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Module 1: Nano-e Micro-Partiículos

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Nano-e Micro-partículas

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Olá a todos, bem-vindos a outra palestra de Engenharia de Entrega de Drogas e princípios. Até agora neste curso já discutimos várias coisas; inicialmente discutimos farmacocinética, farmacodinâmica das drogas, discutimos sobre pro drogas. E então, a partir daí começamos a falar sobre como podemos então mudar essa entrega de drogas grátis para outra coisa então, que nos dá um lançamento sustentado muito alto, assim como a entrega controlada.
Assim, na medida em que discutimos, antes de mais nada, o polímero medicamento conjugado, que está essencialmente adicionando os polímeros à droga que aumenta o seu tamanho, bem como prevenir a degradação. Já até falamos em utilizar algum tipo de matriz para que pudesse ser um sistema de reservatório. Então, você tem um grande reservatório e aí você tem liberação lenta. Então, poucas drogas através disso ou apenas pela difusão através de um pequeno poro ou por uma pressão osmoticamente motivada que causa a liberação disso.
Em seguida, também falamos sobre a entrega baseada em matriz. Então, estes poderiam ser não erodible; isso significa, eles não vão se degradar, mas então a droga pode se difundar lentamente a partir desses sistemas. Uma vez que você implante isso você terá que basicamente fazer uma cirurgia para primeiro colocá-los dentro e depois outra cirurgia você os tira ou pode mudar isso até então torná-los bio-erodibles e o que isso faz é, o implante vai apenas um erodes e como ela corrói a droga vai sair. Pode ser uma combinação tanto de erosão quanto de difusão e, dessa forma, você só terá que fazer uma cirurgia porque uma vez que você a colocar, depois de um determinado período de tempo que pode ser semanas ou meses dependendo de qual tipo de implante ele for, ele só irá degradar e ir embora.
Em seguida, finalmente, discutimos algum tipo de exemplos desses dois tipos de matriz de entrega usando hidrogels. Assim, os hidrogels podem voltar a ser tanto erodiveis ou não erodiáveis, mas depois dependendo do que você está usando em termos de polímero, eles podem degradar ou eles podem ficar lá para sempre. E aí discutimos como os hidrogels estão sendo usados para a entrega de drogas, qual é o conceito ali. Então, esse é um método baseado em inchaço e depois também discute alguns da matemática por trás de como descobrir o quanto de proporção de inchaço está lá, o quanto o tamanho do poro está em um hidrogel. Então, isso nos ajuda a definir que tipo de droga usar e qual medicamento é viável assim como qual será a taxa de liberação da droga.
Então, agora assim, estes eram todos os dispositivos macro com mais frequência do que não exigimos a cirurgia embora em termos de hidrogels, estávamos a falar de ligação in situ cross, e isso significa que não temos de fazer uma cirurgia podemos injectar diretamente, mas para quase todos os outros tipos de aplicações temos de discutir, até agora, e em termos de matriz, reservatório e todo o tipo de coisas. Estamos falando de alguma cirurgia pequena ou grande cirurgia sendo realizada para colocar essas coisas e em alguns casos também uma outra cirurgia sendo realizada para levá-las para fora.
Então, hoje nós vamos falar sobre outra classe de dispositivos de liberação de drogas e estes são aparelhos macro e nano; e palavras muito grandes, famosas, esses dias e muitas e muitas pesquisas estão acontecendo em termos de fazer micropartículas, nanopartículas e depois usá-las para aplicações clínicas. E assim, falaremos em discutir isso em bastante detalhe quanto ao que são essas coisas e como elas estão sendo usadas para diferentes aplicações.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:43)

Iniciemos então com o nano e as micropartículas. Por isso, como o que discutimos no passado com todos os tipos de nossos sistemas iniciais como matrizes e reservatórios, estes também são sistemas de depósito de liberação de controle.

