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Module 1: Polímeros biomédicos e Sistemas Controlados

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Polímeros biodegradáveis

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Olá, todos. Bem-vindo a outra palestra de Princípios de Entrega de Drogas e Engenharia.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 00:33)

Na última aula, tínhamos conversado sobre polímeros biomédicos e suas propriedades; falamos sobre sintético versus natural. Então, o que são sintéticos? A sintética é algo que estamos a fazer e natural é algo que derivamos de alguma forma natural na natureza. Em seguida, falamos sobre vários tipos de propriedades, quais são as propriedades desejáveis de polímeros biomédicos, o mecânico, o químico, a degradação todas essas coisas que discutimos aqui.
Em seguida, falamos sobre biocompatibilidade. Assim, se o polímero é biocompatível ou não, se ela elentica resposta imunológica, se o sangue sobre ele (Prazo de Referência: 01:09) ou se o sangue é estável sobre ele, se as proteínas absorvidas a ele absorvem, todas essas coisas vêm sob biocompatibilidade o que vai falar ainda mais baixo no curso também.

Em seguida, também falamos sobre biodegradabilidade, se o polímero que estamos escolhendo precisa degradar ou não precisa degradar novamente depende de aplicativos. Se a degradação é a erosão a granel ou a erosão superficial, essencialmente significando que se é uma erosão a granel então você tem todo o dispositivo se desintegrando em pedaços menores e novamente se degradam aleatoriamente versus se você tem dispositivo de erosão superficial e então ele vai eventualmente segurá-lo é forma e este tipo de degraus da superfície. Então, nós discutimos tudo isso.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 01:56)

Então, agora, vamos nos deslocar mais para a degradação. Esta foi toda a degradação que falamos em termos de degradação hidrolítica. Aqui, o hospedeiro também pode causar degradação dessas superfícies. Por isso, hospeda processos hidrolíticos induzidos. Por isso, novamente primeiro de todos os hospedetes contém lotes e muita água. Nosso corpo é quase 90 de água. Por isso, hidrólise simples sempre acontece no corpo. Por isso, polímeros como PGA, PLA, PLGA todos estes vão degradar porque a água está presente e vai agir em suas cadeias.
Você pode ter degradação catalisada por íons. Nosso corpo contém lotes e lotes de íons incluindo fosfato, cálcio, magnésio, sódio. Então, todos esses íons podem realmente catalisar essas reações hidrolíticas. Por isso, tipicamente poliésteres que são uma das classes de polímeros com o vínculo de ester na espinha dorsal. Eles terão hidrólise acontecendo através dessas catálise mediadas por esses íons. Então, isso vai aumentar, essencialmente, a taxa.
Você pode ter alterações de pH locais. Por isso, é claro que o que é o pH do ambiente local afetará, essencialmente, o quão rápido ou o quão lento essas coisas se degradam. Assim, dependendo do que seja o polímero, alguns podem ter uma degradação maior e pH mais baixo, alguns podem ter uma degradação mais baixa e pH mais elevado. Então, todos estes serão meio monitorados.
E, então, é claro, o corpo contém muitas proteases, elastases e outras enzimas.
Essas enzimas são especialmente projetadas para que possam degradar qualquer que seja o seu alvo e também podem atuar em seus polímeros se naturais ou sintéticos, uma vez que a maioria desses backbones de degradação contêm poliésteres e poliamidas. Então, essas coisas também podem fazer com que o hospedeiro induza processos hidrolíticos.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:44)

E, então, hospedeiro também tem capacidade para fazer degradação oxidativa. Então, isso basicamente significa que ele gera alguns radicais livres que então oxidaram o polímero. Alguns dos que degradam por esses processos são os poliéteres, uma das principais classes de que é o PEG ou poliamidas que estão presentes novamente ao longo do nosso corpo como as proteínas. Todas as proteínas são poliamidas.
Então, o hospedeiro induziu isso pode ser novamente como eu disse que poderia ser hospedeiro induzido. Então, você tem células imunes que são ativadas como macrófagos e neutrófilos. Eles vão secretar diretamente esses peróxidos de hidrogênio ou anão de superóxido, que são fortes agentes oxidantes, oxidantes muito potentes e em presença destes você terá uma taxa de degradação mais rápida então você fará in vitro se você apenas colocá-lo em uma amostra de água.

