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Module 1: Polímeros biomédicos e Sistemas Controlados

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Liberação controlada

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Vídeo:

Olá a todos, bem-vindos a outra palestra para Engenharia de Entrega de Drogas em Princípios.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 00:34)

Então, vamos fazer uma rápida recapitulação do que fizemos na última aula. Então, na última aula tínhamos conversado sobre conjugados de drogas poliméricas e depois discutimos ainda que a PEGylation é uma das estratégias mais utilizadas para conjugados poliméricos. Aumenta o tempo de residência, deixa-nos a sua droga ser mais solúvel, faz com que seja mais eficaz e o controle também seja liberado. Mas aí o que discutimos agora é que o PEG é muito utilizado, não só com os conjugados poliméricos, mas com também alguns produtos cosméticos como cremes e gotas de olhos, as pessoas começam agora a relatar anticorpos da Anti PEG contra este polímero de PEG.
Então, por causa desses anticorpos agora serem produzidos há um risco de que as pessoas já possam ter esses anticorpos e uma vez que você injete o que você tentar entregar, a presença desses anticorpos causará uma liberação rápida. Então, o trabalho os anticorpos essencialmente se unem e deixam a resposta imune de que isso é algo estrangeiro e que também vai causar reação severa e inflamação. Então, pode ser realmente bastante perigoso para as pessoas obterem esses produtos de PEG se eles tiverem anticorpos PEG neles.
Em seguida, discutimos que quais são os outros polímeros que podemos usar como alternativa ao PEG para a conjugação às drogas. Por isso, mesmo que como eu disse que o PEG foi mais utilizado, havia outras pesquisas simultaneamente que estava acontecendo outros polímeros que poderiam ser usados. Então, discutimos poucos desses, um dos principais que discutimos foi polia oegma que é um polímero muito similar ao PEG, mas em vez de um PEG de cadeia longa é um longo backbone sobre o qual pequenas unidades de PEG são então anexadas.
Então, essencialmente PEG, se eu disser que isso é PEG, com muitos títulos de ether, em caso dessa oegma polia, eu tenho um backbone de polímero com cadeias de PEG, pequenas cadeias de PEG anexadas. A razão pela qual isso não gerou anticorpos ainda não é muito clara. Há relatos dizendo que, porque essas unidades são tão pequenas, elas provavelmente não foram capazes de se ligar aos receptores aos quais uma longa molécula de cadeia de PEG pode se ligar.
Assim, tipicamente os receptores no sistema imunológico que se liga a qualquer tipo de antígeno requerem em algum lugar cerca de 7 8 cadeias de aminoácidos longas, ou em outros termos estamos falando de pelo menos 700 800 Daltons, mas com PEG aquela unidade pequena que temos aqui. Portanto, se você se lembrar de que estávamos falando de EG 3 ou EG 9 estes são razoavelmente pequenos e eles não seriam capazes de se ligar a este receptor que requer pelo menos 7 9 aminoácidos. Então, talvez essa seja a razão e a outra razão poderia ser que nós não os exploramos o suficiente.
Então, talvez como o PEG uma vez que isso seja explorado mais, podemos ter muito mais relatos de alguns anticorpos vindos contra equipe neste polímero então, veremos que só o tempo nos dirá. Então, outra coisa que falamos foi de sistemas de controle de difusão. Então, nós discutimos esse papel, então, isso já é discutido. Outra coisa que falamos é de sistemas controlados por difusão que basicamente definimos primeiramente as primeiras leis. Então, a primeira lei o que foi a primeira lei? A primeira lei foi definindo a difusão na caminhada aleatória. Assim, o fluxo difusivo está relacionado com o coeficiente de difusão, assim como a mudança na concentração.
Depois, falamos sobre a segunda lei que mais uma vez é apenas uma conservação em massa. Então, para um determinado volume você pode fazer uma conservação em massa, você pode descobrir qual é o termo que são as concentrações que estão indo em todo o sentido x y e z e depois o similarmente o que são a concentração daquela molécula específica saindo em x y e direção z. E se existe alguma geração então você pode adicionar esse termo a isso e se você fizer um saldo de massa isso deve dar o que estiver acumulando naquele volume específico.
E então em direção ao fim nós discutimos muito brevemente quanto ao que são as diferentes escalas de tamanho dessas biomoléculas, descobrimos que as proteínas são moléculas razoavelmente grandes de 1 nanômetro para 10 nanômetros, mesmo que seu peso molecular possa ir bastante alto. Então, 5 o quilo Dalton nos deixa dizer 5000 kilo Dalton, o peso molecular não vai mudar muito, o raio deles não vai mudar um lote inteiro eles só vão variar de 1 5 nanômetro, pois há um relacionamento raiz do cubo.
E então também falamos sobre o que é a distância intermolecular para uma dada concentração de um soluto. Então, descobrimos que pelo menos para proteínas em concentrações muito altas você descobrirá que a distância intermolecular é realmente menor do que o tamanho da própria proteína. Assim, não é sequer fisicamente possível ter proteínas naquela alta concentração que eles vão apenas precipitar, ou não entrariam na solução. Por isso, vamos continuar nossa discussão sobre dispositivos matriciais e outros sistemas que podemos usar para entregar drogas de forma mais eficiente.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 06:01)

