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Module 1: Sistemas de Liberação e Hidrogels

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Olá a todos, bem-vindos a outra palestra para Engenharia de Entrega de Drogas e Princípios. Vamos fazer uma rápida recapitulação do que fizemos na última aula.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 00:36)

Então, estamos continuando nossas discussões sobre hidrogels, como discutimos, o que são hidrogels? Os hidrogels são esses gels altamente hidrofilados, que são feitos a partir de polímeros hidrelétricos e eles têm a capacidade de absorver lotes e muita água e eles podem swell.
Então, por que eles são muito importantes é porque primeiro de tudo eles são muito parecidos com como o tecido normalmente é. Assim, se você olhar para os lotes de tecido de componentes ECM são hidrogels mesmos, eles são extremamente hidrofilicos e estão encapsulando todos os tipos de células em que as células então usam vários processos para sintetizar mais o ECM assim como fazer seu funcionamento normal.
Então, dentro das hidrogelas, nós tínhamos discutido bastante variações delas, discutimos físico, tínhamos discutido o produto químico e então também discutimos hidrogels iônicos e depois fomos mais adiante na última aula e conversamos sobre in situ

gels de ligação cruzada. E então o que são esses gels de crosslinkamento in situ? Significa, que eles cruzam no local e o interesse do local para a nossa aplicação é o corpo humano ou qualquer pessoa.
Então, nesse sentido; isso significa, que quando injetamos esses precursores de hidrogel, que geralmente estão em formulações líquidas no corpo, eles vão cruzar a direita então e lá e isso pode estar na base de várias coisas, isso pode ser em função do tempo, isso pode estar na base da temperatura, portanto, tudo isso é bastante viável. E então discutimos um papel em que maleimida era usada como um dos métodos de crosslinkamento para fazer hidrogel.
Então, estes são hidrogels baseados em PEG que falamos e maleimida era um dos grupos químicos que estava reagindo com tióis. Então, este foi o PEG que está reagindo com peptídeos, que tinha tióis em ambas as pontas e que e esse PEG era claro, o PEG de quatro braços com maleimida nas quatro pontas.
E isso essencialmente levou a crosslinklinke o que encontramos foi basicamente haver vários chemistrias que podem levar à produção dos hidrogels, mas entre os quatro cinco motivos que este grupo teve comparados, eles descobriram que o maleimida era de longe o mais eficiente também bem adequado para quaisquer aplicações in situ também porque o gel era então capaz de cruzar o link e então aderir ao tecido também.
Por isso, agora que descrevemos tudo isso vamos discutir algumas das madades hoje quanto a como podemos computar o que é o tamanho do poro, quais são as diferentes formulações que levam a diferentes tamanhos de poros. Então, como é que vamos fazer isso?

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:19)

Por isso, para o propósito desta aula só vamos falar de hidrogels neutros e vamos definir três dos termos e dar as equações à medida que vamos ao longo de hoje. Então, a primeira coisa é a teoria do Flory Rehner e o que ela é? Trata-se basicamente de uma teoria que define como acontece a transversalidade do gel de polímeros. Então, o que eles estão propondo é que haja uma distribuição Gaussiana as cadeias de polímeros que se encontra na natureza e que é uma boa suposição para fazer dado o que vemos na literatura. E o grau em que uma rede de polímeros irá se inundar vai reger-se pelas forças retrágicas elásticas das cadeias de polímeros como bem a compatibilidade termodinâmica do polímero.
E, então o que essencialmente isto significa é deixar-nos dizer que tenho um polímero que é crosslinkado. Então, agora, como eu disse esses são hidrogels e eles tendem a absorver água, mas há algumas limitações para ele, é claro, termodinamicamente o seu favorável para a água entrar e interagir com essas cadeias poliméricas. Então, é aí que vem a compatibilidade termodinâmica do polímero, enquanto que, como continua a observar a água, essas correntes aqui vão ficar esticadas.
Então, eventualmente isso vai chegar a uma formação como esta e vamos dizer se eles continuam a esticar eles vão chegar à formação assim, mas eventualmente essas próprias correntes vão começar a ter tensões porque; obviamente, elas são uma espécie de crosslinkado nesses sites e há uma limitação para a quantidade que estas podem ser esticadas. Então, é aí que entram as forças retráticas elásticas.

