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Module 1: Sistemas de Liberação e Hidrogels

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O que são Hidrogels

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Olá a todos, bem-vindos a outra palestra para Engenharia de Entrega de Drogas e Princípios., apenas uma rápida recapitulação do que fizemos na última aula. Por isso, na última aula continuamos nossa discussão com sistema matrix não erodivel estes são sistemas de matriz que podem ser usados para liberar basicamente qualquer tipo de droga que você deseja entregar ao sistema, via principalmente base de difusão ou através de alguma espécie de extração de base solvente dessas moléculas.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 00:56)

E assim nesta nós discutimos há quatro casos e depois nesta última aula discutimos os dois últimos casos. Assim, essencialmente em sistemas não erodiveis, você pode ter sistemas onde a droga seja dissolvida ou dispersa e então o outro cenário é, a droga apenas se difunde por toda a matriz ou se difunde através dos canais.
Então, nós discutimos os dois primeiros que foi a droga é dispersa ou é dissolvida, mas ela está saindo por todo o sistema e depois naquela última aula que falamos no caso em que a droga está saindo pelos canais. Como o seu realmente nada muito diferente aqui, mas a porosidade e a tortuosidade desses canais são contabilizadas

para. Depois falamos sobre os sistemas de matriz de bio erodible estes são muito semelhantes ao sistema matrix não erodivel estes são sistemas que encapsularam a droga em seu volume, mas neste caso eles são agora bio erodiveis; isso significa, que o quando são colocados em mídia que é biologicamente relevante eles podem erode.
Então, eles podem se degradar por superfície ou a granel algumas coisas que nós novamente discutimos no passado. Em seguida, em direção ao final falamos sobre entrega baseada em microchip, então, neste caso discutimos dois casos, um foi anode com base no qual você tem um reservatório que é captado com alguns filmes de anode de metal fino e então uma vez que a corrente é aplicada essas coisas degradas e o que quer que esteja no reservatório é dispensado no sistema.
E aí a outra coisa que discutimos foi em vez de ter neste ânodo baseado podemos tê-lo como polímero recorrível e então este caso tornou-se predefinido quanto a isso vai degradar-nos dizer em qualquer um 1 dia, 7 dias ou 30 dias e depois dependendo se for 1 dia, isto é 7 dias, isto é 30 dias, então você conseguirá aquele lançamento que vai parecer algo como.
Então, a princípio serão 0, no dia 1 vai arrebentar repentinamente sair uma vez que essa membrana se degrada, então novamente serão 0 minutos então ela vai liberar novamente e então mesma coisa de novo dependendo do quanto você tem e de que pontos de tempo você está olhando.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:23)

Então, hoje nós vamos falar sobre outra classe muito importante de veículos de entrega de drogas e estes são chamados de hidrogels. Por isso, os hidrogels são muito usados na literatura ali um grande na moda neste ponto de tempo atualmente nos últimos 5 anos e eles têm lotes e muitas propriedades atraentes o que os torna muito utilizáveis atualmente eu vou falar sobre alguns destes.
Então, se eu defino estritamente as hidrogelas estas não são essencialmente nada, mas as três estruturas dimensionais, qualquer coisa que tenha algum tipo de comprimento, amplitude e altura podem ser consideradas como três dimensionais e assim como todas as outras matrixes bio erodiveis que também falamos, são todas tridimensionais e elas são contornadas a partir de uma rede de polímeros muito hidrofilos.
Então, esses polímeros hidrelétricos podem ser uma variedade de tipos, podem ser uma variedade de grupos envolvidos lá dentro, mas o essencial é que eles são muito hidrofilicos e por isso são tão hidrofilicos que tendem a absorver água e por causa disso se você fizer uma matriz para fora desses polímeros hidrelétricos, ela absorverá água e começa a se infilar.
Então, aqui está um exemplo aqui, onde você pode ver que é uma geleia que alguns de vocês podem ter comido durante o seu curso de vida e isso não é essencialmente nada, mas se você já tocou em geleia é um material muito esguio, muito macio, mas novamente pode ter muitas e muita água em comparação com o conteúdo polimérico real que pode estar presente em um sistema como esse.
Então, como eu disse, eles podem swell, depende do que polímeros e que tipo de ligação cruzada está sendo feito para manter esse polímero em uma estrutura, mas então eles podem se expandir para até mil vezes lá o peso seco em fluido. Então, você pode ter um hidrogel seco, mas quando ele entra em contato com o fluido aquoso, ele pode absorver lotes e muita água e começa a inchar e esse inchaço pode ser até mesmo até mil vezes.
São claro, insolúveis qualquer tipo de gel ou qualquer tipo de dispositivo que estamos falando destes são todos insolúveis porque estão fisicamente ou quimicamente cruzados e é assim que eles fornecem a estrutura de rede. Portanto, se for solúvel; isso significa, que os componentes individuais continuarão se separando e então começam a apenas meio de rodar por aí assim que o solvente for colocado mas se forem insolúveis é claro, isso significa, que permanecerão tão intactos quanto inicialmente.

