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Module 1: Polímeros biomédicos e Sistemas Controlados

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Conjugados De Drogas

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Olá a todos, bem-vindos a outra palestra do nosso curso Drogas de Entrega e Engenharia, apenas uma rápida recapitulação ou o que aprendemos na última aula. Na última aula falamos sobre alguns mecanismos de degradação induzida por hospedeiros para, como os polímeros podem degradar, como o dispositivo pode degradar no corpo. Algumas delas foram íon mediadas, poderiam ser alterações no pH, pode alterar a taxa de degradação, poderiam estar oxidando espécies presentes o local devido a várias razões e modulam a taxa de degradação.
Falamos então sobre alguns polímeros biodegradáveis muito utilizados que incluem poliésteres, polianidridas, alguns dos poliésteres são como PGA, PLA, PLGA, muito amplamente utilizado e então polianhydrides também nós discutimos e também falamos sobre alguns outros polímeros que são muito amplamente utilizados.
Outra coisa que discutimos é a esterilização e o armazenamento. Então, como armazená-los, você quer armazená-los em um ambiente que não tenha muita umidade porque isso pode causar a degradação hidrolítica; e a esterilização novamente falamos sobre radiação gama, óxido de etileno especialmente nos casos em que o calor não vai funcionar. Então, aqueles se tornam importantes quando você chegar a esses sistemas modificados e inovadores.
E então no final da palestra falamos sobre a Polymer Drug Conjugates, pode haver vários tipos de conjugados volumétricos, pode ser um grande backbone de polímero com droga acoplada a ele ou pode ser uma grande molécula de drogas com algum polímero ligado à própria droga. Então, nós vamos continuar nossa discussão de polímero de drogas conjugais nesta aula.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 02:05)

Assim, alguns dos polímeros que são amplamente utilizados para a conjugação de drogas, a maioria deles são sintéticos e a razão para isso é eles permitem algum controle, muito mais controle sobre as propriedades, muito controláveis; no entanto, existem exceções alguns polissacarídeos naturais seus dextrans também são muito amplamente utilizados. Geralmente, quando você está tentando anexar algo você ainda quer que ele permaneça solúvel e, assim, na maior parte do tempo você está tentando aumentar a solubilidade ou pelo menos manter a solubilidade. E assim, você está usando alguns polímeros hidrelétricos solúveis em água e aqueles também foram mostrados para ter uma circulação muito superior no corpo então deixe-nos dizer um polímero hidrofóbico.
Então, e eles são altamente biocompatíveis e eles contêm algum tipo de grupo funcional reativo através do qual você os acopla à sua molécula de drogas. Por isso, alguns dos polímeros mais usados são o polietileno glicol de longe é muito amplamente utilizado polímero e alguns de seus derivados outros polímeros como o HPMA. O dextrans eu acabei de mencionar mais cedo como um polímero natural, você tem aminoácidos poli como as suas proteínas e também pode ter alguns polímeros sensíveis estímulos, então todos estes são muito utilizados. PEG Claro, é, de longe, o polímero mais abundante para esta aplicação em particular.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:28)

E assim, como você combinaria novamente isso são muitas e muitas reações bioquímicas estão lá para combinar seu material à sua biomolécula. Você pode ter algum tipo de fotoconjugação o que significa basicamente que em presença de luz você tem alguns motivos que vai se acoplar à sua molécula de drogas e assim alguns deles são acrilato e alguma química de tiol ene. Outro que é muito amplamente utilizado é usar algum tipo de hidrozona ou formação de oxímetro.
Então, você usa esses tipos de química, então há conjugação química. Então, pode haver thiol reativo ou amina reativa, este novamente é o mais usado tipicamente o EDC NHS é acoplamento ou em certos exemplos alguns em conjugação enzimática também é usado onde alguma enzima vai mediar este e espécie de acoplar sua droga particular à sua molécula de polímero.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 04:28)