Muito semelhante a essas matrizes, reservatórios e hidrogels, eles podem pegar qualquer uma dessas formas, mas agora em vez de ter um grande dispositivo macro, você agora dividiu isso em pequenos aparelhos. E o que isso permite que você faça agora é basicamente injetar diretamente esses dispositivos no corpo usando alguma seringa-isso é nos deixar dizer 1 centímetro ou ainda mais alto, mas agora que estes são menores do que, digamos, 1 milímetro, podemos usar seringas padrão que estão tendo diâmetros em alguns intervalos de micron e injetado diretamente em um sistema em que queremos colocá-los em.
Então, isso também permite diminuir a entrega não específica da droga para os tecidos não alvo. Por isso, digamos, se eu quiser entregar algo ao meu cérebro, eu não posso realmente colocar um dispositivo no meu cérebro porque um cérebro é um órgão muito sensível e eu não quero danificar. Então, talvez eu estivesse colocando sob a minha pele em algum lugar e então esperando que a droga então saia desse e difunde e vá para o cérebro. Mas agora, com essas injeções, eu posso encontrar um pequeno bolso onde eu posso injetar sem me preocupar com danos no próprio cérebro e assim, isso vai significar basicamente que mais da minha droga vai se liberar no tecido que eu quero em vez de eles caídos no corpo para difundi-lo ou para levá-lo a diferentes órgãos.
Como disse, a de maior vantagem é a sua injetada. Então, realmente não há necessidade de implantação cirúrgica. Um dos maiores problemas com isso são as visitas hospitalares e o cumprimento do paciente toda vez que falamos sobre cirurgia, os pacientes também estão preocupados com suas vidas e isso pode ser muitas e muitas complicações que podem acontecer, a anestesia está envolvida e essas sempre podem ser pouco complicadas. E então há as chances de uma cada vez mais infecções porque uma vez que seu corpo está aberto do ambiente, você pode contrair lotes e muitos tipos diferentes de infecções. Então, tudo isso pode ser uma espécie de contada usando essas partículas.
É novamente uma maneira muito conveniente de entregar coisas dentro das células. Até agora o que temos feito é, fomos confiando na droga para basicamente ir e difundir na célula que é ok para pequenas drogas que são razoavelmente anfílicas ou hidrofóbicas, mas para as drogas que são grandes e hidrofilicas ou talvez até mesmo carregadas, aquelas moléculas de drogas não se difundem verdadeiramente nas células. Então, digamos que se eu quiser fazer um dispositivo ou uma droga que esteja mirando o DNA de uma célula, então a célula é uma barreira muito boa-essas membranas lipídicas que são representadas na célula, qualquer tipo de molécula hidrofílica só será repelida e não será capaz de entrar na célula, mas falaremos sobre como essas nanopartículas nano-e micro podem realmente nos ajudar a atingir bem esse nicho intracelular se quisermos destinar isso.
E então, é claro, eles podem nós também podemos destiná-los ainda mais. Então, que que tipos de células ou que tipos de tecidos, nós queremos que eles vão embora mesmo que eles possam ser administrados sistemicamente. Como eles são pequenos e podem dar a volta por cima e explorar seu caminho através de diferentes áreas, você pode ter uma situação em que você pode colocar uma (lige nelas para direcionamento extra). Digamos, isso está fluindo em um vaso sanguíneos; digamos que este é o vaso sanguíneos e suas partículas estão fluindo, digamos que esta é uma região saudável, este é um tecido saudável e então este vaso sanguíneos está agora atravessando para nos deixar dizer tecido desaliviado.
E talvez você faça para a doença, pode haver alguns marcadores que estão sendo expressos a essas células endoteliais que não estão presentes aqui. Então, o que você pode colocar o que você pode fazer é, você pode colocar uma lige posterior sobre essas partículas e já que elas estão fluindo elas vão explorar e essencialmente usar esses ligands para ligar aos receptores e eles podem, daí, imemir mais especificidade. Porque o que vai acontecer é cada vez mais dessas partículas se acumularão no local da doença enquanto elas continuam a fluir através do tecido saudável.
Então, essa é outra maneira que as essas partículas lhe dão muito mais controle e direcionamento, então vamos dizer um grande dispositivo macro. E então como o aparelho macro, eles podem melhorar a estabilidade da droga in vivo Claro, se houver enzimas que possam degradar a droga, essas partículas pelo menos até que elas estejam fluindo no sangue, elas impedirão essa enzima de ter acesso à droga. E somente quando a droga é liberada da partícula ou quando atingem o local alvo é que estas podem agir.
Então, isso dá uma estabilidade adicional para a molécula da droga. E então também melhora o prazo de validade pelo mesmo motivo-agora esse medicamento não é realmente passível de degradar devido a vários processos que podem estar presentes em seu buffer de armazenamento ou em condições de armazenamento.
Então, esses polímeros meio que atuam como escudo, então, até que eles sejam dados e administrados no paciente eles podem ser capazes de aumentar o prazo de validade do produto.
Por isso, digamos que se um medicamento era muito passível de degradação ao longo do tempo devido a alguma contaminação particular no seu armazenamento ou devido a algumas flutuações de temperaturas, esses polímeros podem aumentar o prazo de validade por qualquer qualquer coisa entre 10 a 100 ou apenas depender da droga que você está usando.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 10:23)

