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Module 1: Introdução ao Drug Delivery and Pharmacokinetics

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Então olá, pessoal; bem-vindos à segunda palestra do curso Princípios de Entrega de Drogas e Engenharia. Na primeira palestra, aprendemos por que a entrega de drogas é importante, quais são os diferentes modos através dos quais as drogas se distribuem no corpo. Por isso, alguns farmacocinéticos é o que aprendemos e vamos continuar ainda mais na farmacocinética e introduzir mais alguns termos para que ao longo deste curso estes termos sejam utilizados e você esteja familiarado com estes termos e saiba o que estes meios antes de irmos mais longe para o curso.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 00:59)

Por isso, hoje vamos falar sobre eliminação estamos falando de distribuição de drogas anteriormente um pouco, esta palestra vai ser principalmente sobre eliminação. E, assim, como são eliminadas as drogas eliminadas do corpo. Então, há poucos mecanismos importantes e pequenos mecanismos que são responsáveis pela liberação da droga ou eliminação da droga. De longe o mecanismo mais importante é o através do órgão chamado rim como você já deve estar atento.
Nós secretamos muita urina através da qual limpamos muitas drogas através do nosso corpo.

Assim, o grande órgão responsável ali é o rim que é responsável pela filtração, que é responsável pela secreção e que na verdade também é responsável re-absorção o que significa basicamente que se você nos deixou dizer uma molécula que o corpo pode exigir e que acaba fazendo-o ser caminho para o rim, o rim vai enviá-lo de volta para o sistema circulatório para que não estamos ficando sem essas moléculas particulares. Então, estes podem ser proteínas, estas podem ser outras coisas importantes que o corpo pode precisar.
Por isso, novamente como eu disse ao longe quando falamos de eliminação, o rim é o grande órgão responsável. O próximo grande órgão é o fígado e de novo, como discutimos na palestra anterior sobre primeiro passe do metabolismo do metabolismo é essencialmente o órgão metabólico do corpo o que basicamente significa que pode ser muitas e muitas enzimas, muito contato com a droga no plasma.
Então, o que ele faz quebra as moléculas em vários componentes individuais que ao contrário do rim não eliminam diretamente do corpo.
Ainda terá que passar pelo rim para ser eliminado completamente do corpo, mas depois vamos dizer se uma molécula é quebrada em três fragmentos menores diferentes, a atividade pode se perder e assim a própria droga é eliminada e convertida em algum outro formato e ela não está mais ativa. Por isso, é por isso que é importante falar de fígado quando estamos falando de eliminação. Então, esses dois são os principais órgãos que são responsáveis e novamente dependendo da droga pode haver alguns outros órgãos também dependendo de como a droga está interagindo com o corpo, mas em geral esses dois são os principais órgãos.
Em seguida, também temos alguns órgãos menores que são responsáveis pela eliminação e um deles é pulmões. Por isso, principalmente a eliminação do pulmão é através da exalação. Então, nós tiramos em oxigênio estamos eliminando CO2 cada vez que respiramos. Nós também estamos eliminando parte da água toda vez que você respira. Então, há alguma umidade no ar que estamos exaurindo para fora. Então, se você nos deixar dizer injetar um gás nos pulmões ou gás no sistema circulatório esses gases terão de então se difundir até os pulmões para serem eliminados do corpo.
E, então, há outros mecanismos muito muito menores que poderiam incluir suar. Por isso, eliminamos lotes e muitos íons e água, quando estamos fazendo alguma atividade física ou quando estamos suando. Saliva é outra maneira que eliminamos poucas das enzimas assim como algumas das drogas e claro, contribuição muito menor em muitas circunstâncias diferentes é o leite materno e coisas do tipo.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 04:06)

