso.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 20:09)

Então, essas foram todas as partículas nesses métodos que envolvem algum tipo de processo baseado em emulsão ou algum outro formato o próximo nós vamos falar sobre outra classe de partículas que são chamadas dendrimers e aqui está uma charge de dendrimers e assim o que essencialmente são são eles são essas árvores como polímeros que se ramificam a partir de um núcleo central. Então, você pode ter um núcleo central e então a partir daí vai ser uma espécie de ramificação hierárquica para fora o que pode acontecer deixe-nos dizer que você tem uma espécie de reação que acontece no núcleo central.

E isso resulta nisso e o que quer que você anexe a ele você tem outro conjunto de reação que pode acontecer com aqueles e que resultará em uma estrutura como esta e então similarmente esta pode continuar em frente. Então, como você pode ver que há algum tipo de ordem para isso, o interior você vai mais espaço lá é enquanto, enquanto você sai do núcleo central há cada vez mais cross linkando que está acontecendo e que resulta em espécie de uma rede muito densa desses galhos.
E tipicamente os dendrimers não são mais de 15 nanômetro em tamanho eles têm um peso molecular muito alto, você até os chama de polímeros de peso molecular muito altos para essa matéria, mas com uma certa ordem e hierarquia e eles têm uma superfície muito densa em torno de um núcleo relativamente oco.
Então, essencialmente isso é relativamente oco comparado com o exterior e isso vai continuar assim e etc. Então, essas superfícies podem consistir em alguns ácidos ou amina ou outros grupos funcionais que você pode usar para anexar drogas diferentes. Então, tipicamente as drogas são covalentemente anexadas a ele. Então, você pode então anexar seu medicamento D a todos esses galhos externos e porque ele é nano-tamanho ele tem uma área de superfície muito alta você recebe uma encapsulação de drogas muito alta ou conjugação de drogas na superfície e a forma como há um definido como estes são chamados de geração.
Sendo assim, G0 é o núcleo inicial, a primeira ramificação é essencialmente G1, a ramificação subsequente é G2 e assim por diante. Geralmente estes vão em cima de G6, G7 e porque esse tipo de estrutura oca no meio você pode usar isso para também entronear moléculas maiores dentro dessa estrutura. Então, se você continuar essa reação em presença dessas moléculas elas vão ficar entrinadadas dentro dessas estruturas também. Assim, pode haver entressamento, assim como conjugação covalente na superfície.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 23:03)

Então, aqui está um exemplo, então em termos do tamanho em si os tamanhos são tipicamente pequenos. Assim, o dendrimer G3 é muito semelhante a uma molécula de insulina, G4 dendrimer é muito similar ao citocromo que é cerca de 4 nanômetro ou 12 kDa e similarmente os tamanhos vão em até 15 nanômetro de 20, mas não realmente mais do que isso. E esta é apenas uma representação pictórica de como cada um deles olha. Então, nós vamos parar por aqui e vamos continuar nossa discussão sobre essas partículas na próxima aula.
Obrigado.