É claro que, como todos os sistemas de matriz que falamos anteriormente trata-se também de uma espécie de sistema matricial estes poderiam ser bio erodiveis ou não erodiveis; isso significa, que ao longo de um período de tempo é bio erodible e, em seguida, essencialmente; isso significa, que o hidrogel irá degradar ao longo do tempo.
E então se não for erodivel; isso significa, que vamos manter estrutura não teria realmente qualquer perda do próprio polímero a droga pode ou não vir à tona que depende do sistema o que você está projetando, mas o fluido biológico não fará com que nenhum tipo de erosão aconteça. E há vários e vários aplicativos para isso, eles têm sido usados em lentes de contato.
Assim, as lentes de contato você verá as pessoas usarem em seus olhos na frente não só elas têm poder, mas também podem proteger os olhos e novamente os hidrogels são os que eu usei com muita frequência para fazer isso, eles têm usado muito amplamente em matrizes de engenharia de tecidos e nós vamos falar sobre isso à medida que vamos ao longo do curso, eles têm usado biosensores, eles têm sido usados na entrega de drogas. E eu acho que uma das coisas que realmente os torna tão atraentes é o fato de que, se você olhar para o nosso próprio corpo e o que quer que tenhamos é, basicamente temos células e proteínas e diferentes tipos de outras moléculas de bio em nosso corpo, mas então as células tipicamente encontraremos estão inseridas em alguma espécie de uma estrutura 3D.
Então, se você olhar para as células, elas simplesmente não se sentam ideais na camada, mas há uma espécie de matriz de 3D como, que poderia ser algum tipo de componente ECM como fibronectina ou colágeno ou laminina e há poucos outros, mas então o que você vai encontrar são as células são sempre uma espécie de aderência a algum tipo de estrutura se elas estão estagnadas ou a menos que elas estejam fluindo no sangue então é um caso diferente, mas a maioria das células que você encontrará no corpo são estabilizadas em algum tipo de estrutura como essa.
Então, por causa disso os hidrogels podem atuar como um mimetismo a esta estrutura ECM que eu desenhei aqui e que pode suportar tanto a aderência celular, a migração celular como também liberar moléculas diferentes. Por isso, é por isso que eles são muito amplamente utilizados para a engenharia de tecidos e novamente como eu disse enquanto vamos junto vamos dar alguns exemplos e falar mais sobre isso.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 08:13)

Então, em termos da própria entrega de drogas como isso funciona? Então, você tem uma droga que é dissolvida no polímero. Então, neste caso a droga poderia estar mentindo, novamente como os sistemas erodible e non erodible, a droga está presa entre essas cadeias de polímeros que podem estar presentes neste hidrogel e a própria droga é razoavelmente grande que não pode sair desses poros nessas redes ou mesmo que o faça pode ser muito lento, mas uma vez que você coloca isso em um solvente como dissemos que os hidrogels são capazes de inchaço, sua ida para começar a absorver cada vez mais água para dentro do sistema e como faz isso vai swell. Então, talvez a forma inicial tenha sido assim.
Mas agora o que aconteceu ele inchou em todas as direções e por isso, por causa desse inchaço, o que vai acontecer, essas lacunas estariam nas cadeias de polímeros vai aumentar. Por isso, digamos que se esta fosse a lacuna aqui, já que o seu absorver mais água essas correntes estão a ficar esticadas e esticadas e o que vai acontecer é eventualmente que vai se transformar numa estrutura como esta onde agora, como se pode ver esta lacuna é muito maior do que a lacuna aqui.
Então, é assim que basicamente a droga vai sair porque agora ela pode facilmente difundir para fora, então vamos dizer que a droga era apenas grande o suficiente para entronear aqui, neste caso a droga é pequena o suficiente agora ou e os poros são grandes o suficiente agora que essa droga pode sair por esses poros.