Então, agora essas correntes vão tentar trazer esse gel de polímero de volta ao seu estado original e assim o seu equilíbrio de força entre estas duas forças a afinidade para que a água seja absorvida no sistema, assim como as forças de retração elástica dessas correntes para classificar de resistir a isso e voltar para o seu estado de origem. Então, essencialmente é isso que vai definir é em que estágio em equilíbrio o hidrogênio vai parar direito. Então, agora, que nós temos esse conceito claro.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 05:42)

Assim sendo, portanto, a energia total livre mediante inchaço será dada por quê? Será essencialmente a energia total gratuita será igual à energia livre por causa das forças elásticas assim como a energia livre por causa da mistura. Agora, com relação ao número de moléculas de solvente no sistema, estamos dizendo a uma temperatura constante e pressão de curso, mudamos isso, o estado final do hidrogênio vai mudar, se você aumentar a temperatura talvez ele vá swell mais, se você mudar a pressão talvez ele vá swell mais ou menos dependendo do que você está fazendo com a pressão.
Então, podemos então converter basicamente este deltaG para delta μ que é a mudança de potencial químico e podemos basicamente dizer que qualquer que seja a mudança que vimos no potencial químico será igual à mudança de potencial devido ao elástico assim como a mudança de potencial devido à mistura e à mistura é claro, a mistura termodinâmica da água com as cadeias de polímeros. Por isso, novamente como eu disse o μ1 é um potencial químico do solvente no gel de polímero assim como μ1, 0 é potencial químico nos solventes puros.

Então, estamos assumindo que ele foi formado no solvente puro e então ele é misturado a este novo solvente agora, dentro do gel do polímero agora. Então, mas sabemos que em equilíbrio, realmente não mudaria o seu estado. Então, basicamente ela teria atingido já esse equilíbrio entre essas duas forças. Então, sabemos que, em equilíbrio, o termo de mão esquerda que é a mudança no potencial se tornará zero. Então, isso significa, então o elástico e a mistura de potencial químico de mistura terão que ser iguais, para que eles se equilitem uns aos outros.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 07:32)

Então, agora que nós estabelecemos isso, vamos ver como podemos definir o delta μ para mixagem. Então, isso é claro, relacionado ao calor de mixagem e entropia de mixagem. Então, isso pode ser definido diretamente como a delta μ mixing é igual ao RT com esta expressão. Eu não vou entrar na derivação de todas essas equações. Por isso, onde sabemos que o chi é a interação do solvente do polímero, assim, como o polímero e solvente estão interagindo.
Então, isso vai mudar se você mudar o polímero, isso vai mudar se você mudar o solvente. E então V2s que já definimos antes não é nada, mas a fração de volume de polímero do gel. E quanto à mudança de potencial químico elástico?
Por isso, para gel crosslinkado na ausência de qualquer solvente é calculado por essa teoria da elasticidade da borracha.
Por isso, é claro, esse caso com a gente dizendo na ausência de qualquer solvente é uma espécie de inexistente porque o hidrogel só se formará quando houver algum tipo de solvente você não pode esperar apenas as cadeias de polímeros para apenas misturar porque não haverá difusão, nenhum tipo de interações acontecendo. Então, este é apenas um caso hipotético por enquanto, mas o delta μ elastic para esses gels será essencialmente calculado pela teoria da elasticidade da borracha e este pode ser expresso como delta μ elastic é então expresso como este termo onde novamente agora nós definimos par de termos. Então, esse é o volume específico do polímero.
Então, qual é o volume específico do próprio polímero V1 é o volume molar do solvente, portanto, ele então define este quanto do solvente está lá. Mn é o peso molecular da cadeia de polímero linear, então isto é essencialmente o quão grande é a sua cadeia é claro, que vai ajudar com isso e o que é Mc? Mc que tínhamos definido antes é aquela distância entre a crosslink.
Então, essencialmente como discutimos no último slide, eles têm que se equilibrar um ao outro já que esses dois termos devem equilibrar em equilíbrio. Podemos, então, equacionar e classificar de solução para o que é o Mc com outros termos e novamente Mc foi o comprimento entre os links cruzados, o comprimento médio entre os links cruzados.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 09:56)

Então, agora que temos esse termo matemático; como já dissemos no slide anterior que isso está na ausência de qualquer solvente e este não é realmente nenhum fisiologicamente relevante, este todo o crosslinkamento no hidrogel que você verá vai estar em presença de algum solvente.