Então, basta entrar em muito mais detalhes de alguns dos comumente usados; assim, o dos mais comuns é o acoplamento EDC e o que ele é essencialmente, a sua reação de dois passos.
Então, na primeira etapa você tem sua molécula pode ser droga ou pode ser molécula polimérica que contém um carboxilo e você vem com um reagente chamado EDC em um certo pH ácido leve e; basicamente então forma um produto que é altamente reativo.
Agora, este produto pode ir e fazer outro tipo de reações de recombinação e pode voltar a cair para o que é o seu estado original. Então, é preciso ter cuidado em termos de tempo assim como as condições em que você está fazendo essa reação. Então, uma vez que você tem isso você vai para o próximo passo e você essencialmente tem esse produto, então reaja com a sua amina para formar a conjugação que você deseja.
Poderia novamente neste ponto tornar-se hidrolisticamente cleavável e voltar para o seu estado original. Então, você tem que ter cuidado quanto ao que você está fazendo, mas essencialmente você quer que isso vá nessa direção e há outro catalisador que é usado que é NHS e que ajuda nessa reação prosseguindo nesta direção para o seu acoplamento bem sucedido.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 05:56)

Em seguida, outro é para reagir aldeído com aminas. Por isso, neste caso você tem um grupo aldeído que é um laço de COH e seu grupo amine este pode estar na sua molécula de drogas, a maioria de suas moléculas de drogas, pelo menos as moléculas de drogas baseadas em proteínas vão todas conter aminas e então você pode ter em presença de certos catalisadores, você pode ter diferentes tipos de reações que acontecem.
Então, e aí você pode fazê-lo com dois tipos diferentes de polímeros, você pode fazê-lo com dois tipos diferentes de catalisadores, você pode fazê-lo com NaBH4 que é o boroidreto de sódio ou você pode fazê-lo com o cianoboroidato de sódio que é um pouco melhor só porque você não tem algum tipo de reações colaterais que estão ocorrendo com o boroidrido de sódio. Então, é por isso que o cianoboroidrido é melhor em certos casos.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 06:47)

Aí você tem thiols e Michael adição, estes são cliques de cliques, muito usados, então e a coisa aqui é eles usam tióis em vez de aminas. Por isso, as proteínas têm muito mais aminas e depois têm tióis e os tióis podem ser muito mais locais específicos porque se você tem uma proteína maior e se você fizer uma reação com amina as chances são de que a sua ida reaja em muitos lugares, incluindo o site que são sites ativos.
Então, ele pode bloquear seu site ativo; no entanto, se você estiver usando o thiol as chances são que você saiba se thiols estão e se eles estão presentes no site ativo ou não. Então, essas reações são muito mais específicas e muito mais eficientes em relação a isso.
Mas ressalto a isso é tipicamente thiols são usados principalmente no site ativo, então você tem que ter muito cuidado na escolha disso. Então, você precisa ter certeza de que o tiol que você está usando para a sua conjugação química não está sendo usado como uma molécula de site ativo.
E depois é claro que tem taxas diferentes de reatividade, então esse tiol maleimide é uma reação mais rápida então diz o tiol meacrílico. Então, essas são algumas coisas que você vai ter que considerar quando você fizer essas reações.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 08:04)

Então, vamos falar sobre o uso dos grupos funcionais sobre as pequenas drogas moléculas. Assim, tipicamente as pequenas drogas moléculas, normalmente a conjugação é realizada usando-se resíduos nucleofílicos. Então, eles têm hidroxila, amina, carboxilo, novamente estes estão amplamente presentes na maioria das moléculas e temos que nos certificar de que estes não estão envolvidos na atividade da própria droga. Como são pequenas moléculas elas não têm muitos grupos funcionais as chances são de que algumas delas possam estar envolvidas. Então, nesse caso você não pode realmente usar essa estratégia específica.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 08:39)

E então o outro jeito é você ter algumas proteínas e peptídeos, aquelas têm lotes e muitos grupos funcionais só porque temos cerca de 9 dos aminoácidos, ela poderia ser derivada e assim você pode realizar conjugações químicas nelas. E também há um grupo de amino e um grupo carboxilo que está disponível que você pode usar e dependendo do que o pH você está usando alguns desses aminoácidos terminais pode ser diferente daquele que são internos no backbone de proteína e assim você pode tipo de alfaiar em qual site você está obtendo essa reação. Por isso, alguns destes são novamente sulidratos, aminas, carboxilo e hidróxidos que estão amplamente presentes em suas moléculas de proteína ou peptídeo.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 09:25)