Por isso, a primeira coisa que vamos falar é de alguma liberação controlada. Então, deixe-nos fazer alguns cinéticos básicos. Então, isso volta a ser muito parecido com o que já discutimos em termos de eliminação. Por isso, em termos de eliminação dissemos que o rim elimina as coisas ou o fígado elimina coisa e então essa ordem zero, primeira ordem, eliminação cinética que basicamente define como as moléculas de soluto são capazes de eliminar do sistema.
Por isso, neste caso o que vamos discutir é como em vez de eliminação agora estamos dizendo como quaisquer que sejam os dispositivos que estamos usando, como eles vão liberar as drogas para dentro do sistema. Assim, como a cinética eliminatória esta também pode ser liberação de ordem zero e como o nome sugere zero ordem essencialmente que a taxa de liberação é independente do que é a concentração de droga dentro do seu dispositivo.
Então, sua concentração poderia ser x, poderia ser de 10 x, poderia ser de 100 x, independentemente disso qualquer que seja a droga que estiver saindo do aparelho vai ser bastante constante. Por isso, muitos exemplos para estes existem bombas osmóticas e mecânicas muito utilizadas e há membranas de controle de taxa e sistemas de reservatório e também polímeros de erotização de superfície que são grandes o suficiente também com certeza liberação de ordem zero e falaremos mais sobre estes à medida em que vamos junto.
E então eles também podem ser liberação de primeira ordem, o que é novamente bastante comumente visto também. Por isso, neste um a data de lançamento é proporcional à quantidade de droga que há no interior do implante. Então, se o implante estiver contendo 2x ele terá uma taxa de liberação mais alta então um implante que está apenas contendo x quantidade de droga. Assim, quaisquer polímeros de erosão em massa ou até polímeros de controle de difusão mostrarão um release um pouco primeiro pedido.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 07:44)

Por isso, alguns cinéticos básicos eu quero dizer que isso é novamente muito bem entendido. Por isso, se você tem cinética de ordem zero estamos dizendo a taxa de liberação, então, digamos que é dM por dt vai ser constante. Por isso, digamos que constante neste caso é k0 então, você só precisa integrar isso.

M k t k

dt dM

t o o

t

Ar-se

Então, você pode simplesmente fazer dM é igual a cdt e se você integrar ambos os lados você obterá c é constante. Assim, você pode pegar c fora e essencialmente ele só vai se tornar em qualquer momento t é igual a ct e neste caso o c é substituído por k0. Depois, você tem a cinética de primeira ordem novamente bastante padrão neste caso também. Então, neste caso o que estamos dizendo é em qualquer momento t.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 08:55)

Então, se eu tiver que representar isso, estamos dizendo que a qualquer momento t, dM by dt será igual a será proporcional à quantidade restante. Assim, se eu remover a constante de proporcionalidade assim, ele será dM por dt é igual a novamente k na quantidade restante e qual é a quantidade restante.

Então, nós sabemos qual é a quantidade inicial que está aí, digamos que é M infinito a quantidade que é liberada na hora infinity qualquer que seja a droga carregada e depois a quantidade que já está liberada na hora. Então, se eu estou dizendo que este é um tempo t, então o que for que resta é o inicial menos o que for liberado.

