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Module 1: Sistemas de Liberação e Hidrogels

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Sistemas Erodible e Não Erodible

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Olá a todos, bem-vindos a outra palestra para Engenharia de Entrega de Drogas e Princípios. Estamos agora bastante profundos nos sistemas de novela para meio que se fazer sustento e liberação de drogas ao longo de um longo período de tempo. E fizemos bastante coisas nas últimas aulas incluindo o polímero da droga conjuga então, depois disso falamos sobre alguns sistemas de reservatório. E na última aula estávamos a falar de alguns sistemas não erodius. Então, vamos fazer uma rápida recapitulação do que fizemos na última aula.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 00:57)

Por isso, neste nós primeiro demos mais alguns exemplos do sistema de reservatório um era tablets Procardia. Essencialmente, os tablets carregam um buraco neles e osmoticamente conduzidos. Então, a água passa pela membrana semi permeável e depois, empurra a droga para sair; dá cerca de 24 horas para que as drogas saiam antes que ela saia excretada.
E então, a próxima coisa que falamos foi de bombas Alzet, muito utilizadas em pesquisas para animais e novamente sistema muito similar, mas design diferente para isso. E através do qual, novamente o conceito é mesmo. A água está entrando pela osmose por causa do gradiente de sal mais alto aqui e então, isso está empurrando a droga para sair por aqui

poro. Em seguida, falamos sobre sistemas matrizes não erodiíveis; são sistemas que não se erodem, mas a droga é suspensa neles ou dissolvida neles. Em vez de contar com e a água entrar e empurrar e conduzir essa força da droga para sair é essencialmente essa difusão da droga através desta matriz.
E assim, nesta temos quatro exemplos ou quatro casos diferentes; fora dos quais discutimos dois últimos tempos, um era que a droga é dissolvida e distribuída por todo o polímero e a droga pode de fato difusa através das cadeias poliméricas em todos os lugares através do polímero. E então, a próxima coisa que discutimos foi o mesmo exemplo em que, a droga pode realmente difusar por todo o sistema polimérico, mas não é solúvel, ela está atualmente dispersa. Então, precisa do solvente para vir dissolver, antes de começar a sua difusão.
Então, o exemplo foi dado e as derivações foram feitas. E parece algo assim onde, você tem sistema polimérico e então, a droga é dispersa. E à medida que a água entra, ele dissolve a droga; a droga se move para fora torna-se mais solúvel e há essa frente entre a droga dispersa e dissolvida, que se move em direção ao interior do dispositivo.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:01)

Assim, olhemos para os outros dois casos do sistema não erodivel. Portanto, o caso III e o caso IV são muito semelhantes ao que já discutimos anteriormente. Assim, estes poderiam ser ambos dispersos e dissolvidos no caso III e caso IV, respectivamente, e se difunde através de

canais. Então, o que estamos dizendo agora é se o aparelho está lá no momento da formação há sempre alguns defeitos que estão lá.
Então, talvez as cadeias poliméricas sejam bastante próximas o suficiente, mas então, há sempre áreas em que, a quantidade de cadeia polimérica pode ser menor. Então, ele forma essas micro regiões, onde a droga fica acumulada no aparelho e ela também está conectada a outras micro regiões através de pequenos poros, que são grandes o suficiente para permitir que essa droga saia.
Então, essencialmente se a droga tem que sair daqui e tudo isso está bem embalado e a droga terá que se difundir de um canal em outro reservatório e depois, sair da borda o que permite que ele saia. E novamente se a droga não for solúvel então, a água terá que entrar e dissolver a droga e então, terá que sair por esses poros e canais.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 04:26)

Então, como você então modelaria isso? Bom, antes de fazer isso, precisamos definir alguns dos termos que definem esses canais e esses poros. Então, uma é a porosidade, que é definida como o que é densidade do material é, quais medidas volumétricas você pode fazer.
Então, você pode fazer alguns experimentos de lixiviação líquida, você pode fazer imagens, você pode olhar para onde estão os poros e onde os canais e ter a minha ideia da porosidade do seu dispositivo.