Por isso, falemos de grupos funcionais especificamente, por isso, quando dizemos aminas eles estão presentes em lisina, arginina e há um final de 5 prime assim como histidina isso é muito utilizado, quase 10 de todos os aminoácidos em proteínas é lisina e muito poucos estão envolvidos no site ativo. Por isso, é uma molécula segura para anexar sem se preocupar com o tipo de site ativo sendo bloqueado pelo seu polímero.
Em seguida, novamente os sulhidratos temos discutido, conter cisteína que é um grupo de tiol tem grupo de tiol é altamente reativo, o problema não são todas as proteínas vão conter cisteína e estes cisteína também estão tipicamente envolvidos na dimerização e trimerização que está relacionada com a atividade da proteína. Então, você tem que ter cuidado em termos de quando você está reagindo com isso você não está realmente fazendo com que a atividade desça por uma grande quantidade.

Então temos aminoácidos este é ácido aspático e ácidos glutâmico, eles também têm carboxilo presente neles assim como este e o thiol de terminal c na proteína também terá um carboxilo gratuito. Então, você pode usá-los, mas tipicamente você só os utiliza se a modificação lisina é meio que tendo algumas questões porque talvez esteja causando a diminuição da atividade da proteína então você pode ir para os carboxyls.
Por isso, porque o problema é sabermos que a maioria das proteínas contará com suas duas aminas e carboxíls. Por isso, usamos carboxilo como uma das coisas que é muito fácil cruzar a ligação da proteína.
Assim, você terá uma molécula de proteína cross ligando a COOH uma molécula de proteína cruzada se relacionando com outra amina. Isso tipicamente não acontece se você fizer reação de EDC com apenas aminas sobre as proteínas porque no outro caso você pode ter suas moléculas de proteína com aminas e sua molécula de polímero com carboxilo que não contém amina.
Então, você primeiro ativa a molécula de polímero e depois reagiu com a amina, de modo que o carboxilo sobre a proteína não está envolvido na reação. Por isso, é por isso que é importante escolher primeiro aminas se você estiver usando o acoplamento EDC NHS e só então ir para o carboxilo se isso não for realmente viável.
E depois é claro que há moieços de açúcar sobre proteínas, as glicoproteínas e há sempre algum tipo de modificação translacional dessas proteínas. Assim, eles carregam hidróxilo, aminas e aldeídos que podem, então, também ser usados para conjugações e tipicamente um alvo seguro, na maioria das proteínas você descobrirá que eles não se envolveram no site ativo.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 12:02)

Grupo reativo nos polímeros de curso, estamos projetando os polímeros que estamos escolhendo os polímeros é um lote inteiro de uma biblioteca para escolher dentre todos esses polímeros que temos eles têm grupos funcionais diferentes e você pode derivá-los ainda mais se precisar. Os grupos ativos primários são novamente os mesmos os hidróxidos, as aminas, os carboxyls você a menos que eles já estejam presentes você pode derivá-los ainda mais.
E então geralmente as três estratégias distintas são usadas, então você pode ou reagir a droga com os grupos funcionais que estão presentes na cadeia do polímero, você pode primeiro reagir o polímero para formar um intermediário que então você usa para colocar a reação do medicamento ou você pode reagir a droga com um primeiro intermediário e depois anexá-lo ao seu polímero. Então, eu espero que isso claro, portanto, essencialmente o que estamos falando aqui é você ter uma molécula de medicamento D que vai diretamente e se liga a P, então esse é o primeiro caso.
No segundo caso você pode ter um polímero P que então se liga a um intermediário I, que então se liga à molécula do medicamento D e isso pode ser por causa de várias razões talvez nós queremos que isso seja muito específico ou determinada distância do polímero ou a droga não pode interagir diretamente com o polímero, os grupos laterais não são compatíveis, então você usa um intermediário. Ou o outro caso poderia ser você pegar essa droga você reagiu com o intermediário e então você reagiu com o polímero, caso semelhante aqui, mas a sequência é diferente.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 13:41)