Então, vamos falar de eliminação no rim desde que dissemos que este vai ser um grande órgão através do qual vai acontecer a eliminação e assim, essencialmente esta é uma espécie de pequena unidade no rim é chamada de cápsula de Bowman e o que é no vermelho, o que estamos vendo lotes e muitos vasos sanguíneos capilares capilares muito pequenininhos que interagem com a cápsula de Bowman em uma proximidade muito próxima como se pode ver aqui. E, por causa dessa proximidade estreita, há troca de fluido, há troca de nutrientes, há troca de drogas nessa interface. E, assim, as drogas podem tipicamente difundir-se dessa área na cápsula de Bowman que, essencialmente, vai em direção à urina e causa a eliminação.
Então, este é essencialmente onde toda a filtração, toda a secreção acontece e assim, se eu realmente dar um zoom nesse mecanismo um então e aqui é uma imagem à direita que a mostra. Então, isso é um zoom em capilar levando as células sanguíneos através dele e também do seu medicamento de interesse. Na interface você tem algumas células endoteliais que também têm o seu glicosalyx; gliccocalyx não é nada, mas esses proteoglicanos, esses lotes de proteínas tipo glicosilado e que estão lá.
E, eles formam uma rede de malha muito apertada que essencialmente filtra qualquer coisa acima de 100 nanômetro não é capaz de passar por estes e, mas qualquer coisa inferior que isso pode essencialmente difusor e filtrar através destas rede glicogalyx.
Então temos uma membrana de porão globular através da qual cerca de até um máximo de 10 nanômetro pode passar e então temos podócitos que são as células dos rins e eles são espaçados tal que, o ato como filtros qualquer coisa abaixo de 10 nanômetro pode passar e novamente ele depende do estado da pessoa, qual idade eles são, se eles têm alguma doença essas lacunas podem mudar dependendo disso, mas em geral qualquer coisa abaixo de 10 nanômetro é tipicamente considerada limpa pelo rim.
E, por isso, tirar daí é que partículas que estão acima de 10 nanômetro não podem ser excretadas por rim. Por isso, digamos que queremos eliminar a excreção dos rins, o que gostaríamos de fazer é fazer partículas que são mais de 10 nanômetro em tamanho e essas partículas serão então entrinadadas e não poderão passar pelo rim.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 06:47)

Em termos de matemática real desta eliminação pode ser de vários tipos diferentes, uma é eliminação de ordem zero. Portanto, isso significa, que há uma taxa constante de eliminação no que diz respeito à concentração de plasma. Por isso, agora, estamos a falar que nos deixam dizer que temos uma certa concentração de plasma c em soro de uma droga e estamos a falar do quão rápido vai ser eliminado nós queremos estudar isso.
E, por que é importante? É importante porque vamos dizer se queremos descobrir em que dose devemos dar a um paciente que precisamos saber antes de tudo, qual a dose que é a terapêutica da droga. Digamos por exemplo, uma droga x a 100 mg por ml e demora cerca de 1 dia para que ela manifeste o seu efeito. Então, nós gostaríamos que a droga deveria estar presente em todo o corpo pelo menos 100 mg por ml durante 1 dia e saber que precisamos saber que quanta droga devemos dar para que os níveis da droga nunca caiam abaixo de 100 mg por ml pelo menos por um dia.
Por isso, é por isso que é muito importante saber a que taxa está se construindo assim como eliminar do corpo e há alguns cinéticos que são definidos e por isso a ordem zero é uma delas e por isso, quando dizemos ordem zero, significa essencialmente que é uma taxa constante de eliminação. Por isso, não importa o que seja a concentração de drogas no soro vai eliminar a uma taxa constante.
Outra é uma primeira ordem que é tipicamente vista com mais frequência do que não e o que ela essencialmente significa é a taxa de eliminação é proporcional à concentração de plasma. Então, essencialmente mais droga que você tem no corpo, mais rápido a droga vai ser eliminada e então como a concentração de drogas vai descer a taxa de eliminação também vai baixar. Então, essencialmente dizendo que fração constante de droga é eliminada por tempo unitário em vez da quantidade constante.
E, então, é claro, pode haver vários outros tipos de cinética, pode haver uma segunda ordem ou terceira ordem, mas não vamos nos dar muito detalhes nisso. Portanto, se você está falando de primeira ordem, pode ser matematicamente expressa como: Taxa de eliminação Quantidade e, assim, essencialmente você pode tirar a constante de proporcionalidade e dizer: Taxa de eliminação = K x Quantidade

