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Module 1: Sistemas de Liberação e Hidrogels

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Sistemas de Liberação controlados

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Vídeo:

Olá a todos, bem-vindos a outra palestra para Engenharia de Entrega de Drogas e Princípios, apenas uma rápida recapitulação do que fizemos na última aula.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 00:34)

Na última aula, discutimos sistemas do tipo reservatório. Então, estes são novamente sistemas de controle de difusão que podem permitir que você obtenha liberação da droga sobre longas durações assim como na cinética de ordem zero e então também falamos sobre o que é lag no efeito burst.
Então, o que é lag e efeito burst? Por isso, essencialmente em sistemas de controle de difusão se você tem aparelhos que são apenas fabricados e então toda a droga está situada no núcleo enquanto que, a membrana polimérica atualmente não tem droga. Então, se você implantar imediatamente o que vai acontecer é, a droga levará tempo daqui até aqui e antes que ela possa ser liberada no sistema há um atraso que você vai ver antes de conseguir uma concentração como esta.
E vice-versa o efeito estourado, se este dispositivo já é fabricado por bastante tempo, então o que vai acontecer é que a droga é realmente difundido e depositado bem nas extremidades deste aparelho. Então, assim que entra em contato com o monte de mídia a droga imediatamente sai e então você tem uma taxa de liberação no que quer que haja liberação dessa droga em particular é assim, isso é laço e efeito de rompimento.
A próxima coisa que discutimos foi qual é a espécie de cinética para a qual a droga está se soltando, então; obviamente, houve uma grande equação que em seguida fizemos uma suposição para t para durações mais longas e o que encontramos é a taxa de liberação da droga é igual à área através da qual está saindo, o coeficiente diferente da droga o coeficiente de partícula da droga, com a membrana polimérica, a solubilidade na membrana polimérica e qual o ponto de tempo que você está olhando bem como a espessura da membrana.
Por isso, é muito fácil mudar a liberação a qualquer momento t alterando a área do próprio dispositivo ou alterando a espessura da membrana com a qual você está trabalhando. É claro que, se você mudar a droga em si, ela terá uma cinética diferente porque esta D e K mudarão tão bem quanto Cs. Então, tudo isso tem que ser considerado ok.
Então, nós vamos continuar essa discussão e depois também discutimos um par de exemplo disso que foi a Norplanta. Dispositivo de Norplant é um implante contraceptivo que usou isso, mas novamente como eu discuti ele tem algumas vantagens e desvantagens, requer cirurgia assim como se há vazamentos pode ser razoavelmente perigoso. Então, há outras variantes para isso também e assim, outra variante para isso são reservatórios com o orifício.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:13)

Então, o que isso lhe permite bem deixa-me apenas descrever o que é isso. Então, um exemplo para isso são os tablets Procardia e estes são apenas alguns tablets orais como qualquer tablete padrão, que vocês levam, mas em vez de serem um tablet padrão o que é? É uma espécie de sistema de reservatório e a droga que está sendo dada aqui é a Nifedipina, que é usada para bloquear canais de cálcio para pacientes que sofrem com hipertensão. E assim, é assim que parece que eu disse que este é um tablet bastante padrão e o peça-chave aqui é este furo que está presente no tablet.
E assim, o que vai acontecer agora é, há uma espécie de furo perfurado a laser que permite que a droga se difunde lentamente é um orifício bem minúsculo em nanômetro, 1 10 nanômetro variam dependendo de que droga ele é. Então, isso permite que você tenha uma difusão muito lenta da droga para fora e qual é a força motriz para a droga sair? É essencialmente acionado osmótico.
Então, é um empurrão puxador de bomba osmótica e por isso, o que é, é antes da operação a droga em si, neste caso este tablet não se dissolve assim como aquele diferente do outro tablet us que vocês usam. Então, neste caso esta é uma superfície dura que não vai se dissolver no seu estômago, mas como eu disse que há um orifício bem minúsculo aqui e a droga é claro, carregada no sistema e depois há um compartimento de empurrador polimérico que tem um gradiente osmótico muito alto.
Então, o que vai acontecer é, o solvente do entorno, uma vez que entra em contato com fluido em seu estômago e no intestino, o solvente tenderá a entrar por causa de osmose, pois há um gradiente de sal mais alto aqui comparado com o exterior. Agora, porque isso está indo no que vai acontecer é, esse compartimento de empurrão polimérico vai começar a se expandir e começar a empurrar a droga que está carregada neste reservatório. Agora, essa droga; obviamente, pode tomar uma certa pressão, mas depois disso começa a sair lentamente desse buraco que foi perfurado a laser nele.
Então, que basicamente é um mecanismo ele é essencialmente osmoticamente governá-lo ainda é um sistema de reservatório e que lhe dá uma taxa de liberação bastante suave. O que faz é, em vez dessa droga meia vida que tem duração de 2 horas. Então, se você pegar um tablet que imediatamente se dissolve em seu estômago e o que for que seja absorvido. Isso só terá meia vida acima de 2 horas, mas isso pode permitir que você aumente um pouco essa meia vida para 24 horas.

