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Module 1: Introdução ao Drug Delivery and Pharmacokinetics

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Síntese do Polímero

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Olá a todos, bem-vindos a outra palestra para Princípios de Entrega de Drogas e Engenharia. Basta uma rápida recapitinha sobre o que fizemos até agora. Por isso, anteriormente tínhamos aprendido sobre o que é entrega de drogas, como são as drogas distribuídas no corpo, portanto (Consulte
Horário: 00:43) farmacocinética.
Agora, isso foi seguido por pouco de discussão sobre prodrogas, assim como alguns polímeros.
Então, nós vamos apenas recapitear rapidamente o que fizemos na última aula em particular. Então, falamos sobre prodrogas, quase 10 de todas as drogas do mercado são prodrogas.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 01:06)

Também falamos sobre liberação controlada e vantagens de circulação longa. Então, por que você quereria que as drogas fossem prolongadas e soltam no corpo. Então, essencialmente em vez de ter um sistema tradicional de entrega de drogas onde você tem que dar alta dose, para que ele alcance a toxicidade e depois desça queremos mais ficar estável nessa janela terapêutica. E então, finalmente, conversamos um pouco sobre o que são os polímeros e quais são os diferentes tipos em todos e vamos continuar nossa discussão sobre polímeros hoje.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 01:36)

Então, primeiro de tudo como os polímeros são sintetizados? Por isso, simplesmente falando suas moléculas monômicas essencialmente individuais se unem e são covalentemente ligadas por várias reações químicas para produzir variedade de moléculas de polímero. Então, essa é uma definição muito simples lá. Por isso, essencialmente trazendo monômeros e combinando-os quimicamente para obter polímeros diferentes.
Suas várias classificações em forma de sintetizar os polímeros. Uma classificação tradicional que ficou conhecida na literatura é a classificação de Carothers e ela é subdividida em dois tipos diferentes de polimerização uma é a adição outra é a condensação. Além disso, a polimerização você essencialmente tem cada unidade de repetição tem o mesmo número de átomos que os monômeros.
Por isso, essencialmente eles adicionam sem liberar nenhuma outra molécula que não seja a parte do polímero, como quando as polimerizações de condensação você tem menos número de átomos no polímero, então os monômicos individuais porque tipicamente as reações envolvem liberação de água ou ácido ou outra coisa como produto de reação. Esta é novamente como eu disse o Caroutro é uma classificação muito tradicional e sobre a classificação moderna baseia-se em como a reação ocorre.
Então, desta forma ela é novamente subdividida em duas diferentes classificação quando é a polimerização de passo e outra é a polimerização em cadeia. Então, nós vamos falar sobre os dois enquanto vamos junto nesses slides.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 03:06)

Por isso, falar sobre polimerização de passo neste processo as cadeias de polímeros são essencialmente edificação de forma enteada e esta pode ser a união aleatória de moléculas individuais de monomer. Então, essencialmente se olarmos para a reação aqui, então você tem um dimer sendo formado por combinar de dois monômeros. Um aparador é forma novamente combinando de um dimer a um monômero, mas depois de lá para frente há várias maneiras que isso pode acontecer. Então, um tetramóer pode se formar combinando-se com dimers ou combinando um aparador com um monômio e similarmente as possibilidades aumentaram ainda mais à medida que você vai junto.
Então, é essencialmente apenas uma união aleatória de moléculas monoméricas que estão combinando, você pode obter uma polimerização linear isso poderia incluir tanto a condensação poltica ou a polimerização de adição ou esta poderia ser não linear em que poderia haver em vez de combinar linearam eles podem estar combinando em muitos lugares múltiplos essencialmente criando uma rede de polimerização.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 04:08)