E então, a próxima coisa que você precisa medir é a tortuosidade cobrada. Então, a porosidade é essencialmente apenas dizer que há poro e quanto os poros estão presentes em um volume e então, a tortuosidade é essencialmente, se esses poros são para uma distância estão indo assim ou eles são bastante tortuosos. E, essencialmente, a droga terá um caminho muito mais longo para viajar para finalmente, chegar ao seu destino.
Então, esses dois termos; esses dois que precisamos, precisariam definir para aquele sistema polimérico, para aquele sistema não erodivel antes de podermos então usá-lo para fazer os cálculos quanto ao que será é a taxa de liberação.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 05:33)

Então, é novamente muito fácil. Você pode pegar a equação 2 e tudo o que você tem a fazer é apenas complementá-lo com, em vez de todo o volume, você está colocando na tortuosidade e nos termos de porosidade.
E é claro que o coeficiente de difusão também mudará porque este é essencialmente um coeficiente de difusão de droga em água permeadora. Então, a água na verdade vai entrar e tirar. Então, tem que ser o coeficiente de difusão em água não a membrana polimérica em si.
Então, novamente como eu disse as mudanças vêm a partir de agora que a área de transversalidade efetiva é diminuído por causa da porosidade o comprimento do caminho aumentou por causa da tortuosidade como eu acabei de dizer que poderia; se isso for reto, então a tortuosidade é quase 0, mas se isso for mais assim então, a tortuosidade é bastante alta. E então, é claro, uma das mudanças é a solubilidade da droga está em fluido. Sendo assim, o efeito da solubilidade é diminuído pelo fator da porosidade; assim, agora, não em todos os lugares. Por isso, não estamos dizendo solubilidade em todos os lugares, mas por um fator de porosidade.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 06:45)

Então, alguns exemplos disso; uma coisa que é amplamente utilizada é um implante de crescimento de bovinos computados. Então, isso só é usado principalmente para o gado e o que é isso? Trata-se de um implante que libera alguns hormônios de crescimento e de algum estradiol microcristalino, que é essencialmente um hormônio do crescimento. E esta é dispersa matriz de borracha de silicone e é colocada novamente sob a pele do animal.
E este é então liberado e vai para a circulação sistêmica para produzir hormônio de crescimento. Geralmente, sobre a taxa de liberação pode ser variada entre 200 400 dias apenas variando a espessura da matriz. Os implantes vaginais EVAc também são usados principalmente para animais novamente e estes são novamente implantes contraceptivos. Neste caso, eles são não degradáveis e a droga tem que apenas se difundir por meio deles. E então, há também um implante EVAc que são usados para quimioterapia do cérebro.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 07:48)

E eu vou dar mais exemplo sobre isso depois. Então, vamos apenas comparar como o sistema de reservatório se empilha contra o sistema matricial. Por isso, em um sistema de reservatório você pode obter zero pedido de liberação de kinetics. Você pode obter uma taxa de liberação muito constante ao longo do tempo, mas os métodos de fabricação são mais complicados em comparação a nos deixar dizer um sistema matricial. Em sistema matricial novamente, como eu disse os métodos de fabricação são bastante fáceis, tudo o que você tem que fazer é misturar coisas e tipos de polimerizar; no entanto, as taxas de liberação geralmente não são ordem zero. A droga liberada também diminui ao longo do tempo, é principalmente de primeira ordem ou cinética de alta ordem. E, por isso, é muito difícil monitorar qual quantidade de droga pode ter lançado em um sistema, se um clínico terá que olhar para isso.
Então, os critérios de escolha são só depende de, qual é a droga? Quais são as propriedades físicas e químicas? Se é possível fazer com que a droga seja solúvel o suficiente em altas quantias? Se a droga não puder ser carregada nos sistemas poliméricos em altas quantidades; então, você terá que ir com o sistema de reservatório. O que é a taxa de liberação e o perfil desejado? Se ele quer que droga saia rápido nos tempos iniciais e diminua no tempo posterior.
Em seguida, você provavelmente quer ir com sistema matricial, que deseja que ele seja constantemente liberado a uma taxa constante. Você quer que seja um sistema de reservatório.
Quanto tempo de duração estamos olhando? como eu acabei de dizer que os sistemas de reservatórios podem ser ajustados para tê-los liberados ao longo de um período de meses. Até mesmo sistemas de matriz podem ser feitos com isso, mas novamente depende de qual perfil você quer e, então, é claro, quais instalações você tem em termos de fabricá-lo, isso também vai te limitar ao que você pode fazer e o que não pode.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 09:33)