Isso o impede de qualquer tipo de cirurgias porque esta é novamente apenas um tablet que você está tomando, o que fica excretado através de fezes e assim, não há cirurgia e os vazamentos não são tipicamente tão perigosos, pois é de qualquer forma em um sistema de carne fora. Por isso, apesar de poder causar toxicidade não é tão perigoso é o implante de Norplanta que já está na pele. Então, essa é uma das alternativas para isso.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 06:14)

Outro exemplo aqui são essas mini bombas osmóticas Alzet e o que são estas. Esta é uma espécie de imagem para isso. Isso é apenas por uma escala de tamanho, muito utilizada na verdade na pesquisa para experimentos em animais. E este é realmente um tamanho de cápsula isto é só para dar-lhe algum tipo de ideia do quanto isto é grande, bem parecido com menos da metade do dedo e o que ele contém? Ele contém vários componentes.
Então, como o sistema anterior ele tem uma membrana semi permeável fora no núcleo externo, então você tem uma camada osmótica contendo concentração muito alta de sais. Então, isso é altamente cobrado e altamente cheio de lotes e muitos íons e depois no núcleo interno você tem seu agente cheio em um reservatório com um furo através de tudo isso. Esse é um reservatório impermeável, mas isso é um tanto flexível assim, ele pode empurrar a droga para fora uma vez que ela fica com alguma pressão sobre ela. E então em vez de ter o furo aberto o que eles fizeram é, eles colocaram um moderador de fluxo e o que isso faz é esse modulador de fluxo vai então meio que modulam o fluxo.

Então, mesmo que, muita pressão esteja lá ele tipo de permite que você não deixe que toda essa droga saia imediatamente e previne vazamentos e tudo mais. Então, o conceito é de-curso, a taxa de entrega é controlada pela permeabilidade da água. Então, como a água vai se permear nessa membrana, nessa camada osmótica, ela está indo empurrar nesse reservatório impermeável e que vai essencialmente conduzir a sua droga para fora.
Isso é independente da formulação da droga então, neste caso como diferentemente dos casos anteriores que eu estava dizendo que você não pode usar drogas de alto peso molecular, só drogas de baixo peso molecular são possíveis por causa da difusão através dessa membrana de polímero. Este aqui não tem sequer uma membrana de polímero é um todo você pode definir o tamanho do furo que pode ser 1 nanômetro, pode ser 10 nanômetro, pode ser cem nanômetro. Então, quaisquer objetos maiores também podem vir à tona não há realmente nenhuma limitação para isso.
Então, tipicamente as taxas que essa empresa é capaz de alcançar está entre 0,11 10 micro litro por hora e depois é claro, isso te dá um pouco de alcance para se brincar.
Eles têm sido usados para qualquer coisa entre 1 dia a 6 semanas para um lançamento constante, novamente vai ser um lançamento de 0 pedidos desde o sistema de reservatório.
E como eu disse que modulador de fluxo é para evitar qualquer tipo de difusão assim, é dito pouco de pressão de costas que está aí. Por isso, só se houver uma boa pressão suficiente vindo da camada osmótica só então a droga pode realmente sair e como também mencionei se mesmo se nos deixar dizer que há algum problema acidental com os poros ou com o dispositivo, ele age como algum tipo de prevenção de grande vazamento acidental de acontecer.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 09:23)