E, isso pode ser ambiente mediado. Então, isso pode ser íons de metal, eles podem induzir algumas rachaduras no seu dispositivo de polímero e coisas do tipo. Então, tudo isso também é viável.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 04:51)

Então, como você meteria a bio-erosão? Então, uma maneira de fazê-lo é usar algum tipo de modelo animal por exemplo, um rato ou um rato e o que você vai fazer é colocar o seu implante nesses organismos no local que você está tentando testá-lo. Então, talvez possa estar sob a pele ou pode estar no sangue e então essencialmente você sacrificará o animal em diferentes pontos de tempo, você vai tirar o seu implante e ver o quanto do implante permanece. Então, isso vai dar algumas ideias para o quão rápido ele é degradante ao longo do tempo.
Então, então, essencialmente apenas medir se o polímero alterna a massa da mesma você pode ver como o peso molecular é diminuído ou como a massa o dispositivo é diminuído e você pode fazer alguma histologia para ver quais células estão cercando que como está a morfologia do dispositivo e tudo isso pode ser feito. Então, essa é uma das formas de medir a bio-erosão.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 05:44)

Por isso, nos próximos minutos vamos falar sobre alguns desses polímeros que são muito amplamente utilizados especialmente para aplicações biomédicas. Esta vai ser uma lista de muitas coisas. Por isso, vou apresentar cada uma dessas diferentes turmas e daremos alguns slides que conterão essencialmente algumas das aplicações para as quais são usadas no corpo.
Isso é essencialmente para a sua informação. Não espero que se lembre de tudo isso.
Alguns dos comuns que você irá de qualquer maneira lembram enquanto você passa pelo curso porque eles serão usados de novo e de novo. Mas não fique muito preocupado em ver um monte de texto sobre o deslizamento. Isso é apenas para obter informações para que você a tenha para qualquer tipo de referência futura.
Então, a primeira coisa que eu vou falar é de poliésteres. E assim, o que são poliéster, é essencialmente que contém um vínculo de éster na espinha dorsal. Então, esses backbones vão se estender por essas direções e então esse grupo específico está em vínculo de ester. Então, qualquer polímeros que contenha isso em sua espinha dorsal são poliésteres.
Então, eles são polímeros com vínculos de ester. Essencialmente como discutimos anteriormente brevemente esses títulos de éster, eles têm hidrólise mais rápida e se eles são feitos de deixa-nos dizer um polímero hidrofilico, então eles experimentarão a degradação a granel só porque eles vão degradar muito rapidamente. Então, alguns dos processos sintéticos mais comuns para fazê-los é usar uma polimerização de abertura de anel, você coloca um catalisador e coloca alguns pequenos monômeros com anéis neles e que essencialmente leva à polimerização via abertura de anel. Então, este é um exemplo.
Por isso, o primeiro, todos estes somos muito amplamente utilizados. O primeiro é um polímero chamado PCL. Essencialmente você usa um monômio que é anel baseado e você tem algum tipo de catalisador e isso fará com que a polimerização aconteça e se você olhar de perto então, isso tem um O aqui e um vínculo duplo C O. Então, estes não são nada, mas estes são os títulos de éster como acabamos de discutir anteriormente. Então, estes são poliésteres.
Outro polímero muito utilizado é PGA e PLA e então você pode combinar esses dois e você também pode obter PLGA novamente muito amplamente usado poliéster um dos mais usados de fato. E, novamente a mesma coisa acontece lá é um catalisador presente aqui e então isso faz com que a polimerização aconteça e você obtenha títulos de ester que irão então degradar-se hidrolisticamente.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 08:41)

Por isso, como eu disse, alguns dos exemplos comuns são PLA, PGA e PLGA, também é FDA aprovado. Então, ele está realmente sendo usado em humanos em lotes e muitos dispositivos e nós daremos alguns exemplos à medida que vamos ao longo do curso. Muito utilizada para a entrega de moléculas como droga ou gene embora também sejam utilizadas para os andaimes de engenharia de tecidos.