Por isso, vantagens são, ela tem efeitos de ruptura baixa e a razão para isso é a droga é basicamente entrinê-la não está se movimentando. Então, lembre-se por que o efeito estourado foi presente? Estava presente porque a droga tipicamente sairia e sentava-se bem nas bordas. Então, se não houver nenhum movimento da droga porque ela é muito entrinada lá dentro não iria realmente sair e você não teria um efeito estourado. Podemos derivar as equações quanto ao quanto sua ida vai se ampliando, o quanto esses tamanhos de poro vão se tornando maiores à medida que absorve mais e mais água.
Assim, você pode ter algumas taxas de cisalhamento conhecidas e previsíveis. Então, dessa forma então você pode usar equações matemáticas para determinar que tipo de cinética nós vamos conseguir para a liberação da droga. E novamente o veículo é bastante bem controlado em termos do que é o tamanho do poro para diferentes tipos de polímeros e diferentes tipos de concentração.
Então, mesmo que você troque a droga de um para o outro, seu não como você tem que agora reformular tudo e basicamente direito começar do trecho, o que você pode fazer é só substituir a droga de qualquer medicamento que você fosse mais cedo usando e se você souber o tamanho da droga você pode muito bem saber o tipo de taxa de liberação e que tipo de polímeros usar para fazer este hidrogel.
Quais são algumas das desvantagens? Geralmente, é um período de lançamento muito curto que estamos falando porque uma vez que isso é inchado e a droga pode muito rapidamente sair na base da difusão e desse tipo de limites quanto a quanto tempo você pode liberar drogas deles, mas novamente há poucas estratégias para contrariar isso e nós vamos falar sobre isso.
E novamente não é realmente adequado para todas as rotas de entrega ou metas agora você tem que se preocupar com o seu implante real mudando de tamanho. Quer dizer, digamos que eu tenho um implante de 1 milímetros e quero implantá-lo deixe-nos dizer no meu olho, mas se eu souber que 1 milímetro vai se tornar 10 milímetro eu não quero que o implante comece a pressionar em diferentes tecidos dos meus olhos e causar danos, o mesmo com os vasos sanguíneos direito.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 12:12)

Quer dizer que conhecemos nossos vasos sanguíneos o mínimo deles os capilares menores em cerca de 5 10 microns, os capilares sanguíneos e por isso digamos que se eu tiver partícula de hidrogel que é deixa-nos dizer 3 micron. Então, é bom injetar isso porque o seu menor do que isso, mas se eu sei que este micron de 3 vai então aumentar e tornar-se-á dizer 6 micron, então eu não posso injetar no sangue direito porque você o injetou no sangue o que vai acontecer estes 5 microns, 6 mícrons capilares ficarão entupidos. E não só isso, mas seus tecidos a jusante onde esses capilares estavam fornecendo, essas células agora não receberiam oxigênio, não receberiam nutrientes e eles podem começar a morrer, isso pode causar ataque cardíaco ou isso pode causar derrames, se for se esses capilares estão envolvidos no cérebro, então e essa é uma grande questão aí.
Por isso, novamente como eu disse que o seu não é realmente adequado para todas as rotas e metas de entrega, mas depois novamente o bom é sabermos qual produto final nós vamos obter, para que possamos escolher onde injetar. Então, vamos dizer se eu quero colocá-lo sob a pele e eu estou se a pele se bulga um pouco e então eu posso usar isso.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 13:27)