(t) t k M M dt dM mulher de forma

Agora se eu tiver que integrar isso eu posso facilmente integrar isso por separação de variáveis.
[1 exp] kt Mt M de Jeito Jeito de jeito nenhum, e isso vai me dar, essencialmente, a concentração da massa lançada em qualquer momento.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 10:22)

Então, vamos falar sobre os sistemas de reservatórios agora que temos isso fora do caminho. Assim, o que são sistemas de reservatório, os sistemas de reservatórios são essencialmente um reservatório de drogas supersaturado. Por isso, tipicamente quando você está falando sobre esses implantes e esses reservatórios você está carregando lotes e muita droga nesses sistemas.
E assim, o seu reservatório irá então conter bastante a sua droga e assim, você pode considerar a droga no reservatório para ser muito alta. Assim, mesmo que em horários iniciais pelo menos ou por um pouco de tempo qualquer que seja a liberação ainda é insignificante para qualquer que seja a quantidade que for

restante. Por isso, nesse caso o que estamos dizendo é este M infinity menos Mt para a maioria dos tempos iniciais este Mt ainda está com muito baixo comparado com M infinity.
Então, isso pode ser aproximado como M infinito em si e assim, é por isso que e essa taxa de mudança é como vimos a partir do slide anterior que este essencialmente é dM por dt é proporcional a este e como estamos dizendo que isso é igual a M infinito em si que significaria que isso também é constante. Então, isso se torna uma cinética de ordem zero.
Então, estes podem ter vários tipos de confirmação, tipicamente você tem um reservatório, que então cercado por algum tipo de membrana polimérica ou poderia ser alguma outra membrana também e então estes tipicamente podem ter qualquer confirmação que você quiser poderia ter uma configuração planar, poderia ter uma configuração esférica.
Então, você o patch de pele é que um bom exemplo disso, você tem um tipo de reservatório de sandwiched entre 2 membranas um é; obviamente, um não permeável e outro semi permeável que é acoplado à pele e então as drogas podem liberar deste reservatório através dessa membrana na pele. Ou estes poderiam ter outra configuração cilíndrica dependendo do que você quer liberar, em que ritmo e vamos falar sobre alguns dos exemplos também.
Por isso, essencialmente se é esférico ou se é adesivo de pele tem que ser algum tipo de membrana através da qual essa droga se difunde como mostrado neste diagrama. Alguns dos polímeros mais usados para esta membrana são silicone e EVAc como eu acabei de descrever aqui e você obterá uma constante taxa de liberação de ordem zero através deste sistema.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 12:58)

Então, quais são algumas das vantagens que esses proporcionam; obviamente, uma é que ele dá um sistema de ordem zero, quais são as outras vantagens é muito fácil controlar a cinética da liberação apenas alterando os parâmetros de design.
Então, digamos se um sistema me dá, se nos deixa dizer este é um reservatório e esta é a membrana polimérica e vamos dizer que estou recebendo uma taxa de liberação de 0,1 miligrama de droga por dia e agora eu quero mudar o sistema. Então, que isso aumente, tudo o que eu tenho a fazer é apenas reduzir a espessura dessa membrana polimérica. Uma vez que eu reduza a espessura dessa membrana polimérica esta taxa vai subir e vice-versa se eu quiser diminuir essa taxa então tudo o que eu tenho que fazer é apenas aumentar a membrana polimérica, mas também posso mudar o próprio design. Então, eu posso fazer isso menor.
Então, agora há uma área menos através da qual a droga se difunde. Então, isso vai reduzir a taxa de liberação ou eu posso fazer isso muito maior com a mesma quantidade de droga e nesse caso agora há muito mais área através da qual a droga pode sair para dentro do sistema. E assim, isso vai aumentar a taxa de liberação da droga. Então, ele dá muito controle em termos de parâmetros de design, quais são algumas das desvantagens desse sistema?
Então, uma desvantagem é não degradável. Então, se eu estiver implantando isso no corpo, você terá que fazer outra cirurgia para retirá-lo ou ele estará sempre em seu corpo o que pode causar algum efeito adverso. Geralmente, esses sistemas que se difunde através dessas membranas, eles só funcionam realmente para drogas de baixo peso molecular, se você tem drogas de alto peso molecular, algo em 100 kilo Daltons ou 1000 kilo Daltons, essas porosidade é através dessas membranas poliméricas e não é bom assim, não se pode drogá-las entregando drogas de peso molecular muito alta através do sistema. Embora tenha havido muitas tecnologias que se desenvolveram para tornar esse reservatório sistemas compatíveis com isso e falaremos sobre isso em próximos dois slides.
Vazamentos podem ser muito perigosos. Então, digamos agora eu tenho um implante que é implantado sob a minha pele, no meu braço o que se devido a alguma razão pode ser devido a algum acidente ou talvez apenas as propriedades mecânicas do aparelho em si, há uma rachadura no dispositivo.
Agora o que vai acontecer é, toda a droga vai sair imediatamente o que fará com que essa droga supersaturada agora inunde o sistema e como sabemos que a maioria das drogas tem certa toxicidade em certo alcance e é meio concebível que se todo o reservatório sair imediatamente. Então a faixa de toxicidade será muito facilmente violada e assim, vazamentos podem ser muito perigosos pode ser tóxico pode até mesmo causar a morte.
E então é claro que, a não ser que seja um patch de pele se você estiver implantando este então o custo cirúrgico também se torna bastante significativo você terá que ir a hospitais, o profissional médico terá que lhe dar alguma anestesia e então eles terão que realizar uma cirurgia em ambiente estéril. Então, todos esses custos se somam e sem mencionar que é bastante invasivo e nesse ponto de tempo.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 16:26)