Então, qual é o efeito do grupo funcional? Número sobre isso, por isso, vamos considerar essa reação química. Então, nós temos um ácido reagindo com um álcool para dar um grupo de ester e também liberando água então; obviamente, já que há liberação de água esta é uma reação de condensação. O importante a notar é que o ácido acético e o álcool etílico que estão sendo usados aqui como monômeros eles ambos possuem um grupo funcional cada um.
Por isso, digamos que essa reação tenha acontecido há um grupo realmente nenhum funcional deixado no produto que é formado, dado que não há grupo funcional neste produto a molécula resultante não pode ir mais reação. Então, nenhuma polimerização vai acontecer ainda mais.
Então, essencialmente tudo o que você tem feito é uma simples reação fazendo uma pequena molécula que essencialmente não é um polímero.
Então, o que isso nos diz? Isso nos diz que para que as polimerizações aconteçamos precisamos de pelo menos 2 grupos funcionais um cada um do monômio. Então, um exemplo aqui é o ácido tereftálico com álcool etileno, portanto, neste caso você tem grupos que contêm ambos o ácido dois ácidos diferentes dois diferentes grupo COOH e então o álcool etílico novamente tem dois diferentes grupo OH.
Assim, desta forma qualquer que seja o produto formado mesmo que você tenha usado 2 dos grupos funcionais um cada sobre os monômeros há ainda mais 2 grupos funcionais disponíveis sobre o produto resultante para que continue a reagir. Então, coisa rápida aqui é o que vai acontecer se você tiver mais de dois grupos funcionais em seu monômio qualquer guesses então você pode ter. Então, eu vou dar um momento para pensar sobre isso.
Por isso, como a maioria de vocês pode ter adivinhado já, se você tem mais de 2 grupos funcionais ele pode essencialmente alcançar a filial. Então, você pode ter uma situação na qual você tem um grupo aqui; um grupo aqui se tem apenas dois então essencialmente ele só pode crescer linearmos, mas; no entanto, se houver outro grupo no monômio que está aqui ele não só pode crescer lineará-lo também cresirá em ramos conduzindo a uma rede complexa essencialmente conduzindo muitos galhos no polímero.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 06:36)

Por isso, mais alguns exemplos de polimerização da etapa linear, então agora temos falado apenas de linear, isto também são exemplos de condensação poltica. Então, significa que isso resultará em uma eliminação de moléculas pequenas. Então, aqui está um exemplo que já utilizamos no no slide anterior que é o di ácidos reagindo com os álcoois eles são tipicamente raramente usados eles não têm uma reatividade muito boa; no entanto, são usados e essencialmente você terá liberado uma molécula de água, assim como a formação do polímero.
Outra reação é dicloreto com álcoois di álcoois este é mais energeticamente favorável porque o cloreto é um bom grupo reativo e por isso você obterá essencialmente uma reação muito eficiente nisso em tais casos, mas neste caso como é uma reação de condensação poltica você terá uma pequena molécula de HCL sendo liberada.

E, em seguida, alternativamente, os poliésteres também podem ser feitos a partir de monômeros solteiros. Então, não tem que ser dois monômeros diferentes você pode ter um monômio único contendo tanto o hidróxilo como o grupo carboxilo e então eles podem reagir dentro dos mesmos monômeros para formar um polímero.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 07:56)

Mais uma vez mais alguns exemplos aqui, então, desta vez estamos falando de síntese de poliamidas e você sabe onde os poliamidas são vistos em nosso corpo? Sim se você estiver familiarizado com proteínas todas as proteínas não são essencialmente nada, mas poliamidas e o que ela é uma reação de grupos de carboxilo com um grupo amina. Então, pode ser algo que tivemos dois carboxyls e um monomer estão presentes e duas aminas em outro monômero representam e vão reagir para formar esse vínculo amido que é um vínculo CONH.
Então, essencialmente esta é uma ligação amida e esta será esta a reação que vai acontecer.
Outro exemplo aqui é a síntese de polianidridas, portanto, esta é a reação de dois ácidos diferentes entre si. Então, isso pode ser que você tenha um monomer R 1 contendo para diferentes ácidos e isso vai reagir basicamente com si mesmo para formar esse grupo de anidrido que é novamente representado como este grupo e este essencialmente é um grupo de anidrido e você pode ter uma polimerização acontecendo assim também.