Falemos ainda sobre partículas em entrega de drogas. Assim, partículas são bastante padrão, essas são algumas imagens de SEM (escaneamento de imagens de microscópio eletrônico) as partículas, que mostra algumas partículas poliméricas de vários tamanhos nessa mistura.
Então, vamos definir poucas coisas. Por isso, as micropartículas são tipicamente definidas na literatura por um tamanho superior a 1 micron em qualquer uma das dimensões, mas podem ser esféricas podem ser algumas outras formas também. Mas se o tamanho de partícula micro é maior que 1 micron tipicamente entre 1 100 que é tipicamente definido como uma micropartícula. Nanopartículas definidas na faixa de tamanho de qualquer coisa entre 10 nanômetro a 1000 nanômetros, novamente essas são essas não são normas-essas são algo que geralmente o campo segue, mas o que você vai encontrar é mesmo na literatura as pessoas podem ter uma partícula de 2 micron e elas podem ter referência a isso é nanopartícula e vice-versa podem ter uma partícula de 500 nanômetros a qual eles podem se referir como uma partícula micro.
Então, essas definições são pouco fluídicas, mas é isso que tipicamente está sendo definido aqui. As drogas são tipicamente pequenas moléculas-estas poderiam ser proteínas (que são razoavelmente grandes), estas poderiam ser ácidos nucléicos, peptídeos, enzimas -elas são tipicamente encapsuladas nessas partículas. Mas uma coisa que você vai encontrar diferente aqui em comparação com suas matrizes é que elas também podem ser adsoridas ou covalentemente ligadas à superfície.
Então, porque o que você fez agora é, mais cedo você tinha um dispositivo macro, que tinha uma determinada área de superfície, que era bastante baixa quando se compara a quantidade que pode ser adicionada aqui no volume a granel neste grande volume em massa versus algo na superfície.
A proporção foi bastante baixa para a área de superfície, mas agora o que você fez é que agora você quebrou isso em várias pequenas partículas pequenas.
Então, a quantidade da droga que pode ser carregada na superfície tornou-se bastante significativa, quando se compara com a quantidade de droga que pode ser colocada no volume a granel. Então, com as micropartículas e nanopartículas, você agora até tem essa capacidade que você pode colocar as coisas na superfície e ainda ser capaz de carregar bastante droga. À medida que o tamanho diminui, essa área de superfície para volume de proporção aumentará.
Então, digamos, para uma partícula, qual é a área de superfície? Digamos que se trata de uma partícula esférica.
Então, temos área de superfície e temos volume. Por isso, para partícula esférica o volume não é nada, mas V= 4πr3 /3 O que é área de superfície para uma esfera? Não é nada, mas Área de Surface = 4πr2 quando eu digo que a área de superfície por volume vai aumentar à medida que o tamanho da partícula vai para baixo.
Então, vamos fazer isso.
Superfície Área / Volume = 3/r isso é para uma partícula esférica.
Assim, à medida que o r aumenta, a proporção diminui e à medida que o r diminui, essa proporção aumenta. Então, eventualmente quando você se desloca disso para isso e mais abaixo para as nanopartículas-vamos dizer que estas são micro e então você vai mais longe para nano o que você vai encontrar é que o r está constantemente diminuindo à medida que você está indo para lá e sua superfície de superfície para proporção de volume está aumentando. Então, agora, você pode carregar mais droga dentro da superfície, então no volume em um determinado intervalo de tamanho para um determinado aplicativo. E então é claro, essas partículas podem ser em forma de como eu disse que podem assumir várias formas, elas podem ser uma matriz, ou reservatórios assim, você pode ter uma espécie de partículas que são completamente ocas-você pode carregar sua droga neles. Então, eles são uma espécie de um mimetismo para sistema de reservatório ou você pode ter uma partícula que está completamente cheia de polímero e então essa droga é essencialmente apenas encapsulada entre essas cadeias de polímeros. Então, essa é uma espécie de sistema matricial e então, como eu disse, os sistemas matricial podem ambos ser erodiveis ou não erodiveis.

Então, essas partículas também podem ter a mesma forma, elas podem degradar e liberar a droga ou a droga só tem que se difundir a partir dessas matrizes de polímero. Então, todos aqueles são bastante factíveis os mesmos aplicativos, e o mesmo tipo de cinética é aplicado justamente a área de superfície e o volume é alterado.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 15:53)