Então, vamos falar sobre alguns dos cinéticos aqui. Então, vamos começar com o sistema do tipo reservatório. Isto é essencialmente o que descrevemos no slide anterior e assim, o que você pode fazer é, você pode configurar o seu usando a sua perda fixa você pode configurar a cinética de divulgação aqui.
Então, digamos que este é o reservatório de drogas com uma concentração Cr, esta membrana polimérica foi zoada aqui e assim, o que você está olhando é, porque agora há uma maior concentração de droga aqui e isso podemos considerar dizer tecido. E vamos supor que a concentração de tecido é muito baixa em comparação com a concentração no reservatório que é como o sistema é projetado de qualquer maneira.
Então, podemos quase supor que seja 0. Então, haverá uma espécie de gradiente de concentração, pode não ser linear, pode ser alguma outra forma também pode ser algo assim ou algo assim, mas haverá algum gradiente de concentração indo daqui até aqui e por causa disso podemos agora usar as equações de difusão para fazer isso. Por isso, digamos, na época 0, a concentração na membrana do polímero é Cp. Por que Cp diferente de Cr e isso é porque é uma espécie diferente de uma rede esta é espécie de um reservatório a solubilidade na membrana polimérica da droga também vai definir que Cp é diferente de Cr. E assim, agora, digamos assim, qual será a minha condição de limite. Então, novamente usando a equação de lei de Fick temos, assim, agora estamos definindo a condição de limite.
Por isso, com o tempo t igual a 0, estou dizendo que os dispositivos formam os dispositivos tempo suficiente antes de ser usado no paciente que a concentração na membrana polimérica através de toda a membrana polimérica é Cp. Então, isso é o que é dito aqui.

c c t x L c c t x c c t x L

p p p p p p Punha-de-ar-de-ar-com-a-a-a-ar-com-a-a-ar-com-a-ar

, 2, 1, 0

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 18:47)

Então, essas são minhas agora minhas condições iniciais montada eu posso ir em frente e resolver isso usando vários métodos numéricos e o que eu receito é uma equação que olha que é uma solução relativamente longa e que se parece com isso, mas se você olhar de perto aqui você tem termos exponenciais que têm um t de menos no expoente. Então, o que vai acontecer, quando este t é muito grande. Por isso, em t alcançando o infinito você pode essencialmente negligenciar estes termos. Então, porque isso vai chegar a 0 e depois o pecado 0 será 0. Então, todos esses termos podem ser negligenciados, que estão crescendo exponencialmente.
E assim, então o que sobem é essencialmente uma equação simplificada, ao mesmo tempo que sabemos que a massa da droga liberada será o que, será área através da qual está saindo o coeficiente de difusão e a taxa de variação a qualquer distância x e esta será neste caso à distância L, pois é ali que está saindo do sistema e indo para o tecido. Então, uma vez que fazemos isso, essa equação top simplifica para isso e então você pode então calcular dM por dt a partir daqui, o que vem a ser uma equação muito simples aqui; obviamente, isso tem algumas suposições a taxa real será diferente.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 20:19)

E, essencialmente, se você integrar isso você recebe a massa liberada na hora t, a massa total liberada na hora t é equivalente à área a na área de superfície através da qual está liberando o coeficiente de difusão da própria droga naquele solvente específico através da portadora polimérica. O coeficiente de partição do medicamento assim, se o medicamento for hidrofóbico ou hidrofilado pode querer ficar em um dos outros sistema.
Então, o coeficiente de partição também entra e então a solubilidade da droga na portadora polimérica também está lá, o tempo t é óbvio e L é a espessura. Então, se esta é a minha membrana polimérica e esta é L e assim, neste caso eu obtenho uma equação como esta. Então, se eu tiver que mudar agora minha taxa de liberação você pode ver claramente que se eu reduzir L meu Mt irá para cima e se eu aumentar L meu Mt irá para baixo. Então, isso é muito fácil de fazer com esses sistemas do tipo reservatório.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 21: 3)