Então, alguns exemplos de pré-derivatização, então aqui você tem uma grande molécula de açúcar aqui você primeiro o derivatize usando um anidrido succinico por causa disso você agora adicionou um grupo succinico sobre esse polímero e então você usa que para depois anexar sua molécula de drogas para vir para cá.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 14:05)

E então similarmente há outras estratégias de design, neste caso você pode ter como eu disse, você pode ter penduricalhos na superfície do polímero você pode apenas uma molécula de medicamento para um polímero ou você pode ter uma molécula de droga para vários polímeros. Então, tudo isso possível, aqui é apenas mais um exemplo de que o primeiro caso neste caso.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 14:31)

Então, vamos falar sobre PEG que é novamente, como eu disse é um dos polímeros mais usados para conjugados de polímero de drogas. Então, essa é a estrutura simples do PEG que é um grupo de éter. Por isso, é muito hidrofilico e mostra-se muito compatível com o corpo, a espinha dorsal do polímero também é muito flexível. Então, é apenas em líquido que ele apenas continua se movimentando, de modo que, essencialmente, o torna uma espécie de um limpador molecular.
Então, se eu tiver uma superfície sobre a qual o PEG está preso, você terá nos deixado dizer que uma proteína está chegando porque o isto está agindo como um limpador, todo esse espaço é meio impedido pela molécula de PEG, de modo que nenhuma das outras moléculas pode entrar no espaço porque ela é meio que apenas os empurra para longe.
Outra vantagem o seu realmente solúvel em solventes aquosos e orgânicos, de modo que é muito útil. Então, você pode colocá-lo tanto em drogas hidrofóbicas quanto hidrofóbicas assim como há muito mais chemistrias que agora estão disponíveis porque algumas chemissoras são apenas específicas para solvente aquoso, algumas são apenas específicas para orgânico.
Então, você pode fazer todos os tipos de chemissoras nele, então essa é outra vantagem aqui. E é claro que o seu não tóxico não imunogênico muito importante pode ser produzido e existem boas práticas de fabricação e é aprovada a FDA.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 15:59)

Outra variação do PEG é um PEG ramificada, portanto, em vez de ter uma única cadeia de PEG como esta você pode ter um PEG que é essencialmente assim. Então, agora que o efeito de limpador de para-brisa é muito mais eficaz porque agora ele vai acenar por volta de duas correntes diferentes em uma única conjugação, portanto, seu muito mais eficaz nesse caso. Então, você pode ter, neste caso esta é uma cadeia de PEG de 2 você pode ter múltiplas cadeias de volta tudo isso é viável e tão tipicamente é encontrado na literatura que este PEG ramificada é muito mais eficaz do que a cadeia PEG única em termos de conjugados de drogas poliméricas.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 16:37)

Então, aqui está algum exemplo para isso deixe-nos dizer que você tem uma molécula grande, molécula de proteína que você agora conjugou a uma única cadeia de PEG ou uma cadeia de ramificação PEG apenas porque a ramificação é muito mais cobertura ela não permitirá que moléculas entre entre a cadeia do polímero mesmo se suas esparsamente distribuídas. Por isso, é por isso que se torna muito mais guarda-chuva como estrutura que então é mais eficaz em termos de blindagem da sua molécula de droga.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 17:09)

Então, novamente alguns da química que estão sendo usados, há um pegs reativo de tiol estão lá, todos os tipos de moléculas de PEG, todos os tipos de derivatização isso é um maleimide, portanto, há um aldeído, há um acrilato todo tipo de coisa são usadas. Então, todos estes estão agora comercialmente disponíveis, você pode simplesmente comprá-los fora da prateleira de alguma empresa e depois usá-los para sua molécula de drogas.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 17:34)

Por isso, há um outro exemplo aqui é um hidrozido de PEG, este reage com o grupo carboxilo sobre a droga. Então, essencialmente algo muito parecido com a reação de EDC, o PEG tem a média de que sua droga pode conter o grupo carboxilo e ele acabará formando um vínculo com isso e você pode ter isocianato de PEG que está sendo usado para a ação com ambos os hidróxidos e aminas. Por isso, todos os tipos de chemissoras estão disponíveis, dependendo da droga e do aplicativo que você está procurando.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 18:03)