Por isso, mais alguns termos, definições aqui-o que estamos olhando, é a filtração através do rim; assim, este é o rim que está zoado. E o que estamos olhando para cá é a interface entre os vasos sanguíneos e as células dos rins. Então, já discutimos isso brevemente mais cedo, mas agora estamos tentando descobrir o que nos dará uma circulação aprimorada dessas partículas, in vivo. Então, se eu tenho uma partícula que é, digamos, em 100 um alcance de tamanho nanômetro certo o que vai acontecer é o próprio endotelélio é apertado o suficiente que essas partículas não podem ir para as células dos rins ou dos tecidos dos rins.
Assim, essas células endoteliais e quaisquer que sejam as proteínas de superfície e glicoproteínas presentes serão capazes de bloquear isso. Agora à medida que o seu tamanho diminua de 100 nanômetro até 10 nanômetro, esse bloqueio ainda vai acontecer mas continuará a reduzir. Uma vez que você desce abaixo de 6 nanômetro onde essas partículas estão agora entre 2 6 nanômetro, elas podem simplesmente passar por isso e novamente quanto mais pequenas as partículas são, mais a permeabilidade.
Então, o que você vai encontrar está em eles começarão a ir no tecido dos rins em números mais altos à medida que ela desce. No entanto, o que acontece é em um determinado intervalo de tamanho deixe-nos dizer abaixo de 1 nanômetro ou em torno de 1 2 nanômetro o que vai acontecer é, agora os tamanhos são tão pequenos que eles podem começar a interagir com essas superfícies de glicoproteína. Por isso, se eu der um zoom nisso não é essencialmente nada, mas uma superfície celular com lotes e muitas proteínas e moietas de açúcar que estão presentes na membrana celular.
Então, mais cedo o que estava acontecendo se eu tiver partícula que é razoavelmente grande em comparação com todos estes, essa partícula nem estava indo lá e vai sair apenas de alguma área circundante. Mas agora que a partícula diminuiu e ela se tornou um tamanho que pode realmente ir para esses gliconíneos ou glicoproteínas, o que vai acontecer é a partícula que começa a entrar lá fica entronada, então tem que passar por uma longa rota tortuosa antes de sair. Então, por causa disso agora seu tempo de residência ou pelo menos a filtração através de rim se tornou cada vez mais baixa.
Então, isso acontece em certa medida e então haverá um tempo em que esse tamanho se torna tão pequeno que mesmo que ele seja interage com ele ainda vai direto. Por isso, o que você encontra é a filtração pelo rim essencialmente agir como um passe de banda, onde qualquer coisa acima de 6 nanômetro não é filtrada em nada. Enquanto que, à medida que você diminua o tamanho de 6 nanômetro até 1 nanômetro mais e mais partículas ficam liberadas. Mas se você for mais para baixo, então ele dá muito mais resistência também. Então, isso é apenas algo para entender e lembrar.
Então, de novo e isso é só descrever o que eu acabei de dizer. Assim, as nanopartículas com o diâmetro hidrodinâmico de maior que 100 não podem atravessar para o endotelélio, em entre 6-10 nanômetro, não podem atravessar esta membrana do subsolo, que é bastante impermeável a qualquer uma dessas partículas. Uma vez que você baixe entre 1 e 6 nanômetro, eles podem passar por essa membrana do porão. A membrana do porão não é nada, mas uma membrana abaixo das células endoteliais e as menores são as mais rápidas que vão subir a um nanômetro ou assim. E então as nanopartículas com o diâmetro hidrodinâmico até menos de 1 nanômetro irão, então, interagir com esta glicosalyx endotelial e isso significaria que uma vez que eles estão nessa faixa de tamanho no tamanho de poro similar. Eles vão interagir mais eles terão um caminho mais longo, terão então que viajar e isso fará com que essas partículas menores tenham uma residência maior no vaso sanguíneos dessa região, então vamos dizer uma partícula menor.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 20:15)

E que falemos de como a acusação desempenha um papel. Digamos agora que as partículas também podem ser cobradas que ainda estão se movimentando. Então, a cobrança pode ser negativa, neutra ou positiva. Então, o que acontece em todas as três condições? Então, como vemos aqui, se ele é razoavelmente neutro, realmente não há muita interação que está acontecendo. Então, ele pode ter uma certa espécie de fluxo através disso, mas a própria membrana do porão é carregada negativamente. Assim, se você tiver partículas carregadas positivamente, por causa da interação eletrostática cada vez mais virá e eles terão um fluxo maior por meio disso.
A carga negativa também não joga realmente muito, mas se for altamente negativamente carregada, eles serão repelidos pela membrana do porão e terão um tempo de circulação maior. Então, é isso que está escrito aqui. Então, nanopartículas de carga essencialmente positivas são liberadas mais rapidamente do que as neutras, seguidas das partículas carregadas negativas por causa da membrana do porão, que é carregada negativamente e é por isso que você vê o efeito que eu acabei de descrever. Eu vou parar aqui mesmo e vamos continuar na próxima aula.
Obrigado.