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 08:59)

Então, isso é para a primeira ordem e a gente volta para ela. Falemos de um exemplo e por isso, neste caso damos um exemplo muito popular especialmente entre os jovens adultos que é uma eliminação de zero ordem do etanol. Por isso, o etanol quando o consumimos, ele é tipicamente distribuído na água total do corpo. Assim, não só no plasma, mas em todos os lugares do corpo onde quer que o fluido esteja e discutimos na última aula que tipicamente 80 kg humanos terão em algum lugar cerca de 50 litro de fluido total do corpo que circulará.
Por isso, para que uma leve intoxicação aconteça através do etanol precisamos ter uma concentração de plasma de 1 mg por ml e quando mais uma vez eu disse que o etanol é distribuído em toda a água do corpo total. Ele significa, essencialmente, que a concentração total de etanol no corpo deve ser próxima de cerca de 1 mg por ml em todas as partes do corpo incluindo o plasma. Então, quanto deve ser ingerido para que a gente chegue a essa concentração ou o quanto em tipicamente quando uma pessoa injeta ou consome tanto faz chegar a 1 mg por ml?
Por isso, como eu disse que a água total do corpo é de cerca de 50 litros e por isso, precisamos consumir cerca de 50 gramas. Então, se consumimos cerca de 50 gramas estamos falando de 1 mg por ml de concentração total de plasma que é essencialmente se você considerar a densidade do etanol estamos falando de 63 ml de etanol puro. Então, ok. Por isso, digamos que uma pessoa consuma cerca de 63 ml de etanol puro, constrói-se o plasma imediatamente se constrói a concentração de plasma para ser cerca de 1 mg por ml e então qual é a próxima coisa que vai acontecer?

Então, eu quero dizer tecnicamente se estamos falando de bebidas alcoólicas fortes como runs e uísques, elas têm cerca de 40 50 de concentração de etanol. Então, estamos falando realmente de 130 ml de bebida alcoólica forte. Então, não é muito alto de uma coisa que as pessoas não bebem tanto assim. Assim, é facilmente possível ser construído até essa quantidade. Agora, a partir dos estudos sabemos que o etanol tem uma taxa de eliminação constante. Então, como eu disse zerar taxa de eliminação de cerca de 10 ml por hora. Assim, independente do que seja a concentração do etanol que está presente no seu soro, ele será eliminado a uma taxa constante de 10 ml por hora.
Então, quanto uma pessoa deve estar bebendo para conseguir manter uma intoxicação leve que está em 1 mg por ml, se soubermos que esta é a taxa de eliminação? Então, eu vou dar a vocês uns dois momentos para entender isso. Por isso, lembre-se que estamos dizendo que a eliminação é de 10 ml por hora e a taxa de intoxicação leve é de 1 mg por ml assim, no plasma. Então, quanto a pessoa deve estar bebendo de modo a manter essa concentração de 1 mg por ml no plasma? Ok.
Então, é muito simples responder a isso essencialmente devemos estar a beber a uma taxa que é igual à taxa de eliminação. Então, se continuarmos bebendo a 10 ml por hora que manteria uma concentração de 1 mg por ml e isso é bastante fácil porque é uma eliminação de ordem zero.
Por isso, é claro, a resposta é que temos que beber à taxa de 10 ml por hora de puro etanol que de novo; isso significa, 20 ml por hora de uma bebida forte que é de cerca de 50 em concentração com o etanol e assim, isso realmente não é um lote inteiro estamos falando de menos de uma pequena peçinha. Então, é muito fácil manter esse nível de intoxicação e de fato, é muito fácil ir acima disso se você continuar a beber irresponsavelmente. Por isso, essencialmente palavra de cautela, se você beber demais a embriaguez pode levar ao coma e, eventualmente, à morte. Por isso, beba com responsabilidade, mas esse é um exemplo muito clássico de eliminação de ordem zero com etanol.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 12:50)