Então, o próximo passo que vamos falar é bio erodible. Assim, como sistemas não erodiveis, estes são novamente sistemas de tipo matricial, muito semelhantes em termos de síntese inicial e carregamento de drogas, mas o mecanismo de liberação é muito diferente. Por isso, neste caso, o que é feito é tipicamente a droga como o sistema não erodivel é carregado em uma matriz polimérica; no entanto, esta droga não pode difundir as cadeias poliméricas são muito apertadas e o tamanho do poro é muito inferior ao tamanho da droga. E assim a liberação vai depender, essencialmente, da degradação da região polimérica.
Assim, como, como o tempo passa, mais e mais polímero degrada quando, ele degrada ele apenas libera qualquer que seja a droga que foi encapsulada naquela área degradada. Então, algumas vantagens são: o seu degradável; assim, é muito paciente o compliance. Então, desta vez você só tem que fazer uma cirurgia porque você não tem que nunca tirar. Depois de um certo período de tempo isso vai desaparecer. você pode atingir a cinética de ordem zero esta está com um asterisco, não tão bem como você pode fazer com o sistema reservatório. Mas se você tem um dispositivo grande o suficiente e ele está lentamente degradando então, pelo menos por um período de tempo bastante longo, você pode obter uma cinética de ordem zero com polímeros de erotização de superfície.
Mas, novamente, isso vem com algum asterisco sobre ele. Algumas das desvantagens são além do polímero erodico de superfície, a cinética de liberação pode ser muito difícil de controlar.

E agora, não só isso, você tem que se preocupar com o que acontece quando, esse polímero degrada se os componentes seus se degradam em se eles são tóxicos ou não, se estão causando algum efeito adverso ou se estão interferindo na droga.
Então, todo esse problema de biocompatibilidade começa a ser chip.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 11:29)

Então, alguns modelos simplificados de sistemas erodiveis. Por isso, para uma simples laje ou geometria planar; digamos que área a partir de onde, esta é erodida é A e digamos que é uniformemente a concentração de drogas de C0. Então, se é só o controle de erosão nos deixa dizer, não há difusão que é como começamos a definir isso de que o tamanho do poro é muito inferior ao tamanho da droga. Então, a droga não pode se difundir. Tem que basicamente, esperar o polímero para erode. Então, então a taxa de liberação é essencialmente proporcional ao que é a taxa de erosão.
Por isso, a dM por dt não é nada, mas a taxa de erosão superficial, que é definida aqui como B.
O que é a droga de concentração e a área através da qual ela está erodindo.

, paradeiro índice de erosão superficial Taxa de erosão BC0A Dt dMt

Lembre-se que essa área é claro, indo mudar ao longo do tempo. Então, se eu tenho um dispositivo inicialmente que era este e se a superfície se erode em um dispositivo, o que é isso, a área a partir da qual a droga está saindo obviamente mudou.