Então, agora eu vou definir casal de outros termos que são muito utilizados na literatura e associados a qualquer tipo de matriz de liberação e também incluindo sistemas de reservatório, estes são lag e efeitos de burst. E o que essencialmente são estes são, se você realmente faz a cinética a liberação de um corpo real de reservatório em um sistema. O que você vai descobrir isso, você verá algum tipo de explosão inicial ou um laço inicial que vai acontecer. Assim, se você der um zoom nessa região em particular você vai descobrir que há alguma taxa inicial muito rápida das necessidades de drogas e então ela se torna estabilizada e segue qualquer que seja a ordem zero grau ou alguma outra ordem que você estava esperando e similarmente em alguns outros casos você verá que isso é realmente reduzido na hora e então ele pega.
Então, por que isso está acontecendo pode você pensar em uma razão de por que isso vai estar acontecendo, eu vou dar um momento para pensar sobre isso. Então, isso está acontecendo porque o aparelho tem um histórico temporal para ele. Então, talvez o aparelho tenha sido formado há um ano e esteja esperando o paciente usá-lo ou talvez o aparelho tenha sido apenas formado e seja imediatamente usado no paciente. E, assim, o que vai acontecer aqui é, se o dispositivo foi armazenado por bastante tempo. Então, se eu desenhar aquela coisa novamente com o reservatório aqui e uma membrana polimérica aqui agora muito a droga é difunda e vem direto para a borda dessa membrana polimérica.
Então, agora no momento em que você a coloca em um corpo ou em uma mídia toda essa droga sai imediatamente, é por isso que você vê muita droga saindo no ponto de tempo inicial e depois eventualmente ela vai começar a se difundir, definida pela equação que acabamos de fazer. Então, então ele acabará seguindo essa linha reta ou um zero pedido de liberação de cinética. Então, essa é a razão para a explosão e então como você pode agora imaginar qual é a razão para o atraso.
Então, o que vai acontecer se eu usar o aparelho imediatamente após a formação, nesse ponto, toda a droga está aqui a droga não tem tempo para se difundir nessa matriz polimérica. Então, se eu o utilizei imediatamente após a formação ou a fabricação do dispositivo, a membrana é desprovida de qualquer droga. Então, vai levar algum tempo para que a droga venha daqui para a borda e depois difusa fora do sistema e por causa disso você terá um efeito lag.
Então, este é inicialmente o tempo que a droga está levando para sair e então eventualmente quando o estado estável for alcançado ele vai seguir a gente zero ordem cinética.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 24:21)

Então, eu vou dar 1 ou 2 exemplos do sistema de reservatório. Então, um exemplo que é muito amplamente utilizado é um implante subdermal de Norplant. Então, é um implante contraceptivo essencialmente para evitar a gravidez e o que ele contém são as 6 cápsulas fechadas flexíveis de um polímero que é dimetilsiloxano e então a droga que está contida ali é esta. Essas cápsulas são então implantadas cirurgicamente no braço superior então, em algum lugar no braço superior do paciente ou a pessoa que você deseja implantar isso dentro e o que ele faz é este implante libera este medicamento levonorgestrel a uma taxa constante de 30 microgramas por dia por mais de um período de 5 anos.
Por isso, se você não quer que nenhuma gravidez aconteça em vez de tomar tablet nós diariamente ou mensalmente você pode simplesmente colocar este implante e isso vai garantir, essencialmente, que as gravidezes não estão acontecendo por pelo menos 5 anos. E é claro, se você fizer mudar de ideia você pode sempre voltar e tirar o implante, uma vez que tirar o implante, qualquer que seja a droga no sistema vai acabar ficando claro dentro de um dia ou 2 e isso não vai mais prevenir a gravidez. A questão do curso, é então você terá que fazer uma cirurgia e também removê-las cirurgicamente sempre que você quiser retornar à fertilidade.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 25:46)

Então, aqui é uma espécie de estrutura do aparelho. Então, você tem essa droga carregada nesse implante e você tem um selo em ambos os lados que é uma espécie de adesivo de silicone para ter certeza de que a droga não está vazando e então essas paredes laterais em forma de paredes laterais são essencialmente o que causa a difusão dessa droga, que é uma difusão muito lenta é um conjunto de 30 micrograma por ml por dia e é assim que esse medicamento é constantemente liberado ok. Então, vai parar aqui mesmo, vamos continuar na próxima aula.
Obrigado por sua atenção.