Falemos sobre a eliminação de primeira ordem. Então, aqui vamos definir um outro termo chamado liberação. Então, o que é liberação? Liberação é o volume do plasma liberado de droga por tempo unitário. Então, essencialmente a liberação pode ser expressa como: Clearance = Taxa de eliminação ÷ con plasma conc. então outro termo que ia definir é a meia vida de eliminação e assim, isso é muito muito utilizado em campos de entrega de drogas. E, o que ele essencialmente significa é, o tempo que leva para que a concentração de plasma diminua pela metade. Então, se eu tiver 1 mg por ml quanto tempo levaria para um corpo normal reduzir, ele caiu para 0,5 mg por ml.
E, por isso, novamente isso ajuda a nos dizer o tempo para alcançar uma concentração de estado constante quando você administra um medicamento assim como o tempo para a concentração de plasma cair após a dosagem ser interrompida.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 13:48)

Então, vamos dar um exemplo rápido aqui para pegar a cinética. Por isso, como dissemos que na eliminação da primeira ordem, estamos dizendo que a taxa de eliminação é proporcional à concentração no plasma. Então, se eu disser que a concentração no plasma é C então taxa de eliminação é dC/dt e se eu disser isso: Nós obtemos um perfil como este que essencialmente quando você injeta a droga a concentração de plasma sobe porque digamos que eu injeto a droga intramuscularmente. Então, a droga tem que se difundir dos músculos, ir para o vaso sanguíneos e construir ali a concentração. Então, esse é meio que a fase de absorção que você está vendo.
Então, essencialmente neste momento havia nos deixado dizer uma injeção de IM, injeção intramuscular que foi feita e deste tempo até todo o caminho até aqui, a droga está se construindo no IV intravenoso e ao mesmo tempo, ela também está sendo eliminada em alguma eliminação primeira ordem porque a concentração está aumentando. Mas por este tempo estamos dizendo que a maior parte da droga que injetamos no muscularmente chegou ao plasma. Então, não há realmente mais droga vinda do depósito que nós tínhamos criado intra-muscularmente e a partir daí estamos dizendo que, uma vez que a taxa de eliminação é proporcional à concentração. Então, uma vez que a concentração é mais alta aqui, temos uma taxa que é muito rápida aqui, mas como a concentração de drogas do plasma está diminuindo o que encontramos é que a taxa também está se tornando mais lenta e mais lenta para a eliminação.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 15:36)

Então, a gente consegue uma curva algo assim. Então, temos que expressá-lo matematicamente estamos dizendo novamente que:

e se eu tiver que integrar isso o que eu posso fazer é, eu posso separar as variáveis. Então, isso vai se tornar essencialmente: dC = -kdt e então se eu agora integrar ambos os lados a concentração de curso, será do tempo 0 para t e concentração deixa-nos dizer desde a concentração inicial de Co a algumas concentrações C de cada vez t.
Se fizermos isso descobrimos que isso dá uma expressão de Ct, esta é uma concentração da concentração de tempo no tempo t no plasma:

Então, se eu pegar log de ambos os lados, eu essencialmente obterá:

Então, se você olhar de perto o que é esse termo? Este termo é uma variável. Então, digamos que isto é y é igual ao que é este termo? Esse termo é uma constante porque nós tínhamos dado uma concentração constante inicialmente. Por isso, digamos um menos este que podemos considerar como um declive. Por isso, digamos m e isto é claro, é outra variável t. Então, isso é que nos deixe dizer que este é x. Então, isso essencialmente nos dá uma questão de linha reta.
y = A-mx Então, o que eu estou dizendo é se eu tramar este gráfico que eu apenas traço em uma escala de log vai essencialmente obter uma equação de uma linha reta e é isso que essencialmente representado: y = A-mx Então, é isso que está escrito aqui.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 17:31)

Então, se eu enredo isso em uma escala de log nós essencialmente obtemos e quando digo escala de log, ela é uma escala semi de log porque a concentração de plasma é plotada em uma escala de log e o tempo é plotado em um eixo normal. Assim, obteremos, essencialmente, uma primeira eliminação de ordem que será uma linha reta para este gráfico específico. Então, se conseguimos ver uma linha reta para uma eliminação de drogas e depois em escala de semi-log; isso significa, é uma cinética de primeira ordem e esta é a equação típica que é representada por ele.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 18:05)