Então, o que acontece é quando o vínculo do éster quebra, ele se rompe, o PLA ou o PGA se rompirá basicamente nos componentes individuais como ácido láctico e ácido glicólico e que pode então ser metabolizado definitivamente pelo corpo para produzir CO2 e água. Então, é assim que a eliminação deles acontece a partir do corpo.
No entanto, o que acontece é que desde que temos ácido sendo secretado você pode ter uma situação em que localmente se é um grande implante então muitos lotes e muito ácido está sendo desenvolvido e o ácido está sendo desenvolvido ele causa uma queda no pH que pode causar inflamação e irritação acontecer. Então, você tem que basicamente garantir que não um dispositivo enorme ou não um polímero degradante muito rápido está sendo colocado porque isso pode causar inflamação e pode não ser biocompatível nesse ponto.
Então, novamente como eu disse que a degradação é rápida. Ele irá se degradar tecnicamente por degradação a granel; no entanto, dependendo das cadeias de sdte serem usadas se forem hidrofóbicas então você pode reduzir a degradação em massa e deslocá-la mais em direção à degradação da superfície. Essa hidrólise também é catalisada por ácidos e bases e íons. Por isso, se você tipicamente a taxa que você verá por sua degradação na água vai ser muito mais lenta do que o que você verá no corpo onde você tem todos esses íons e todos esses ácidos e bases que estão presentes.
Então, apenas um exemplo de como a hidrofobicidade vai importar. Portanto, a PLA uma hidrólise é mais lenta que a PGA e a razão para isso é PLA contém um grupo extra metilo, que a PGA não tem. Então, que grupos de metilo extra o tornam hidrofóbico e é por isso que a penetração da água em um andaime de PLA é mais lenta em comparação com a gente dizer PGA e assim, a hidrólise deles será diferente. E, então PLGA que é um copolímero misto destes, a sua hidrólise vai depender da composição, mas vai ser maioritariamente mais lenta do que a PGA e mais rápida do que a PLA depende novamente da composição que se está a utilizar.
Então você pode naturalmente, também ver qual deles é cristalino, qual deles não são essas coisas também vai variar a taxa de degradação. Geralmente, os polímeros com os grupos de ponta ácida vão hidrolisar mais rápido, por que porque agora você tem ácido presente no próprio polímero e assim, ele pode se auto catalisar a hidrólise através de catalisadores de grupo final ácido.
Então, essas são todas pequenas coisas que se somam e fazem grandes mudanças nas propriedades e você pode usar essas pequenas ferramentas e mudanças para meio que afinar o seu sistema para qualquer aplicação que você esteja procurando realizar.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 12:02)

A próxima turma que podemos falar é de polianiddrides e essencialmente, este é um grupo de anidrido e claro, este polimarista caos aqui e aqui. Este é tipicamente formado por uma combinação de dois carboxyls, dão origem a este grupo de anidrido. E tipicamente os anhidrides que você vai encontrar há erodamento de superfície, eles são tipicamente hidrofóbicos e assim, eles impedem que a água penetre dentro do dispositivo e só a água pode acessar a superfície dele, mais como eu disse anteriormente os anidridos são muito rápido degradando o grupo funcional. Assim, mesmo antes que a água possa realmente penetrar no dispositivo você verá que o dispositivo em contato com a água se foi e por isso é por isso que estes são polímeros de erotização tipicamente superficiais.
Tais polímeros produzirão tipicamente quase zero-pedido de liberação de ordem cinética. Então, nós conversamos sobre isso mais cedo no curso ou o que é zero-pedido de liberação de cinética; isso significa, que o que quer que esteja liberando do implante é constante ao longo do tempo. Não vai mudar com a concentração e se você assumir que há um implante grande o suficiente, pelo menos para os primeiros pontos de tempo você vai descobrir que a droga que saiu é muito parecida com a da próxima vez. Mas, é claro, isso é o que estou falando muito pouco tempo ponto de mais de um longo período de tempo os cinéticos de ordem zero irão embora, mas inicialmente você descobrirá que eles são todos cinéticos de ordem zero.
A taxa de degradação novamente pode ser controlada pela composição do polímero. Então, você pode mudar a hidrofobicidade, você pode adicionar anidsecos mais alifáticos que vai aumentar a hidrofobicidade. Então, você pode fazê-los degradar ainda mais devagar. Então, eles vão degradar-se ao longo de dias ou se você até tornar aromático o que é ainda mais hidrofóbico, pode levar anos. Então, essas são algumas das ferramentas que você pode brincar por aí.
Eles são extremamente biocompatíveis. Eles foram realmente usados em testes clínicos para o paciente com câncer de cérebro liberar as drogas. Por isso, em geral a compatibilidade também não é uma questão neste caso.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 14:25)