Então, como eu falei antes como você impediria um site ativo de basicamente se danificar por meio dessa reação. Então, o que você pode fazer é, você pode pré-ligar a sua lige no site ativo. Então, o que isso significará, vai imobilizá-lo em uma superfície e então se você fizer a reação na superfície, então o que significará é que agora esta superfície não é acessível às suas cadeias de polímeros.
Então, essa superfície agora está protegida, então, quando você libera a lige da enzima você garante que o site ativo ainda está disponível e não está ficando o impedimento estéreo por qualquer um desses polímeros. Então, essa é apenas uma estratégia, pode haver várias das estratégias que você pode usar para evitar que o site ativo não consiga acessá-lo é um alvo original.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 18:52)

Você pode ligar várias moléculas, por isso existem disponíveis PEG que são bifuncionais ou trifuncionais, então o que você pode fazer é, você pode ligar uma espécie de molécula de um lado através de uma química e depois outro conjunto de molécula de outro lado. Então, você pode ter uma estrutura como PEG, droga 1 e droga 2 e esses títulos também são diferentes, então eles terão taxa de degradação diferente, eles podem ser iguais também. Então, dessa forma você pode obter muito mais controle agora com um único sistema você pode obter duas drogas liberadas em taxas diferentes.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 19:28)

Então, aqui vão mais alguns exemplo, por isso digamos taxol que é um dos medicamentos quimioterapêuticos muito utilizados; no entanto, o taxol é bastante hidrofóbico, portanto, a solubilidade sem qualquer molécula de PEG é de quase 0. No entanto, você coloca um PEG de 5000 Dalton nele, a solubilidade é aumentada de forma bastante dramática para 660 mg por ml e à medida que você vai mais para cima a solubilidade começa a diminuir. Então, novamente, mas todos estes ainda são solúveis nessas concentrações, então agora a droga que antes era de tudo não viável para usar agora pode ser usada para esta aplicação.
A liberação renal é alterada, então se você tem; se você tem apenas o deixe-nos dizer uma molécula de droga chamada SOD, o super óxido dismutase, a meia vida no corpo é de apenas 0,08 unidade não está listada aqui, mas tem que ser horas. Mas você pode anexar diferentes PEG de comprimentos diferentes, então então quanto maior o PEG você está conectando e o superior é a meia vida.
Por isso, agora em vez de ser liberado em cerca de 0,8 horas seu ser liberado em 36 horas. Por isso, é claro que agora em vez de receber um gráfico no corpo como este você está essencialmente alcançando concentrações como esta é claro, sempre melhor.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 20:55)

Aqui, mais alguns farmacocinéticos para drogas diferentes como eu disse antes de você pode aumentar significativamente a meia vida dependendo do que o PEG você está usando e dessa forma você terá muito mais liberação de controle e aluguel sustentado no corpo.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 21:14)

Algumas das propriedades das drogas PEGylated, elas também têm imunogenicidade menor.
Por isso, digamos se eu tenho uma proteína nativa neste caso uricase e vamos dizer o que quer que os anticorpos que eu estou recebendo, IgG ou IgM eu digo que esses são 100% anticorpos. Uma vez que

conjugado polímero linear ou ramificada, vejo diminuição drástica no anticorpo está presente para aquela proteína particular.
Então, agora não só estou aumentando o tempo de circulação, o que eu também estou fazendo é eu estou diminuindo a quantidade de anticorpos que o corpo está gerando. Então, a resposta imunológica é diminuta, o paciente é muito mais feliz, a meia vida está aumentando bastante no sangue.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 21:59)

Então, vamos tomar um exemplo específico. Então, se nós temos interferon alfa esta é uma droga que é uma citocina muito potente e ela é apenas uma antiviral e atividades antitumorais. No entanto, quando a droga é injetada no corpo a sua meia vida é de apenas cerca de 4 8 horas, uma vez que você a dê em termino ou subcutâneo.
Então, realmente depois de 24 horas da injeção você realmente não detectou em todo o sangue e isso basicamente significa se o paciente tem que levar a cada 12 24 horas para que ele tenha qualquer tipo de benefícios terapêuticos e o tratamento seja muito longo. Quer dizer que isso pode durar vários meses ou mais do que poucos anos. Por isso, obviamente, os pacientes não são felizes, a conformidade é muito baixa a qualidade de vida é muito baixa. Então, algo que está sendo feito aqui é PEGylation.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 22:51)