Então, novamente já tínhamos falado sobre a meia-vida antes. Então, se eu tiver que expressar meia vida em alguns outros termos. Isso é essencialmente eliminação de drogas do corpo geralmente segue a cinética de primeira ordem com uma meia vida característica e uma constante de taxa de fracionamento. Por isso, digamos que definimos já esta constante de taxa como eliminação de K.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 18:25)

Então, o que é liberação? A liberação pode ser específica de tecido. Então, podemos dizer liberação no corpo que está em todo o corpo ou podemos dizer liberação através de órgão. Por isso, digamos através do sangue ou digamos através de pulmões, então, algo assim. Então, vai depender do que é a taxa e extensão do metabolismo da droga naquele tecido específico. Também será a dependência de fluxo.
Por isso, se um tecido é altamente perfíto; isso significa que o sangue vai constantemente desfraldar.
Assim, como o rim e o fígado um fluxo sanguíneos muito elevado e possuem liberação muito alta e novamente a liberação total do corpo é a soma da liberação total de todos os órgãos.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 19:04)

Então,
Taxa de eliminação = Kel x Quantidade no corpo A taxa de eliminação também é como definimos com liberação é: Taxa de eliminação = CL x Plasma Concentração So, portanto, se você equacionar esses dois, você essencialmente obterá uma expressão:

Então, e lembre-se do que é Vd? Vd é o volume da distribuição que discutimos na última aula.

(Consulte O Tempo De Deslizamento: 19:39)

Então, vamos tomar outro exemplo. É um exemplo muito simples. Por isso, tudo o que nos interessa a este ponto é saber quanto tempo levará para o corpo eliminar 100 miligrama de droga X e a suposição aqui é que o 100 miligrama da droga está no plasma no tempo 0 e um valor que estamos lhe dando é a metade da vida das drogas é de 4 horas.
Então, eu vou dar a vocês um outro momento para meio a entender isso. É uma coisa muito simples.
Então, há duas maneiras de fazer isso: uma você pode fazê-lo empiricamente. Pode-se dizer que se a meia vida for de 4 horas; assim, podemos dizer que em 4 horas a concentração de drogas reduzirá a 50 miligrama. Em 8 horas isso vai reduzir pela metade novamente. Então, isso vai se tornar 25 miligrama e depois podemos dizer ainda que em 12 horas isso vai se tornar 12,5.
Por isso, se continuarmos a fazer isso acabará por este valor continuar a diminuir, mas lembre-se disto não é neste momento porque sempre vai usar pela metade você nunca vai ter a droga eliminada completamente porque isso é sempre continuar a reduzir ao valor infinitamente pequeno, mas nunca será 0, mas não é isso que acontece tipicamente. Então, se fizermos isso, dizemos que sobre como eu descrevi aqui continuar a fazer isso e terá em pela metade vidas vai tê-lo abaixo de 6,25.
Então, se dizemos que o quanto é preciso para que ele remova acima de 90 da droga? Levará cerca de 4 meia vida para baixá-lo para abaixo de 90 e assim, mas então novamente quando eu disse que nunca se tornará 0 que é um caso teórico, mas em casos reais ele vai se tornar indetectável porque você tem uma determinada medição que estamos usando, essas concentrações podem ser terapeuticamente não viáveis, podem não ser sequer ter significado praticamente para ter concentrações reduzidas a essa quantidade baixa. Por isso, geralmente todas as drogas são eliminadas no devido tempo.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 21:45)