Aqui está toda uma lista de lavanderia de polianidridas diferentes que estão sendo usadas para aplicações biomédicas. Você pode ter esse slide como referência. Não é necessário lembrar os nomes destes.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 14:39)

E, então, novamente, aqui estão os diferentes aplicativos que eles têm sido usados para transportadoras de entrega de drogas localizadas. Vários tipos de drogas estão sendo usadas, vários tipos de sistemas de entrega de drogas seja ele partículas ou se ele é implante, seja ele é injetável, todas as coisas diferentes são usadas com todos os diferentes tipos de polímeros de polianidrido para diferentes doenças.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 15:02)

Então, eu só vou dar mais alguns polímeros sintéticos. Eu só vou correr por esses slides essencialmente, isso é só para dar uma ideia de como amplamente esses biopolímeros estão sendo usados na literatura atual, assim como em clínicas. Então, alguns deles são polietileno. É muito parecido com o plástico que você usa para ir aos supermercados.
Polipropileno, PVC, álcool polivinílico todas estas e suas notas são escritas ao lado. São aplicativos diferentes novamente. Eu realmente não quero entrar em detalhes para qualquer um desses slides estão aqui para sua referência para que, mais tarde, se você precisar se referir a qualquer um destes você pode voltar a isso.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 15:43)

Então, mais alguns destes são de vinil baseado em vinil, essencialmente C-C; você pode ter poliacrilatos que são usados bastante para aplicação baseada em luz. Você pode polimerá-los com luz, você tem polietilenoglicol, polímero muito utilizado e nós vamos falar sobre isso no próximo casal de aulas também.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 16:03)

Existem alguns outros polímeros sintéticos para entrega de drogas, é claro, PGA que falamos, PCL que falamos. Então, todos estes são muito amplamente utilizados. Um copolímero PLGA um dos polímeros mais utilizados por lá. Então, todos estes estão lá.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 16:19)

Aí você tem outras aplicações, os poliuretanos usaram bastante para fazer vasos sanguíneos e há azopolímeros. Assim, diferentes grupos funcionais são propriedades diferentes em diferentes aplicações. Você tem implantes à base de silicon usados para implantes mamários, implantes à base de fósforo e bastante utilizados em termos de aplicações ósseas.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 16:40)

Então, todos estes estão lá. Falemos rapidamente sobre sua esterilização e armazenamento. Por isso, agora é claro, se você está indo querer implanta esses materiais em um corpo humano ou em um animal vivo você quer ter certeza de que estes são estéreis porque nenhum de sua aplicação vai funcionar se você tiver algum tipo de bactéria ou fungo ou vírus presente em seu sistema. Então, como deve armazená-los em longo prazo; como deve esterilizá-los ao longo de longo prazo, para evitar que todas essas complicações aconteam.
Por isso, você é claro, precisa minimizar alguma degradação de polímero prematuro. Então, você provavelmente quer armazená-lo em condições secas, você não quer que ele tenha muita água presente que podemos então degrá-la. Por isso, alguma amostra de ar selada, alguma embalagem resistente à umidade, armazenamento de baixa temperatura, assim, se você reduzir a temperatura a taxa de degradação vai baixar. É por isso que você vê a maioria dessas injeções de fancier e drogas na verdade são armazenadas em geladeira e freezers.
Você tem que considerar também o que é a hidrólise, vai acontecer em fabricação, e processamento dessa coisa, que vai levar certo tempo dependendo de quão complexa é a reação. Então, tudo isso deve ser levado em conta.
E, então uma vez que você tenha feito isso, antes de usar para polímero biomédico existem várias formas de esterilização. Claro que o calor é algo muito comumente usado, mas muito do tempo esses polímeros podem não ser capazes de sustentar a temperatura, que são muito altos acima do ponto de ebulição e as coisas algumas algumas vezes como que alguns outros métodos comuns são usar radiação gama são para expor ao óxido de etileno. Então, essencialmente todos esses processos vão afetar seus polímeros. Então, ela se resume a escolher o menor dos dois males.
Por isso, é claro que você quer matar tudo em termos de patógenos lá, mas não quer que seu dispositivo se desfaça ou talvez não seja capaz de resistir a esses tipos de exposições. Então, algo como a radiação gama pode degradar significativamente o backbone de polímero, especialmente o poliéster, mesma coisa com óxido de etileno. É agente oxidante, é também altamente tóxico. Então, se a quantidade residual for deixada pode causar toxicidade no corpo.
Então, esse é, essencialmente, um grande problema para o campo e muito esforço foi para resolver esse problema. Uma das outras soluções são você basicamente fazê-lo tal que ele seja estéril.
Por isso, salas limpas vieram para cima. São salas que são extremamente limpas. O ar que está entrando na sala é filtrado. Assim, se não houver um patógeno presente no ar então você não teria patógeno em sua amostra nem na síntese do tempo ou você pode filtrar suas soluções e para basicamente garantir que qualquer coisa de um determinado tamanho seja apurado.
Por isso, todos estes novamente como eu disse são estratégias é garantir que sua amostra seja estéril e sejam seguras para armazenamento.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 19:33)