Por isso, alguns dos polímeros que são usados em formulações de hidrogel, então novamente como discutimos isso podem ser polímeros naturais ou isso pode ser polímeros sintéticos. E é claro que, quando digo polímeros, falamos também de linkers cruzados estas são moléculas pequenas ou moléculas grandes que estão envolvidas na cruz ligando esses polímeros para formar uma malha como rede e mas neste momento estamos falando principalmente dos próprios polímeros.
Assim, eles poderiam ser polímeros aniônicos para o natural, por isso HA muito comumente encontrado em nossas articulações, ácido algínico, pectina, chondroitin sulfate novamente algo encontrado nas articulações as moietas açucaradas como o sulfato dextran. Você pode ter polímeros catiônicos como chitosana e lysina poltica. Então, estes são novamente muito bem caracterizados e encontrados em todo o corpo.
Então você pode ter um polímeros amphipathic como colágeno, então estes não são realmente cobrados, eles têm ambas as cargas e essencialmente as cargas estão se equilibrando você pode ter fibrina, você pode ter CMC ou pode ser polímeros naturais estes poderiam ser dextran, polímeros neutros, estes poderiam ser dextrans, estes poderiam ser agarose e outras moléculas. Novamente lembre-se de que todas essas moléculas precisam ser hidrofilicas direito como eu disse que o hidrogel só se formará com os polímeros hidrofilados.
Por isso, novamente todos estes também podem formar vários outros tipos de coisas junto com alguns outros polímeros também, mas se tiver que ser hidrogel tem que ser hidrofilico. E então nos deixe falar sobre alguns polímeros sintéticos, por isso os poliésteres novamente PEG é um polímero muito hidrofilico e novamente muito amplamente utilizado para fazer hidrogels. Por isso, neste caso ela até lista como combinado com o PLA que não é tão hidrofilico, mas então toda a combinação deste produto é bastante hidrofilica.
Então, você pode combinar PEG com diferentes tipos de polímeros, você pode ter alguns outros polímeros como o ácido poliacrílico e Poly NIPAAm, PVC, então todos estes são novamente utilizados com bastante frequência. E então você realmente não tem que ter categoricamente diferente que tem que ser natural ou sintético você pode ter algo que pode combinar os dois.
Assim, você pode combinar PEG com outros peptídeos para formar um polímero, você pode combinar alginato com outros polímeros do tipo PPO para fazê-los, você pode ter colágeno e combiná-lo com alguma espécie de polímero acrílico. Então, tudo isso é novamente amplamente utilizado na literatura.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 16:09)

Então, como classificamos os hidrogels? Por isso, existem várias maneiras de você classificar o hidrogel um é com base em primeiro de tudo como eles estão formando a sua estrutura. Então, este pode ser um hidrogel físico ou e este pode ser um hidrogel químico. Então, vamos falar primeiro de hidrogel físico. Por isso, essas novamente são redes de polímero que são mantidas juntas por títulos neutros ou iônicos. Então, quando eu digo títulos neutros eu estou falando sobre as forças de Van der Waal direito.
Então, esta poderia ser as forças de Van der Waal e iônica seria ou H bonding ou simplesmente poderia ser interação de cátion e de anão. Então, estes não são essencialmente nada, mas estes são

envolvimentos moleculares. Então, você pode considerá-lo como se você tivesse cadeias muito longas desses polímeros e eles simplesmente cruzarem cada uma das várias vezes. Então, eu tenho certeza que se vocês têm usando fones de ouvido, você já viu às vezes ficar emaranhado e formar esse nó como estrutura.
Por isso, se você tem o suficiente de seus fones de ouvido leads que são muito longos e você basicamente vai acabar com algum tipo de malha gigante de uma rede que será molécula emaranhada entre si para formar uma espécie de estrutura de 3D. Então, que a estrutura de 3D agora é feita sobre polímeros hidrofilados e acontece em uma escala muito menor então estamos falando de um hidrogel.
Então, como eu acabei de dizer que há alguma ligação iônica de hidrogênio em forças hidrofóbicas envolvidas essencialmente as forças de Van der Waal, eles são tipicamente não homogêneos como eu disse que eles são esse emaranhado aleatório de correntes. Então, não é como se eles fossem muito bem ordenados ou estruturados, então, em algumas partes de um hidrogel, então, digamos que se este é o meu hidrogel em alguma parte do hidrogel o que você pode ter, você pode ter um pouco de cadeia enrolada em volta para formar um gel e nas outras partes você pode ter uma cadeia muito esparsa se formando por aí.
Então, eles podem ser micro clusters como este, onde poderia ser alto entrelaçamento molecular versus baixo entrelaçamento molecular. Então, neste caso baixo e alto e por isso, se você começar a comparar entre os dois, pode-se descobrir que a liberação de drogas dessa área será muito mais lenta só porque os links cruzados são bastante um pouco e a droga não pode se difundir muito facilmente, enquanto a droga a partir disso é rápida em comparação com a estrutura geral. Então, eles tendem a ser não homogêneos.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 18:50)