E aí novamente há muita variação outro exemplo aqui é a síntese de poliéteres e isso é essencialmente reação de álcool consigo mesmo. Assim, você pode ter dois álcool que reagem continuamente para formar um polímero também.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 09:39)

Por isso, alguns conceitos aqui, vamos falar sobre a polimerização em cadeia agora. Assim, nesta a cadeia do polímero cresce por reação de um monômero com um grupo de fim reativo, por isso há alguma ordem a ela em vez de ser aleatória como foi o caso no exemplo anterior na polimerização da etapa. Na polimerização em cadeia há alguma ordem para ela e eu explicarei como funciona esta ordem. Assim, você pode ter uma molécula iniciadora que é altamente reativa, que inicia o crescimento dessas cadeias de polímeros.
Assim, uma molécula iniciadora representada por eu aqui reagirá com o monômio para formar um IO, este IO então se propagará ainda mais para continuar a reagir e a forma como a cadeia cresirá é apenas nesta direção uniforme em vez de qualquer combinação aleatória de diferentes reactantes a isso no momento particular. Geralmente, tais reações ao contrário da polimerização da etapa não há liberação de por produto e por isso o monômio é consumido lentamente ao longo de todo o curso dessa reação.
Por isso, monômeros típicos aqueles que contêm ligação dupla são muito comumente usados para polimerização em cadeia também polímeros que monômeros que possuem anéis neles podem ser usados para polimerização em cadeia com o anel se abre e resulta em polimerização para ocorrer e discutiremos alguns exemplos à medida que vamos junto.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 11:04)

Assim, a polimerização em cadeia algum processo geral. Por isso, geralmente existem três passos cinéticos distintos que já falamos sobre iniciação em que você tem aquela molécula iniciadora reagindo com um monômio, então este é um iniciado o que geralmente resulta em geração de alguns radicais livres, mas aniões, cátions algum outro tipo de complexos que são essencialmente o centro ativo estes são os sites reativos que vão para ir encontrar outro monômero e reagem com ele.
Então, esta é a fase inicial e esta é; obviamente, iniciada, portanto, se você quiser iniciar uma polimerização em cadeia você terá que adicionar uma certa concentração de iniciador a ele, para que essas reações de iniciação possam ocorrer. O próximo é seguido por uma propagação, então uma vez que a iniciação da polimerização já aconteceu, a propagação não é nada, mas esses centros ativos reagem com os monômeros e continuando a crescer.
Por isso, para voltar a dar um exemplo o iniciador na iniciação neste caso é você ter um iniciador contendo um radical livre que então reage com let us digamos aqui C double bond C reagir resultando em um produto que está combinando aquele iniciador com o com a molécula bem como outro site do reator no final dele.
Então, esse lado do reator então pode ir dentro reagir com outra ligação dupla para resultar em uma molécula maior e isso continuará se propagando conforme o tempo vai em frente. Aqui está a reação de polimerização de abertura do anel, então você tem outro iniciador B aqui que é um anão e ele vai e vai reagir com essa estrutura de anel para dar origem a um antíon maior que voltará então a encontrar outra estrutura de anel e esta reação continuará até que os reactantes sejam todos consumidos. Então, assim como eu discuti essa propagação vai acontecer à medida que vamos junto.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 13:02)

Então, o que dizer de terminações e quando ele tipicamente parar? Então, ele pode parar quando todos os reactantes forem consumidos ou eles podem ser várias as coisas que pode acontecer, então isso é combinação. Assim, pode acontecer que um local reativo possa em vez de reagir ao monômio pode reagir com outro site reativo e que resultará na perda dos locais reativos em duas moléculas diferentes e se bastam combinações suficientes como esta acontecer todos os sites reativos serão consumidos.
E outra como às vezes essa proporção onde em vez de realmente ter reagindo um do site ativo ocupa o elétron do outro site ativo e não combina realmente com o polímero crescente, mas ainda resulta em depleção dos locais reativos resultando em perda da polimerização. Então, isso é chamado de desproporcional.
Assim, geralmente ambas as reações acontecem depende do que os polímeros que você está usando polímeros diferentes resultarão em diferentes tipos de reações. Assim, por exemplo, em poliestireno principalmente a rescisão acontece através da combinação em PMMA outro polímero amplamente utilizado, sua tipicamente desproporcionada domina na temperatura acima de 60 grau Celsius.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 14:16)