Por isso, vamos falar sobre alguns dos terapêuticos comerciais e como esses polímeros agora serão usados para meio que aprimorarem o seu efeito. Assim, mais e mais proteínas,

O DNA e outras biomoléculas passaram a se tornar excelentes drogas justamente por serem muito eficazes e muito específicas, são altamente evoluídas.
Então, um exemplo aqui é a insulina que é uma proteína. Isso ajuda na regulação do nível de glicose no sangue. Por isso, digamos que se uma pessoa tem diabetes você gostaria de entregar insulina, mas o problema é que o diabetes é uma doença crônica e é muito doloroso para uma pessoa comer continuamente tablet ou continuamente obter injeções, não ser realmente viável.
Da mesma forma, outros exemplos é o interferon alfa este é usado para tratamento de hepatite crônica em adultos. Então, é novamente uma pequena proteína que se dá, que é o interferon alfa que ameniza alguns dos sintomas que você vê a hepatite C.
Por isso, porém, outro problema aqui são essas biomoléculas primeiro de todas elas degradas rapidamente no corpo. Então, é claro que, se eu tomar uma injeção de insulina hoje, até amanhã eu não teria nenhuma dessa insulina que eu tinha tomado através da injeção no meu sistema. Então, da próxima vez que eu comer, vou ter que pegar de novo porque estes podem ser degrados, assim como ser excretado.
Então, eu tenho que tirar vários desses para conseguir um efeito sustentado.
E, já falamos sobre aquela dinâmica que essencialmente para cada droga há um nível terapêutico e um nível tóxico. E nós sempre queremos estar dentro desse intervalo e pelo maior tempo possível. Então, agora mesmo se eu pegar esse tablet e injeção, eu estou recebendo uma cinética como esta. No entanto, eu gostaria que a cinética fosse mais assim.
Então, como são esses polímeros que vão ser usados para isso?

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 21:33)

Então, um exemplo é o polímero da droga conjuga. Então, muito amplamente utilizado. Então, o que é você tem um backbone de polímero. Você pega a sua droga e fixe-a no backbone do polímero e uma vez que você então injetar no corpo o que vai acontecer é a água entrar ou a enzima vai entrar e lentamente e degradar lentamente essas ligações químicas, que se formaram em espinha dorsal e liberam a droga.
E, a droga vai continuar liberando no sistema até que você tenha essa droga anexada aqui e assim, o que vai acontecer é mesmo que você tenha injetado a mesma quantidade que você injetou mais cedo apenas como um medicamento grátis, a droga que está disponível para o sistema é menor. Então, essa droga não vai atingir os níveis tóxicos e então porque ir demorando para que ela saia, o que vai acontecer é que isso vai em vez de só permanecer o sistema por 1 hora vai permanecer no sistema por nos deixar dizer um dia ou depende de quão grande é o polímero e quanto você está injetando.
Então, a principal vantagem aqui é você ter um carregamento de drogas muito alto. No entanto, um problema aqui, uma desvantagem aqui, é agora você apegou um novo polímero a ele. Então, é uma entidade nova, é uma nova estrutura química agora. Então, você tem que conseguir uma aprovação separada para isso. É preciso primeiro ter certeza de que isso é compatível e ele vai funcionar no sistema.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 23:03)