Então, agora se eu adicionar o solvente e tentar corrigir essa equação para refletir isso, o que eu vou fazer é, isso foi feito por modificação na teoria de Flory Rehner por Peppas e Merrill e o que é feito é temos que incluir a densidade de fração de volume das cadeias de polímeros durante a crosslinkação. Então, definimos um novo termo chamado v2r que é essencialmente a fração de volume do polímero naquele estado relaxado e quando eu digo estado relaxado, qual é o estado relaxado? Por isso, digamos que se estou a fazer a síntese do hidrogel em deixe-nos dizer 100 micro litro de uma solução e o hidrogel é formado. Em seguida, como quando é imediatamente formado o que é a espécie de fração de polímero de volume naquele estado.
Então, esse é um estado relaxado, que essencialmente é apenas formado. Obviamente, como mais e mais tempo é dado isso, porque quer interagir mais com a água, vai começar, essencialmente, a swell e em algum equilíbrio ele vai parar. Então, podemos chamar este como um estado inchado.
Ou alternadamente o que podemos fazer é podemos deixá-lo secar, podemos usar algum vácuo alto ou podemos apenas secá-lo no ar e, portanto, isso é seco ao longo do tempo, este foi o tempo na água. Então, se eu deixar secar essas correntes de polímeros vai entrar em novo colapso e isso na verdade não é nada, mas estado seco.
Então, nós acabamos de definir estado relaxado, estado inchado e estado seco; obviamente, em estado seco se estamos dizendo que a secamos completamente, que não há água presente o que isso lhe dará que vai te dar essencialmente em que quantidade de peso você realmente começou. Então, então estes são o par de termos, mas basicamente aquela equação anterior para μ elastic então é corrigida por este termo de v2r, então o que é então refletido aqui.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 12:53)

Por isso, novamente relaxar o estado é basicamente imediatamente após a crosslinkação, mas antes de inchaço. Então, então podemos agora equacionar o delta μ misturando com o delta μ elástico como fizemos no último slide só porque ele tem que estar se equilibrando no estado de equilíbrio e então o que obtemos é essencialmente, uma equação modificada que então define Mc como uma função de vários outros parâmetros que podemos computar ou determinar usando várias técnicas.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 13:28)

Por isso, continuando ainda mais com a teoria da elasticidade da borracha, portanto, hidrogels, estes são novamente semelhantes a borrachas naturais. Assim, a capacidade de deformar é elevada sob tensões baixas e pode ser alterada, por isso podem ser consideradas elásticas essencialmente. Por isso, neste momento estamos falando de como surgiu essa elasticidade da borracha. Então, estamos dizendo que para deformações que são menos de 20, podemos dizer que estas são deformações elásticas e esta foi originalmente desenvolvida por Treolar e Flory para a borracha e depois foi modificada pela Flory para refletirmos para hidrogels.
E novamente como eu disse que, essa teoria foi desenvolvida inicialmente para refletir a mudança na ausência de solventes e depois foi modificada ainda mais por Peppas e Merrill e com a teoria da elasticidade da borracha, eles estão dizendo que se o tau é o estresse aplicado à amostra de polímero e rho é a densidade do próprio polímero, então você pode meio que equacioná-los com base nessa equação.
Então, agora temos outra equação, então tau é algo que estamos aplicando o estresse para, assim podemos usar alguns instrumentos como o rheômetro e tudo para saber o que é o tau e isso vai nos dar outra equação junto com a última equação para sermos capazes de ter alguma ideia quanto ao que são os diferentes Mc e v2s e v2r. E então novamente alfa aqui representa o termo de alongamento, portanto, este é basicamente o alongamento devido ao estresse aplicado e como eu disse que o aparelho de teste de tensílio pode ser usado para medir essas elasticidades de borracha para amostras de hidrogel.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 15:17)

Então, agora para fazer o que é o cálculo de tamanho do poro que é o que eventualmente nós queremos chegar. Por isso, novamente este é o dos parâmetros mais importantes no controle da taxa de liberação de drogas da direita hidrogel porque se eu tiver pela mesma droga e para a mesma concentração se eu alterar o tamanho do poro de deixe-nos dizer 10 nanômetro para 15 nanômetro,