E aí temos algo chamado de polimerização viva, então isso é essencialmente se a polimerização da cadeia continuar a continuar e você ainda tem sites reativos presentes, mas ele sai correndo dos monômeros, então você ainda terá radicais livres os centros ativos que estão disponíveis para que a polimerização ocorra e isso é algo que podemos então usar para modificar nossos polímeros através de diferentes maneiras.
Então, uma coisa que podemos fazer é que o neste caso desde que as extremadas da cadeia são reativas podemos então colocar em outro tipo de monômio que depois continuará a reação. Por isso, em vez de ter apenas um único tipo de monômio ao longo da reação podemos ter dois tipos diferentes de monômio dispostos em uma ordem.
Então, essencialmente podemos sintetizar copolímeros de blocos porque o que vai acontecer é você terá uma molécula sendo gerada aqui que é eu me deixo dizer reagindo com monômero 1; monomer 1 continue e então deixe-nos dizer o monômero 2 para esta mistura de reação com o site ativo já presente o que vai acontecer é este então continuará a reagir com monômero 2. E resulte essencialmente em um copolímero de bloco porque você tem um bloco de M 1 aqui e um bloco de M 2 aqui.
Então, é assim que você pode continuar a fazer isso tipicamente você pode continuar a fazer isso para tentar copolímeros de blocos. Assim, você pode ter outro monomer aqui M 3 continuando a crescer à medida que a reação é continuada, tipicamente pelo tempo que você terminou com três desses diferentes tipos de monômeros há combinação suficiente e terminação de desproporcional que aconteceu que nem muitos sites ativos estão permanecendo. Então, você não consegue mais do que tentar copolímeros de blocos por este método.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 16:24)

Então, apenas um par de exemplos sobre a polimerização de abertura de anel. Então, você pode ter uma polimerização que começa a partir de um monômio cíclico e normalmente o anel é aberto por algum tipo de ácido ou base e então a polimerização procede por reação de crescimento em cadeia como acabamos de discutir. Muito comumente usado com iniciadores catiônicos e aniônicos.
Por isso, alguns exemplos são poliésteres, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, policaprolactona e PDMS todos eles praticamente são muito utilizados para aplicações biológicas. E falaremos sobre a maioria destes enquanto vamos ao longo de alguns desses termos você vai se familiarizarmos muito com este curso e lembre-se de tudo o que estamos discutindo todos esses polímeros porque essencialmente queremos construir alguns conceitos básicos do que diferentes polímeros existem que podemos usar para aplicações de entrega de drogas e quais são as propriedades. E uma vez que temos algum conhecimento básico disso, ele nos ajudará mais tarde neste curso a então identificar como podemos modificá-los para diferentes aplicações e requisitos.
Então, aqui é uma reação muito comum quer dizer trata-se de um polímero PLGA que é muito utilizado em aplicações de entrega de drogas e a síntese disso é através de um anel de abertura de polimerização onde se tem uma lactide e um grupo de glicolida que reage em presença de um catalisador para dar origem a um longo polímero de PLGA.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 17:56)