O outro caminho é se nos deixar dizer que a droga é grande e os polímeros são pequenos. Por isso, digamos que você está tentando injetar uma grande molécula de proteína, mas o problema é que essa proteína fica degradada uma vez no corpo através de ação de várias proteases, que estão presentes no corpo. Então, o que você pode fazer é você pode anexar alguns polímeros hidrofilados ao redor. Por exemplo, digamos que o PEG e depois o que vai acontecer é, seja qual for a grande enzima que quer vir e degradar isso; não pode vir porque esta cadeia de polímero o repelem.
Por isso, dessa forma você terá muito mais estabilidade dessa proteína e não só que agora aumentou o tamanho da proteína. Mais cedo o tamanho da proteína era só esse tanto, agora você aumentou o tamanho para tanto. Então, talvez agora você tenha aumentado o tempo de circulação porque lembre-se que o rim vai limpar qualquer coisa que seja pequena muito rapidamente, já que você aumenta de tamanho as lutas nos rins para liberá-las do seu sistema.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 24:04)

Então, quais são algumas das vantagens aqui? Por isso, uma das vantagens é você também pode usar drogas que não são solúveis. Por isso, digamos que se a sua droga não foi solúvel não se pode injetar no sangue. No entanto, agora que você colocou algum polímero hidrofilico sobre ele, a solubilidade melhorou. Por isso, no agora você pode injetar muito mais droga sem se preocupar com a precipitação de drogas. Você pode torná-lo mais estável apenas porque agora a enzima de degradação não é capaz de agir sobre ela. O senhor aumentou a meia vida porque agora o rim não é capaz de clará-lo porque é maior.
Você também pode modificar que pode usar polímeros muito compatíveis para reduzir a imunogenicidade e a toxicidade. Então, você aumentou a segurança e não só que você pode realmente, naquelas correntes de polímeros você pode colocar um anticorpo contra o seu alvo para que isso o torne mais específico para ele. Então, dá mais espaço para você brincar por onde você quer que isso vá. Então, digamos que se eu só quero alvejar as células endoteliais eu posso colocar anticorpos que se ligam às células endoteliais e assim, isso significaria que a maior parte da minha droga acaba mais perto das células endoteliais.
E, então é claro, você fez com que ela controlava a liberação, em vez de toda a droga estar disponível imediatamente, a droga está lentamente sendo liberada como acabamos de discutir anteriormente. Parte dessa droga vai sair à medida que mais e mais títulos vão se degradar.
Então, você agora fez um sistema de liberação controlada. E, você também pode torná-lo um estimulo para responder dependendo de quais enzimas você está usando, se estas estiverem apenas presentes no site da doença então estas só liberarão no local da doença.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 25:47)

Então, quais são as limitações de um sistema de conjugados de medicamentos tão polímeros? Então, primeiro de tudo você pode perder a atividade. Agora, vamos dizer se esta era uma proteína que você ia usar e aqui está um site ativo sobre ele, mas agora você conjugou um polímero aqui e aqui, este site ativo não pode mais agir sobre o que for necessário para agir. Então, agora você tem o risco de perder a sua atividade. Por isso, para isso você precisa basicamente ter muito cuidado no que química e sites você está reagindo a isso, isso é importante.
Agora você tem que se preocupar com a purificação porque agora você já fez uma reação. Por isso, você quer não querer que o polímero livre na droga livre esteja presente em seu sistema. Então, você tem que elaborar algum caminho para meio que limpar esses sistemas livres e assim, há um outro processo que agora se envolve. Agora, a esterilização se torna um problema de dois corpos certo. Antes você só estava preocupado com a esterilização a droga, agora você também está preocupada em como esterlizar o polímero; talvez a droga possa sustentar uma certa temperatura e o polímero não pode. Então, agora, você não pode aquecê-lo Então, você tem que descobrir alguma outra maneira de esterilizar o sistema.
E, novamente como eu disse, tipicamente uma vez que você agora quimicamente conjugou isso. Trata-se de uma nova molécula para regulamentações. Por isso, antes de mais nada você tem que testar a sua segurança, ir até a agência reguladora para ter certeza de que ela é segura e só então ela pode ser usada no mercado.

Então, não é como você pode simplesmente mudar algo e apenas usá-lo diretamente em humanos, você então tem que passar por um processo de aprovação, que às vezes pode levar anos e tem um custo bastante alto.
Então, nós vamos parar por aqui. Vamos carregar mais adiante na próxima aula quanto ao que são os diferentes polímeros que podem ser usados para tais conjugados de drogas polímeros.
Então, obrigado.