Então, deixe-me apenas deletar isso. Como eu disse que há ligação cruzada física estes são formados por associação hidrofóbica, ligação de Van der Waal, ligação iônica, ligação de hidrogênio entre dois monômeros em água eles têm pontos fortes significativamente mais baixos. Por isso, os laços covalentes são tipicamente muito mais altas do que essas interações físicas. A força para essas interações físicas reside nos números. Então, você tem um vínculo covalente enquanto que, para cada um vínculo covalente por essas interações físicas eles podem ser quase centenas e milhares de pequenas interações acontecendo aqui. Então, só para ter em mente que, lá os pontos fortes de vínculo individual são bastante baixos enquanto que, em títulos covalentes ela é bastante alta.
Assim, assim, a formulação de hidrogels ainda transitosamente estáveis requer estruturas de copolímero de blocos onde a ligação cooperativa pode ocorrer. Então, o que essencialmente isso significa é deixar-nos dizer se eu tenho um copolímero de bloco com deixe-nos dizer monômero A aqui e B aqui.
Então, se eu tenho esses e então pode haver várias cadeias desses acertos seus mais fáceis para eles então se juntam e porque há deixa-nos dizer que A pode rolar e interagir com o B aqui há muitas interações aqui, eles tipicamente tendem a formar um hidrogels físico melhor do que as unidades individuais e é assim que estes serão muito estáveis.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 20:41)

E então formação de um laço físico é imediatamente seguido por ligação de vários outros. Por isso, no momento em que você está basicamente falando sobre o zipping up desses contatos. Então, você pode ter; você pode ter um vínculo se formando entre esses dois, digamos que este é um A A a partir de uma corrente e esta é B B B de outra corrente e assim que eles entram em contato e começam a interagir, agora esses arredores em torno dos átomos também estão em estreita colaboração. Então, eles vão começar dois tipos de zip por meio. Então, muito em breve você pode ter algo como este formando onde agora você tem A, A, A de uma cadeia interagindo com o domínio B do outro copolímero.
Então, é assim que a estrutura deles vai e novamente você pode supor que há milhares e milhões dessas cenas e elas vão se cruzar também e fazer disso uma estrutura muito estável.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 21:53)

Por isso, algo mais sobre os hidrogels físicos, às vezes os gels físicos podem se formar por um recognições de bio específico. Então, pode não ser um vínculo covalente e não seria nenhuma dessas interações, mas aí nós sabemos em biologia há muitas e muitas interações específicas. Então, você tem uma concanavalina A, que é uma lectina; lectina são essencialmente proteínas se prendem ao açúcar. E, por isso, novamente isso tem uma afinidade natural de ligar o açúcar. Então, se você misturar este lectina com este açúcar polimérico o que vai acontecer é deixar-nos dizer se este meu açúcar polimérico que é grande, a não ser que essa proteína seja razoavelmente pequena. Uma vez que esta proteína se liga a esta corrente de um lado ela tenderá a se ligar a outra corrente e então você pode ter várias dessas proteínas em vários locais meio que atuam como um linker cruzado e que essencialmente faz com que o vínculo se forme.
Outro bom exemplo é o avidin com a biotina polimérica, portanto, avidin novamente tem uma afinidade muito alta para biotina um dos pares de afinidade mais fortes de fora no sistema em biologia. Por isso, novamente a mesma coisa vai aqui vamos dizer que você tem uma corrente de polímero que é conjugada para avidir e agora se vier e colocar biotina neste sistema. Então, o que vai biotina fazer? A biotina vai ligar isso assim como tomar outro avidin de outro lugar e ligar para outra corrente. Então, isso também é meio que age como um linker cruzado para os polímeros modificados. Então, ambos são bastante factíveis e novamente existem vários sistemas por aí isso são apenas dois exemplos que estou dando agora, mas algo assim pode progredir para hidrogels.