Por isso, a comparação entre a etapa e a polimerização em cadeia cada uma tem suas próprias propriedades vantagem e desvantagens. Por isso, tipicamente para a polimerização de passo o crescimento ocorre ao longo de uma maneira não uniforme, assim você pode ter monômicos reagindo com oligômeros formando polímeros e todos esses tipos de coisas enquanto que, em reação em cadeia é ele é muito mais direcional onde você terá um site ativo apenas reagindo com os monômeros.
O grau de polimerização tipicamente obter com a reação em cadeia é baixo e o que eu quero dizer com isso é o seu difícil de obter polímeros longos através da reação de passo. Mas com a reação em cadeia o grau de polimerização pode ser muito alto porque você pode adicionar muito menos quantidade de iniciador e a reação continuará a continuar até que todo o monômio esteja sendo consumido tenha sido consumido.
O monômio novamente é muito rapidamente consumido apenas porque a reação está acontecendo em todos os sites monômicos de uma só vez, em caso de reação em cadeia no monômio o consumo é muito mais lento, mas o peso molecular aumenta bastante rapidamente à medida que a cadeia cresce. Uma vantagem da reação do passo foi onde não há necessidade de iniciador é um único mecanismo de reação, tipicamente a maioria desses iniciadores que falamos pode ser tóxica porque eles são bastante reativos.
No entanto, em reação em cadeia você precisa de um iniciador para começar a reação e assim, posteriormente, para aplicativos de entrega de drogas quando se fala em usar esses tipos de polímeros você tem que se preocupar, se houver contaminação iniciante, iniciador não reativo representa lá e coisas assim. Nenhuma etapa de finalização é necessária, geralmente a finalização ocorre através da combinação e da desproporcional que falamos, já que os grupos funcionais reagem você tem menos e menos monômio e então a taxa de polimerização diminui.
No entanto, neste caso inicialmente há aumento na taxa de polimerização porque o iniciador está criando mais e mais sites reativos e então ele atinge uma taxa constante relativa até que o monômio comece a se esgotar significativamente.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 20:05)

Então, nós vamos falar sobre algumas propriedades básicas dos polímeros. Por isso, o peso molecular é essencialmente a massa molar é o parâmetro único mais importante que caracteriza um polímero ou uma molécula macro. Vamos falar sobre isso ao longo deste curso. A dispersão poltica essencialmente, ela informa o que é a distribuição de tamanho das moléculas de polímero.
Por isso, se eu disser que molécula de polímero é 100 kilo Dalton que significa, que o tamanho médio dessas cadeias de polímeros é de 100 kilo Daltons, mas não significa que todos eles serão 100 kilo Dalton haverá algumas cadeias de polímeros que serão 110 eles serão alguns que serão 90. Então, esse spread a partir de 100 neste caso essencialmente o fez ele define o que é o índice de polidispersão.

A cristalinidade e a amorfa isso afeta uma ampla gama de propriedades mecânicas e ópticas ou o quão cristalino ou quão amorfo o polímero é e novamente tudo isso será discutido em maiores detalhes à medida que vamos junto. A temperatura de fusão que está novamente relacionada com a cristalina vamos discutir a temperatura de transição de vidro se esta relacionada com a amorpidez vamos discutir na próxima aula.
E depois é claro, a degradabilidade o quão rápido ele se degrada é muito importante porque isso vai determinar essencialmente o quão rápido a droga está se liberando deste polímero ou de como as propriedades rápidas estão mudando. E é claro que, para determinados aplicativos, propriedades mecânicas e elétricas também se tornam importantes deixe-nos dizer se você vai usá-lo em osso você quer que ele seja mecanicamente estável, se você for usá-lo para aplicações de neurônio você quer que ele seja eletricamente condutor, então algumas dessas propriedades também se tornam muito importantes.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 21:53)

Então, apenas rapidamente sobre o peso molecular, portanto, a massa molar do polímero é essencialmente massa de uma pinta do polímero como é para qualquer outra molécula. Por isso, essencialmente; isso significa, qual é a massa de um número de Avogadro de moléculas do polímero esta geralmente expressa em gramas por toupeira ou Daltons. Então, peso molecular de 100.000 Daltons significa a massa molar, essencialmente uma pinta tem cerca de 100.000 grama deste polímero.

Por isso, para um polímero homo a massa não é essencialmente nada, mas o x vezes a massa do monômio onde x é o número total de unidades de repetição e então o processo de polimerização inerentemente cria moléculas de polímero de diferentes comprimentos como eu acabei de dizer que você não vai obter todos na massa molecular única eles todos terão uma distribuição. Então, tipicamente sempre medimos a massa molecular média que não é essencialmente nada, mas o grau médio de polimerização para esses polímeros ok.
Por isso, para este curso vai parar por aqui, falaremos mais sobre o peso molecular em aulas subsequentes e discutirmos mais sobre as propriedades do polímero no próximo casal de classes.
Obrigado.