Então, a próxima coisa que vamos falar é de sistemas não erodiveis. Até agora estávamos a falar de sistemas de reservatório e agora vamos falar de sistemas não erodiáveis. Então, o que são sistemas não erodiveis? São sistemas como este, você tem qualquer tipo de dispositivo que é preenchido com lotes e muita droga não há reservatório aqui, a droga é bem distribuída no aparelho em uma matriz.
Então, isso pode ser uma matriz polimérica, se eu der um zoom para isso, estas poderiam ser cadeias de polímeros e então a droga está entrinada nas lacunas dessas cadeias poliméricas e bem separadas umas das outras. Mas ainda precisariam de um pouco manobrar a sua saída através dos poros da matriz do polímero para sair e é assim que eles vão sair a matriz de polímero não vai sofrer qualquer alteração pelo menos biologicamente.
E assim, é assim que na hora T igual a 0, seria parecido em um tempo T e há alguma droga que começou a sair, mas ainda há muita droga está desmentida dentro dessa matriz não erodivel. Então, essa vantagem é muito fácil de fabricar tudo o que você tem que fazer é apenas misturar um polímero com a droga na hora da polimerização e então seja qual for a forma que a polimerização é você vai essencialmente obter isso. Realmente não há nenhum problema com os vazamentos e rachaduras. Por isso, digamos que se eu tiver esse dispositivo polimérico contendo lotes e muita droga, mesmo que ele fique rachado em um local, só um pouco da droga vai sair o resto da droga ainda está preservada na matriz do polímero.

Então, essas não são uma questão, ela pode ser adequada para medicamentos de alto peso molecular. Então, só depende do que é o tamanho do poro dessas membranas de polímero ou dos polímeros que você está usando. Então, você pode usar todos os tipos de drogas neste exemplo; no entanto, algumas das desvantagens são esta ser novamente não degradável. Então, primeiro você tem que fazer uma cirurgia para colocá-lo e então você faz uma cirurgia para remotá-lo e a taxa de liberação que você obterá geralmente não é 0 ordem, vai depender do que é a concentração restante nesta matriz em particular.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 11:35)

Por isso, alguns dos polímeros comumente usados para um tipo de implante não erodiável, elastômeros de silicone são usados bastante. Sendo assim, estes são polimerizados a partir de siloxanes, muito utilizados, tanto nos sistemas de dispositivos como em sistemas métricos para difusão lenta de drogas e outras moléculas. Suas propriedades podem ser controladas alterando o peso molecular.
Assim, você pode alterar o peso molecular dessas cadeias de polímeros que você está usando, você pode mudar a estrutura do backbone para torná-lo mais hidrofilico ou hidrofóbico, e usando os grupos laterais e tudo isso vai alterar essencialmente as propriedades do polímero.
O tc o tm como discutimos anteriormente e dependendo de que o tamanho do poro mudará e que a taxa de entrega de drogas também mudará.
Outro que é muito utilizado é o acetato de vinila poly etileno co, também conhecido como EVAc, novamente amplamente utilizado para implantes fáceis de fabricá-lo é um polímero termoplástico. Então, você pode facilmente moldá-lo para o que você quiser, você pode engessá-lo, você pode moldá-lo. Muito versátil e disponível em uma grande variedade de pesos moleculares, de modo que permite controlar o que é o tamanho do poro e o que você pode então sintonizar na base do tamanho da droga para, essencialmente, obter um sistema que seja meio compatível com todos os tipos de drogas.
E aqui está apenas a estrutura aqui, então ela é essencialmente polietileno. Então, isso é polietileno e este é o grupo de acetato de vinil sendo preso como um copolímero. E lembre-se se você tem mais etileno ele vai torná-lo mais cristalino e, portanto, as taxas de liberação de drogas também podem ser alteradas alterando a proporção deste x e y. Então, você pode ter mais x e isso vai essencialmente o x aumenta ou neste caso x é o etileno.
Então, se o etileno aumentar, então ele vai ser mais cristalino; isso significa que a cristalinidade aumenta; isso significa que o tamanho do poro vai descer e se o tamanho do poro estiver descindo então a taxa de liberação é menor. Então, apenas um exemplo de como você pode alterar a taxa de liberação conforme necessário para a sua aplicação.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 14:01)