agora será muito mais fácil para a droga se difundir a partir da rede de hidrogel, então será quando o tamanho do poro for baixo. E, assim, esse é um dos parâmetros mais importantes que temos de definir. Eu não posso realmente tentar entregar deixe-nos dizer uma droga que é de 15 nanômetros de diâmetro através de um hidrogel que só tem poros de 10 nanômetro porque essas moléculas de drogas não serão capazes sequer de sair fisicamente do hidrogel.
Então, isso é algo que definitivamente precisamos definir e então podemos medir diretamente que usando algumas técnicas como microscopia eletrônica ou dispersão de luz, o problema com a microscopia eletrônica é isso geralmente é feito no alto vácuo. Então, apesar de você ter alguma ideia quanto ao que é o tamanho do poro, mas então já que isso é feito no alto vácuo, isso está essencialmente dando o tamanho do seu poro em estado seco. No entanto, quando colocamos este hidrogel no corpo ou o usamos para quaisquer aplicações biológicas, as suas sempre vão estar em meios aquosos.
E agora já que é na mídia aquosa este tamanho de poro vai mudar porque tem muito mais água ao redor vai haver inchaço e tudo o mais e assim o valor que você vai obter não vai ser preciso, então não se pode confiar realmente neste elevado dado de vácuo para o tamanho do poro. Mesmo que você possa então usar isso para comparar entre diferentes hidrogels, mas essa comparação também terá algumas ressalvas a ele.
Então, como dissemos que o peso molecular entre crosslinks é uma medida indireta para o tamanho do poro certo eu quero dizer se eu estou dizendo que, se esse comprimento for Mc como esse comprimento aumenta o tamanho do poro também aumentará. Então, é alguma medida para isso, portanto, a expressão matemática do tamanho do poro é então dada por

2 1 / 2 0 ()
O Tubo Quente faz-se r Assim, basicamente a raiz média de raiz daquela que é o fim perturbado para acabar com a distância entre as cadeias de polímeros. Então, essencialmente este é o próprio Mc, mas defina de alguma outra maneira, para que o seu sempre positivo.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 17:55)

Então, agora assumindo que e assumindo que há inchaço isotrópico do gel, então; isso significa, que nos deixe dizer se este é o inchaço, então o seu acontecendo isotropicamente, o que significa que todos estes comprimentos aumentarão em vez de apenas ter um aumento como este, estou dizendo que isso é errado, mas isto é correto, isto é um inchaço isotrópico e que é uma boa suposição para fazer a não ser que haja alguma inhomogeneidade no gel.
Então, se eu assumo que então o que podemos dizer é que o alfa que é o alongamento não é nada, mas vai ser proporcional à raiz do cubo, a raiz de cubo negativo do v2s que é a fração de volume no solvente. E então o r naught é calcular através da proporção característica flory N que em seguida é definida empiricamente como esta onde l é o comprimento do vínculo ao longo da espinha dorsal.
Por isso, tipicamente de 1,5 1,7 angstrom para diferentes polímeros, aqui é um exemplo de 1,4 angstrom para polímeros de vinil e N é o número de links por cadeia. Portanto, se eu sei qual é o comprimento do vínculo eu estou dizendo que há N número de links por cadeia que está relacionado com a densidade de crosslinkligando também. Por isso, M0 sendo o peso molecular do monômio, virá isso se transformará em

0 2 M M N c de homens

Então, essencialmente estamos dizendo se esta é a cadeia e entre a espinha dorsal, cada ligação é deixar-nos dizer 1,54 angstrom isto para os polímeros de vinil e é o número de ligações por cadeia.
Então, quantos links de tal estão lá, então podemos classificar N como o 2M c por M 0, em que M0 é basicamente o peso molecular total da cadeia.
Então, se eu combinar essas duas equações o tamanho do poro das redes inchadas e depois expressamos como, assim, tudo o que estou fazendo é recombinar as equações anteriores com essas equações e o que eu vou obter é um valor para o tamanho do poro definido com alguns outros termos e é assim que eu posso então encontrar o que é o tamanho do poro dos meus hidrogels.
Então, um cálculo bastante complexo até aqui, mas aí eu vou dar um exemplo agora do que ele é tipicamente feito no campo se você estiver fazendo um hidrogel, o que tornará mais simples.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 20:35)

Então, aqui está um exemplo específico. Portanto, este é exemplo específico é olhar para a polimerização de dois tipos diferentes de PEG. Então, você tem um fumarato de oligo PEG e um diacrilato PEG, é novamente uma reação radical você usa algum iniciador, portanto neste caso a persuldestino de amônio.
E o que vai acontecer são esses títulos radicais começarão a reagir com o fumarato de PEG essencialmente levando a uma rede de crosslinkada que aqui se define.
Então isso é claro, a exemplo do grupo de Miko na Universidade Rice, nos EUA e o que eles fizeram é que eles formam hidrogels que eles chamaram de hidrogels OPF. E os diacrílicos PEG podem ser usados por um iniciador radical como o persuldestino de amônio ithout a necessidade de luz UV e, em seguida, os títulos de éster de ester em um formulário que são novamente hidrolisáveis.
Então, todos esses títulos de éster, estes podem ser degradados pela água e o objetivo original deste hidrogel é meio que usá-lo como um tipo de mimetismo de tecido como potencial de liberação controlada como matrixes de engenharia em tudo.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 21:50)