Então, como eu disse vamos definir poucos mais termos. Estes são termos novamente usados bastante em campos médicos, bem como nas áreas de entrega de drogas. Então, um é ED50 e o que significa é a Dose Eficaz 50 e quando dizemos que a droga tem um ED50 de um determinado valor; isso significa, que naquela dose em particular quase 50 da população vai manifestar um efeito determinado.
Por isso, novamente para dar um exemplo, digamos que se eu tiver medicamento X e digo que ele é usado para reduzir a febre e alguém está tendo febre então se eu der a droga X para 100 pessoas que estão com febre, no valor ED50 da droga, 50 pessoas terão algum tipo de alívio da febre.
Então, isso é chamado de Dose Efetiva 50, ED50. Então, por que isso é importante? Novamente, se eu sou um médico tentando prescrever algo preciso saber o que é o ED50 da droga que eu estou prescrevendo. Então, eu preciso prescrever dose mais alta do que o ED50 porque eu quero que o paciente se sinta melhor.
Outro termo que estamos falando é o TD50 que é essencialmente Dose Tóxica 50. Isso também é muito importante eu não quero dar muito de uma dose que ela se torne tóxica. Então, voltando novamente para o mesmo exemplo se eu estou dando uma droga que tem uma dose que é igual a TD50 de maior que TD50; isso significa, 50 das pessoas vão manifestar um efeito tóxico;

que poderia ser vômito, que poderia estar dependendo da droga que poderia ter efeitos tóxicos diferentes, mas não queremos realmente tocar TD50.
Por isso, agora, se os médicos irão prescrever algo terá que ficar entre ED50 e TD50 porque se for mais de TD50 então quase metade das pessoas vai voltar reclamando da toxicidade e se for menos de ED50 então as pessoas não vão nem sequer beneficiar. Por isso, idealmente queremos que as drogas tenham uma lacuna muito ampla entre ED50 e TD50 porque se a lacuna for menor então é muito difícil para os médicos prescrever a droga.
E, finalmente, a última coisa em termos destes termos que vamos falar é o LD50.
E, então LD50 é essencialmente é a mediana Letal Dose 50 que como o nome sugere significaria que nesta dose quase 50 dos sujeitos irão realmente morrer. Então, isso é algo que os médicos não querem nem chegar perto disso. Então, definitivamente é um não-não para a droga chegar a essa quantidade de concentração, mas precisamos saber qual é o valor para que os prescritores tenham algum tipo de estimativa quanto ao que é a concentração que eles nunca querem alcançar ok.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 24:32)

E, por isso, a forma como quantificamos a droga é através deste método que se chama essencialmente um índice terapêutico. Por isso, um índice terapêutico não é nada, mas uma dose em que: Índice Terapêutico = (TD50 ou LD50) /ED50

Então, essencialmente se eu disser que o índice terapêutico da droga é alto; isso significa, que ele tem bastante valor alto de LD50 e baixo valor do ED50; isso significa, que a droga é boa porque em uma concentração muito baixa você está obtendo algum efeito terapêutico, mas o LD50 é alto. Assim, você pode essencialmente trabalhar no regime no meio entre os dois para evitar qualquer toxicidade para o paciente.
(Consulte O Tempo De Deslizamento: 25:22)

Então, só um exemplo aqui. Então, essas são uma curva típica que você verá. Então, você tem no eixo y você tem percentual de nos indivíduos estão respondendo à droga e no eixo x você tem concentração da droga que foi administrada. Então, o que você vê tipicamente é deixar-nos dizer que esta é uma droga que é usada para induzir a hipnose em paciente. E, por isso, como a concentração a droga está aumentando você verá que cada vez mais pacientes estão se tornando hipnóticos que é, qual é o resultado desejado para essa droga em particular.
Mas, então em uma certa alta concentração; neste caso isso é apenas alguns valores aleatórios; ele é representado que como a concentração da droga está aumentando ainda mais, ele pode eventualmente causar até morte em pessoas. Por isso, neste caso a Dose Letal 50 está bem aqui porque 50 o paciente está morrendo em uma concentração acima de 400. Então, o índice terapêutico da droga é essencialmente 400 até 100 porque esse valor é o ED50 e então esse valor é o LD50.
Então, o índice terapêutico sai a ser 4 o que na verdade é bastante baixo para as drogas. Eles são tipicamente usados porque vamos ver se você quer 100 dos pacientes para responder podemos ter poucas pessoas morrendo o que nunca é desejável.

Então, nós vamos parar por aqui. Na próxima aula falaremos de mais algumas coisas sobre TD50, LD50 e até mesmo falar sobre pró-drogas e tudo mais. Então, nós vamos ver você na próxima vez.
Obrigado.