Então, o que as pessoas fizeram foi elas PEGylated esta IFN alfa, aqui está a química que eles usaram. Por isso, neste caso eles usaram a química NHS, eles têm um di-PEG e ou essencialmente um PEG funcional bi.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 23:06)

E aí eles fazem isso e então agora isso é verificação de se o PEG está preso ou não. Então, o que você tem é um gel SDS PAGE, que essencialmente manchas para proteínas e por isso vamos focar neste gráfico primeiro e por isso esta pista é uma pista marcante essencialmente com um

diferente peso molecular para mostrar qual peso molecular suas bandas estão mentindo. E esta pista particular 4, é essencialmente apenas a pista que contém proteína livre.
Então, uma proteína livre está deitada em algum lugar em torno de 15 kilo Daltons, que é o que se espera que você na pista 2 o que você fez foi ter reagido com PEG. Por isso, agora, você vê que a proteína está aparecendo em lotes e muitos lugares diferentes uma proteína está aqui, uma proteína está aqui, outra banda está aqui, outra banda está aqui. Então; isso significa, que bastante ele é reagido e tem aumentado esse peso molecular e então você pode purificá-lo ainda mais com base no tamanho e agora você consegue uma banda única muito legal da proteína.
Então, agora você aumentou o peso molecular de 15 kilo Dalton para cerca de 97 kilo Dalton e este é apenas uma mancha de iodo que mancha para o PEG. Então, agora, neste caso apenas o PEG está aparecando e não a proteína como era esperado, essas bandas correspondem às mesmas aqui.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 24:23)

Então, e agora quando você injeta isso no corpo, você vê que a meia vida é significativamente diferente. Então, agora, você tem uma meia vida de 51 horas; isso significa, agora o paciente só vai ter que tomar injeção depois de nos deixar dizer 3 dias, em vez de tomar todos os dias. E depois, é claro, o tempo de residência no plasma é de 80 horas em comparação com 1,6 horas antes.
Então, se você olhar aqui de perto, esta é a droga livre que foi injetada a maior parte dela fica liberada pelo menos neste gráfico em 10 horas enquanto, esta é a droga PEGylated esta foi injetada e você descobre que mesmo depois de 48 horas, ela ainda está bem alta no corpo. E observe como ambos começam a partir dos diferentes pontos aqui dentro e então para o drag free ele realmente desce enquanto que, para a droga PEGylated ela sobe, você pode adivinhar pensar em uma razão pela qual este é o caso? Isto é subcutaneamente injetado em ratos eu vou dar um momento para pensar sobre ele.
Então, a resposta para isso é quando você injeta subcutaneamente, a droga livre é muito pequena e se difunde muito rapidamente na circulação e porque o seu tão pequeno ele fica esclarecido muito rapidamente. Então, você vê um perfil como esse enquanto que, quando você tem medicamento PEGylado é preciso tempo para entrar na circulação.
Então, nas primeiras horas sua realmente construindo a concentração para a circulação e porque não está sendo liberada muito rapidamente, essa concentração está realmente aumentando.
Só quando em determinado momento a concentração máxima é alcanada pela difusão no sangue, só então agora o seu começa a diminuir e ao longo do tempo sua ida vai para baixo. Então, isso tem o tipo de se tornar um lançamento sustentado. Então, nós já falamos sobre por que há uma atividade inicial diferente.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 26:21)

Por isso, alguns dos polímeros de proteína conjugam no mercado, estes já estão sendo usados em humanos este PEG ifn-alpha nós já acabamos de falar, mas depois há vários outros que estão sendo usados para diferentes aplicações. Então, todos estes ou lá no mercado ou lá sob algum tipo de ensaio clínico, fase I, fase II. Então, isso tem sido um muito

estratégia bem-sucedida. Por isso, vamos parar por aqui, obrigado por sua atenção que falaremos mais sobre outros sistemas do tipo delivery de drogas no próximo curso, na próxima aula.
Obrigado.