Então, vejamos o que eles fizeram em termos de caracterização, qual é o tamanho do poro deste hidrogel em particular que eles formaram. Então, o que eles fizeram foi para o PEG que eles têm diferentes pesos moleculares PEG que eles têm uso. Então, eles formam três tipos diferentes de gels definidos como PF10K, PF4K, PF1K e que está essencialmente dizendo qual é o comprimento do PEG que eles usaram.
E então o que eles fizeram é apenas para formar o gel eles usam essas placas de cultura celular que tipicamente possuem poços e dependendo de quão grande é a placa de cultura celular, esses poços podem ser 10 milímetro, 16 milímetro ou outra coisa, neste caso eles usaram discos de 10 e 16 milímetros. E então uma vez que eles o formaram, então esse é o estado relaxado e então o que eles fizeram foi então tomado esses discos porque agora o hidrogel adquire seja qual for a forma que estava lá e isso é uma forma de disco. Então, eles agora são levados esses discos e a colocaram em um volume muito grande relativamente comparado com o tamanho gel de água a 25 grau Celsius.

E então o que eles fizeram foi ao longo do tempo eles fizeram experimentos. Então no momento em que o disco foi formado no tempo 0, eles pesaram que e então eles continuaram a pesá-lo em momentos diferentes certo e então eles também mediram o diâmetro que é basicamente usando calipers já definidos aqui é de 10 milímetro ou 16 milímetro.
Então, agora como você calcula a proporção de inchaço, então você está dizendo que se ela está inchada é porque muito e muita água tinha ido para dentro. Então, estamos dizendo isso porque a água entrou, depois de inchaço há um certo peso Ws e antes de inchaço há um certo peso Wd e então a proporção é basicamente o quanto ela inchou. Se ele inchou duas vezes, então o que aconteceu agora é que temos uma proporção de inchaço de uma, por isso se tornou o dobro do tamanho.
E assim agora eles determinaram e o que descobriram é se estão usando um 1K, 4K ou 10K eles acham que a proporção de inchaço é diferente e percebem como você está aumentando o peso molecular da cadeia, essa proporção de inchaço está aumentando drasticamente, certo, é ela se torna todo o caminho até 3 já que você aumentou o peso molecular da cadeia que você está usando.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 24:13)

Então, agora eles podem aplicar a equação do Peppas Merrill para Mc e novamente apenas reiterá-lo aqui; aqui está o tau direito. Então, agora, se eles querem aplicar que há vários parâmetros que eles não conhecem, o que é v2s, o que é v2r, então estes são fáceis de descobrir. Então, o que eles podem fazer é, eles podem usar a panela pendurada e medir isso, então v2r não é nada, mas peso do polímero dividido pelo peso deste termo e então similarmente Vp que é o do polímero não é nada, mas o quanto você adicionou a água dividida pela densidade. Assim, uma vez que você aplicar todas essas equações e obter alguns valores de diferentes parâmetros relatados na literatura, você pode fazer isso em diferentes solventes também, você pode fazer isso em hexano.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 25:06)

E assim, o que você acaba com é essencialmente aplicar e encaixar todo esse valor você recebe um Mc para diferentes gels. Então, você tem PF1K, PF4K, PF10K e percebem como o peso molecular entre a crosslink também aumentou. Então, ele percorreu todo o caminho a partir de 2000 gramas por toupeira a 6250 gramas por toupeira.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 25:33)

E então uma vez que você tem que você pode simplesmente colocar isso diretamente no cálculo de tamanho do poro e essencialmente apenas aplicar isso ao longo de todo, onde temos 1,47 é o comprimento de angstrom entre esses laços de polímero na espinha dorsal.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 25: 5)

Então, se você aplicar que o que você vai encontrar e Cn é basicamente tirado da literatura e o que você vai encontrar são os tamanhos de poro aumentam a partir de 76 angstrom que é essencialmente 7,6 nanômetro a 16 nanômetro. Por isso, esse tipo de reiteração se que se você aumentar o peso molecular do próprio polímero você obterá um tamanho de poro superior.

Então, nós vamos parar por aqui, estes são alguns dos termos que temos usado para definir o que é o tamanho do poro, qual é o peso molecular entre a crosslink. Muitas equações complexas aqui nós assumimos algumas das coisas aqui assim como nós tiramos essa literatura de equação e não fomos para a derivação. Então, essa é apenas algumas das maneiras que você pode determinar o que é o tamanho do poro de um hidrogel que você está fazendo ou usando. Vamos continuar na próxima aula.