Então, para modelar isso novamente existem quatro casos que podem acontecer em sistemas não erodiáveis, um é que a droga é realmente dissolvida e difusa através do polímero. Então, outro caso é a droga não é realmente dissolvida ela é precipitada, mas ela é dispersa no próprio sistema polimérico. A droga pode ser dissolvida e pode mover-se livremente em torno de toda a droga pode ser uma espécie de dispersão e precipitada em algum lugar e precisa de algum solvente para vir dissolver-a e depois retirar-a ou pode ser dissolvida, mas então os poros poliméricos são muito minúsculos para que a droga se difunde através.
Então, precisa de alguns pequenos canais através dos quais a droga realmente pode sair e a partir da droga da matriz não seria capaz de passar e no mesmo caso, mas com o medicamento precipitasse. Por isso, o primeiro a água tem que ir nesses canais e depois tirar a droga desses canais e vamos falar sobre esses em mais detalhes hoje. Então, como eu disse que dissolvido é basicamente o carregamento de drogas é em quantidade que é menor do que o limite de solubilidade e o polímero.
Então, se for esse o caso então você tem o valor da droga que é menor do que o seu limite de solubilidade, então; isso significa, que a droga permanecerá como solúvel e dispersa é a vice-versa. Então, se você tem se carregar a droga em mais quantidade então a solubilidade naquele determinado polímero, então essas drogas se precipitarão e essencialmente nesse ponto a droga é supersaturada e ela é dependente de algum outro solvente para entrar e tirá-lo para fora.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 15:36)

Então, vamos levar caso a caso. Então, o caso I é a droga é dissolvida e então ela se difunde através do polímero, então basicamente dizendo que, a quantidade carregada de droga é menor do que a solubilidade da droga naquele polímero específico. Então, então a etapa limitante da taxa é apenas a difusão através do polímero, então a droga só vai se difundir por aí e então logo que encontrar os poros no polímero para sair, ele vai sair apenas.

Por isso, para fazer esse dispositivo você nem precisa carregar a droga primeiro você pode fazer um aparelho já que este aparelho é grande o suficiente poros para a droga entrar e sair e a droga é solúvel no aparelho. Então, você pode apenas fazer o aparelho encharcá-lo em uma super alta concentração saturada da droga e então a droga vai essencialmente difusa e depois você tira esse aparelho e o implanta em algo que não contém droga e então a droga vai sair.
Por isso, essencialmente esse tipo de uso do gradiente osmótico da própria droga para tipo de carga e liberação. E se você deixar por tempo suficiente, então a concentração, você sabe a concentração da droga já que ela é solúvel ela vai entrar e será o que for a concentração na solução será a concentração na matriz final. Então, neste caso, você pode apenas modelar a taxa de liberação usando um problema de dessorção simples.
E assim, apenas um exemplo aqui então, digamos que seu dispositivo tem uma espessura total de L e queremos definirá-lo como uma função de X. Então, logo no centro será menor quantidade de droga saindo; obviamente, e este será o último medicamento que vai sair, o das extremidades sairá imediatamente. Então, novamente voltando para a lei de Fick, neste caso e estamos falando apenas de uma dimensão. Então, estamos falando de 1D.
Então, é apenas x que está presente o y e z não estão lá e assim, se você quiser definir alguma condição inicial, você pode defini-lo na base dizendo que

c c t x L c c c t x L ext; 0; 0, 0; 0; 0. º de Largura Luxo de Largura

Então, basicamente dizendo no limite já que isso estamos considerando uma grande mídia através da qual a droga vai ser uniformemente distribuída, digamos que este é c exterior. Então, no limite ele também tem que ser c exterior para a continuidade certo.