No entanto, para o ponto de partida inicial, isso é muito lento; então, podemos considerá-lo áreas semelhantes e pode ser de zero ordem. O outro caso poderia ser que, em vez de ir assim.
Digamos, isto é non corroendo todas as bordas e só das duas bordas está a corroendo ou a droga está a sair.
Em seguida, nesse caso você terá essa conversação para um tanto de um design como este. Em que, a droga D está presente aqui. Neste caso, sua área permanece constante, mas isso é muito pouco usado agora porque você sai para a superfície não erodir está lá, mas de qualquer maneira.
Assim, a dM por dt pode ser modelada com a taxa de erosão superficial conforme descrito aqui. Então, se você apenas integrar que simplesmente você recebe M BC At t mesmo o (Consulte o Tempo de Slide: 13:36)

Essa taxa de liberação de formulário geral se mantém para diferentes geometrias e se você tem que basicamente torná-lo mais generalizado, para todos os tipos de geometrias; você pode fazer isso. E se você fizer isso o que você vai encontrar é essa forma geral se transforma em uma equação como esta, em que Mt é a concentração da droga liberada a qualquer momento t, a Minfinidade é a droga total que estava carregada e que é uma função da taxa de erosão, bem como do tempo com alguns n. E este n é o que muda para diferentes geometrias. Então, são 1 para slab te dar de volta essa equação, ela é 2 para cilindro de raio 1 e n é igual a 3 para o raio com a esfera de l.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 14:27)

Então, esse é um exemplo e é um pouco de imagem gory, mas o que você está olhando aqui é uma imagem real do paciente de seu cérebro. Por isso, neste paciente em particular, o cérebro foi cirurgicamente removido. o tumor no cérebro foi cirurgicamente removido. O paciente continha um grande tumor grande e o tumor foi removido cirurgicamente. Agora, uma vez que o tumor foi removido o problema é quando os médicos estão removendo-nos digamos, este é o cérebro e este é o tumor.
E os médicos estão removendo esse tumor e eles têm que ter cuidado em qual quantidade do tecido que estão removendo; é muito difícil para eles sabarem onde o tumor termina e onde começa o tecido saudável. E como se trata de um órgão crítico como o cérebro, muitas vezes os médicos estavam sendo muito conservadores e só iriam tirar a gente dizer essa área. Deixando para trás um anel de células tumorais ou algumas células tumorais, que depois irá se revoltar e causar recaídas.
Agora, isso foi um problema porque então, o paciente vai voltar em 1 ou 2 anos e, em seguida, a maioria das vezes o tumor será ainda mais agressivo e a taxa de sobrevivência para o paciente foi bastante baixa. Então, o que eles fizeram é que eles fizeram esses implantes de forma de discos, que estavam encapsulando as drogas anti-câncer e o que isso fazia é, estes eram implantes erodiveis e eles liberariam o anti-câncer um medicamento durante um período de tempo. Então, cerca de 7 8 wafers foram colocados onde quer que eles quisessem fazer isso. E essencialmente, ao longo de um período

de tempo, se houver alguma célula tumoral permanecendo no entorno, esta droga anti-câncer vai liberar e matar aquelas células tumorais impedindo a recaída do paciente.
Então, isso tipicamente erode mais de 6 8 semanas. Por isso, até o momento 2-3 meses se foram para lá não resta nada. Então, não há uma cirurgia de repetição que o paciente tenha que passar para remover essas e esperemos e nenhuma das células do tumor vai voltar a crescer.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 16:35)

Outros exemplos aqui são os stents de elucução de drogas. Estes são stents essencialmente metálicos contém droga que é gradualmente liberada ao longo de um período de 14 30days.
E, portanto, o que ele é; é essencialmente, o que acontece em, em caso de stent é que um stent é colocado no corpo quando, há placas. E placas não são nada, mas esse crescimento dos vasos. Por isso, os vasos essencialmente trovões porque há uma espécie de alguma inflamação e há alguma espécie de deposição de placa, algum deposição de material bio sobre sua embarcação o que o torna mais fino e mais fino.
Agora, porque isso está ficando mais fino e mais fino o que acontece é, jusante essas células que precisam de oxigênio e a glicose do sangue e elas não são capazes de obter oxigênio suficiente e elas começam a morrer e esta é essencialmente uma região para ataques cardíacos especialmente, na região do coração.
E assim, o que é feito é algo em que, um fio de metal é colocado com uma malha com um stent, que se parece com este e este stent então, usado para basicamente expandir o vaso sanguíneos. Por isso, essencialmente comprima a placa de volta para que, que os vasos sanguíneos se abram e as células a jusante possam obter oxigênio suficiente. Então, isso vai se transformar nisso depois de todo o procedimento e o problema é agora porque você está colocando algum estresse mecânico na área circundante, as células da área circundante não são muito felizes há todo tipo de inflamação, em todos os tipos de proliferação ela começa a acontecer.
E para evitar que o que se faz é um medicamento anti-inflamatório ou uma droga anti-proliferativa é dada e a maneira mais fácil de se dar é apenas de casaco estes metais com algumas membranas poliméricas que estão encapsulando algumas dessas drogas e estas drogas vão então sair ao longo do tempo e garantir que as células do entorno para esta região não sejam mal comportadas. Porque caso contrário, se isso acontecer então o stent falhará e mais placa irá nessa região. Então, isso é feito para evitar isso; evitar que a proliferação muscular aconteça na área circundante.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 18:34)