E então estes são novamente havia várias interações estas podem ser interrompidas por alguns fatores físicos também. Por isso, digamos que essa interação talvez não seja estável em um pH baixo talvez esse evidente seja desnaturado ou o lectin fique desnaturado ou talvez a temperatura esteja muito alta e o movimento molecular mascara a energia porque novamente como eu disse essas são forças de ligação muito pequenas de que estamos falando. Então, estes podem ser então interrompidos.
Então, então algo como força iônica é um se há uma interação essencialmente ion-ion acontecendo entre a cátion e o ânion se eles aumentam e força iônica o que vai acontecer? A constante dielétrica vai aumentar e assim o pela lei de Coulomb a constante dielétrica está no denominador. Então, o que vai acontecer é a força de atração vai diminuir e isso pode ser suficiente para meio que atrapalhemos esse hidrogel físico e assim todos estes podem ser usados como um gatilho para realmente liberar a carga de forma mais rápida.
Então, digamos se eu quero um sistema que só libera as coisas a um pH de nos dizer 5 e eu sei que talvez os dois polímeros que eu estou usando para formar esses hidrogels parem de interagir uns com os outros a pH de 5. Então, o que vai acontecer é a um pH de 7 eles estão interagindo bem e ele permanecerá como uma partícula estrutural ou um gel estrutural, mas uma vez que a célula a leva para cima e traz o ambiente localmente até pH de 5, então eles acabarão de romper e liberar o que estivesse presente no sistema.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 25:16)

Então, outra classe de um hidrogel físico são hidrogels iônicos. Então, estes novamente como o hidrogel físico que falamos sobre estas são cadeias de polímeros que contêm grupos catiônicos ou aniônicos. Por isso, essencialmente este é apenas um caso especial para o seu hidrogel iônico.
Então, esses gels são tipicamente um ionizado porque há quantidade igual de cadeias catiônicas-aniônicas se uniram e é claro, como eu disse, se você mudar o pH as moléculas que estão fazendo um catiônico ou aniônico podem mudar e isso pode mesmo fazer com que o gel simplesmente caia fora ou pode causar um diferencial em inchaço o que poderia ser completamente reversível.
Então, um exemplo aqui digamos que essas correntes foram inicialmente todas ligadas e elas são muito estáveis, mas junto com esses lugares que ligam lugares há um grupo funcional deixa-nos dizer carboxilo, que ou vamos dizer amine deixe-nos dizer amine neste caso.
Então, a um pH de 7 sabemos que esta amina vai ser tipicamente; isso significa, terá um pKa que é muito superior a 7. Então, eles podem ser cobrados e então uma vez que o pH agora caiu um pouco, se as cargas podem mudar e por causa disso já que há muitas aminas e elas vão começar a se repelar se forem cobradas, elas são igualmente carregadas e então essas distâncias vinculadas a distância vão aumentar. Então, você pode ter um sistema, então, vamos dizer se você tem um gel catiônico, então esse gel catiônico será incobrado porque todos os carregados positivamente não estarão presentes em aminas.
Mas então e digamos que o gel catiônico aqui nos deixe dizer por um exemplo é uma amina e depois gel aniônico para um exemplo é um carboxilo. Por isso, digamos que ao certo pH digamos 8, essas aminas são carregadas positivamente abaixo desse pH e à medida que o pH aumenta essa amina basicamente sofre transformação para uma molécula neutra.
Então, por causa disso, agora eles não tendem a se arrepender uns dos outros podem ter uma certa quantidade de alongamento presente, mas à medida que você altera o pH este alongamento pode aumentar ainda mais porque agora não só há absorção de água, mas também há uma força eletrostática que está repelando cada uma dessas correntes.
Então, você vê que agora esse inchaço aumentou bastante um pouco, vice-versa para gels aniônicos e agora você está falando essencialmente em mudar o tamanho do poro, o que fará com que a mudança na taxa de liberação de qualquer droga seja encapsulada. Por isso, vamos parar por aqui, vamos continuar nossa discussão com gels aniônicos e ainda mais as hidrogelas físicas e químicas cruzadas na próxima aula.
Obrigado.