0; t 0; x L / 2 x c Vezes sem volta das vezes

Então, bem no meio não haverá mudança porque vai ser semelhante em ambos os lados.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 18:53)

Então, nós podemos resolver essas equações mais adiante e podemos obter a cinética de liberação em diferentes pontos de tempo. Então, o que é feito neste caso é, se você resolver estes ele resultará em uma equação muito grande com lotes e muitos termos, mas você pode então fazer algumas aproximações para os primeiros e os pontos de tempo atrasados. Então, isto é; obviamente, estamos falando de uma slab que é longa.
Por isso, aqui está a sua slab do slide anterior que estamos dizendo é um comprimento de L.
Assim, para a quantia que é liberada a qualquer momento t a solução ela vai se resumir a basicamente essas duas equações. Esta é pela primeira vez, onde Mt representa a quantidade de droga que está sendo liberada a qualquer momento t e Minfinidade é a quantidade total basicamente a quantidade de droga que é liberada na infinidade do tempo e se você fizer uma aproximação dizendo que se Mt by M infinity.
Então, apenas cerca de 60 da droga ou menos é liberada você pode usar esta equação que está em um formato muito simplificado não é nada, mas,

TEMPO INICIAL 4 () por 0 0,6

1 / 2 2 Vez Mais de Antes do Misso M

L Dt
M Mt t a

onde L é a espessura desta slab. E para o ponto temporal tardio você pode então negligenciar alguns outros termos a partir dessa grande equação e você obterá uma equação que está novamente está nessa aproximação. Por isso, para qualquer coisa entre 40 a 100 você pode fazer essa aproximação, então como você pode ver que houve um pouco de sobreposição aqui.

Assim, entre 0,4 ponto 0,6, você pode usar qualquer uma das duas equações e elas darão valores muito semelhantes, e então você pode; obviamente, diferenciá-lo assim, este é o medicamento total que é liberado, mas se você diferenciar essa equação com relação ao tempo você obterá o que é a taxa de liberação naquele momento específico tão dM por dt e que será então representado isso não é nada, mas diferenciais para estes. E novamente este será apresentado este será de 0 0,6 portanto, para 0 60 do medicamento sendo liberado e esta equação será por 0,4 1.
Então, 40 100 e estes são os termos que você vai receber novamente você não precisa se lembrar disso se fizermos alguma pergunta nós lhe daremos as equações você só precisa saber o que esses termos significam e como é o significado em termos de liberação de drogas.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 21:30)

E se eu então traí graficamente isso, o que você acaba é com um gráfico como este e como você pode ver dos 0,4 0,6 ambos serão válidos e assim, esta é a aproximação do tempo tardio, esta é a aproximação do tempo inicial e é assim que você verá a taxa de liberação ao longo do tempo. Então, vai começar a ser mais alto só porque há bastante droga, mas como a quantidade da droga diminui, a taxa de liberação continuará a diminuir.
Então, se eu tiver o slab e agora se tiver que alterar a data de lançamento, eu posso facilmente mudá-la alterando esse comprimento, o L ou mudando o tempo, tudo mudará de acordo com isso.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 22:19)

Por isso, se você então resolver isso para diferentes geometrias você obter resultados diferentes novamente ele se torna uma grande equação que se você usar tempo suficiente, você pode negligenciar alguns termos e se você usa os tempos iniciais, ele é definido por algum outro mecanismo. Então, são assim que as equações saem para ser você não precisa realmente se lembrar dessas, mas isso é apenas para informações e o que você encontra é que a esfera libera muito rapidamente em comparação com o cilindro e comparada a uma slab muito longa.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 22:53)