Aqui está outro exemplo, isso é entrega de microchip. Então, o que é? É essencialmente algum sistema fancier. Então, este não é essencialmente um sistema erodivel ou um sistema matricial. Neste caso, o que os autores fizeram, isso ainda está em fase de pesquisa, mas o que os autores fizeram foi sintetizar um sistema de tipo reservatório aqui com algum cátodo muito fino que poderia ser feito de qualquer metal. Então, se você der um zoom nisso; você vê uma estrutura como esta onde, o reservatório de droga está aqui e isso é captado por um cátodo fino ou fino anode e se você essencialmente passar corrente através dele. Ele aquece e fica degradado e uma vez que fica degradado toda a droga que está lá vai sair. Por isso, neste caso você quer dar uma entrega de bolus da droga.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 19:30)

Então, os perfis se pareceriam com isso. Então, você pode essencialmente dar corrente e você verá que de repente uma droga em um dos reservatórios saiu.
Pode dar-nos dizer, isto, este e este. Assim, você pode obter vários tipos de droga saindo em ponto de hora diferente sempre que precisar deles. Então, isso pode ser para algo como um tiro de vacina. Digamos que você quer tiros de vacina uma vez a cada semana. Você pode usar tal sistema para isso ainda não clinicamente usado, mas algo que pode ser de um bom uso se necessário.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 20:03)

Você pode então, na verdade, em vez de contar com a corrente, você pode então, colocar essas membranas que se degradam ao longo do tempo sozinhas, em presença de água e é isso que o papel descrevendo isso.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 20:15)

Então, o que eles fizeram foi a mesma coisa que eles fizeram alguns reservatórios e depois, captaram esses reservatórios. Então, como é assim que esses reservatórios são feitos através de algumas técnicas de litografia.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 20:28)

E o que eles fizeram foi então captado com diferentes tipos de polímeros em diferentes pesos moleculares. Por isso, dependendo dos diferentes pesos moleculares neste caso PLGA, a degradação desse polímero específico é diferente. Então, PLGA com o peso molecular inferior; neste caso, 4,4 o quilo Dalton vai degradar mais rápido.
Então, aquele reservatório se abrirá e liberará qualquer que fosse a droga lá. Se todo o reservatório conter a mesma quantidade às drogas, tipos semelhantes de drogas então, o outro 11 kilo dalton vai se degradar, abrirá esse canal e é assim que você pode ter liberação sequencial da droga.
Então, estes podem ser uma mesma droga ou você pode ter drogas diferentes saindo também. Então, talvez isso seja a droga A, esta é a droga B, esta é a droga C e assim é como você pode fazer isso, mas note que haverá alguma nota de variabilidade de que há perfis diferentes ou em diferentes pontos de tempo essas coisas se degradaram. Então, isso é apenas algo que você vai ter que controlar, mas você pode ter esse tipo de sistemas também. Não é preciso contar com estímulos externos, mas a própria membrana vai degrada ok. Vamos parar com isso hoje.
Vamos continuar isso mais longe na próxima aula.
Obrigado.