Então, é assim que é só a cinética. Agora, tomemos o segundo caso em que agora o arrasto não é realmente não solucionável, mas é dispersa. Então, o carregamento é maior do que a solubilidade naquele polímero específico. Por isso, novamente agora a etapa limitante da taxa ainda é a difusão através do polímero e a droga ainda tem que sair. Isso pode ser feito por fundição de solvente ou modelagem de compactação. Então, você pode ter; você pode ter uma matriz de polímero dissolvida em alguma espécie de solvente e então você evapora o solvente, a droga era solúvel no solvente, mas não solúvel no polímero que está entrinando a droga agora uma vez que o solvente tenha evaporado.
Então, só para esclarecer melhor isso, por isso, digamos que se eu tiver um solvente. Digamos que o solvente é S, que tem uma solubilidade do medicamento D e do polímero P. Agora, há cadeias poliméricas se movimentando assim como a droga D também está se movimentando, mas uma vez que este o solvente está evaporando o que vai acontecer é, este polímero vai se agregando e fazer este andaime e porque a droga não pode evaporar a droga fica entrinada nisso mesmo que a droga não seja solúvel. Então, neste caso você recebe uma droga dispersa.
Por isso, a cinética de liberação é geralmente modelada usando um modelo HIGUCHI, droga é considerada uniformemente suspensa e não há gradiente supondo que, não houve qualquer tipo de molho e estabelecer no momento da formação. Supomos que não haja inchaço e encolhimento e isso se tornará importante quando falarmos de hidrogels e chegaremos a isso em classes subsequentes.
E o que dizemos então que, quando o solvente se difunde e há um gradiente entre droga dissolvida e a droga dispersa no dispositivo e assim, agora, esta última afirmação é muito complicada. Então, eu vou explicar isso um pouco no próximo.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 24:51)

Por isso, digamos que este é o dispositivo, apenas uma direção que ele pode liberar. Por isso, digamos que há água em todos os lugares neste dispositivo. Então, o que vai acontecer agora quando você colocar esse dispositivo nesta água, a água vai tentar difusar. Agora, como a água se difunde nela poderia ser qualquer um do solvente, mas a água é mais fisiologicamente relevante para a maioria das coisas de que estamos falando neste curso de entrega de drogas. Por isso, como a água vai se difundirá por ali estão ao longo desta é a matriz de polímero e há droga D que é meio que apenas suspensa e entroncada por aqui.
Assim, à medida que a água se move nela começará a dissolver esse medicamento D para ele é a solubilidade. Então, o que vai acontecer é, haverá uma frente em que haverá droga dissolvida e, em seguida, onde a água não está presente, haverá droga disposta e também não só por isso que essa frente vai se mover é porque talvez essa solubilidade da droga na água também seja limitada.
Por isso, só quando a droga está saindo e isso na concentração neste ambiente local está abaixo da solubilidade da droga na água. só então é solúvel. Então, é por isso que você verá uma frente do medicamento dissolvido de drogas dissolvida vai se deslocar do exterior para o interior. E assim, o perfil de concentração da droga é algo como o que quer que estivesse inicialmente presente na droga dispersa permanecerá presente na área dispersa.
E assim, não mudaria em nenhum momento t e depois na frente onde a droga é dissolvida está indo uma então tem em alguns Cs de solubilidade e então finalmente, fora vamos dizer que é uma pia perfeita que são os nossos tecidos, daí serão 0. Por isso, digamos que o comprimento é L e então este é atualmente definido como a distância x do exterior.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 26:47)

Então, agora o que você pode fazer é você pode usar algumas dessas leis do Fick e do modelo Higuchi para derivar essa equação e o que você obtém é essencialmente isso. Então, é assim que você vai modelar isso e isto é isso é qual a equação final a qualquer momento ser a quantidade de droga liberada vai parecer. Novamente não vou entrar na derivação disso, mas você pode se referir a algumas das referências que dei no início deste curso, se você está interessado em como essa droga está se difunde. Então, nós vamos parar aqui mesmo e vamos continuar na próxima aula quanto a alguns dos outros dois casos dos sistemas não erodiveis.
Obrigado.