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Oggi ci concentreremo sui fattori di trascrizione e poi passeremo alle modifiche al DNA stesso e a come influenzano l'espressione del gene differenziale e, quindi, lo sviluppo. Quindi i fattori di trascrizione di solito contengono approssimativamente tre domini differenti. Questo non significa che tutti abbiano tutti i tre tutti i tempi. Ma da e grandi, la maggior parte di loro ha questo dominio di legame del DNA, che fa parte della proteina. Che si lega al DNA direttamente negli aminoacidi che interagiscono con la doppia elica del DNA e un dominio trans - attivante dove altre proteine o fattori che legano potrebbero modulare l'attività di quel particolare fattore di trascrizione e una terza interazione proteica - proteina. Alcuni dei fattori di trascrizione, ad esempio, fungono da dimer, quindi le due catene polipeptidiche interagiscono in quella regione. A volte altre proteine interagiscono e influenzano la loro attività, quindi i trans - attivanti sono responsabili di attivarsi effettivamente o non attivando l'RNA pol II alla fine.

(Riferimento Slide Time: 01.41)

Quindi qualsiasi difetto in questi fattori di trascrizione provoca malattie. Un esempio è MITF, quindi questo fattore di trascrizione è espresso nell'orecchio, nella pelle e nelle cellule di formatura dell'occhio come irialdi. Se hai una mutazione in questo avrai un problema di udito e irialdi multicolore e poi forelock bianco. Come vedete in questa foto, vedere la madre ha il forelock bianco, e anche sua figlia ha ereditato geneticamente. Quindi, problemi particolari sorgono quando si ha un fattore di trascrizione specifico mancante. Quindi la loro attività è essenziale.
(Riferimento Slide Time: 02.36)

E torno a quei tre domini. Così in questo modello, le proteine si immergono nella porzione di mezzo, ovvero il dominio di interazione proteica proteica. Così che li aiuta a dimerizzare, e il

una lunga regione carbossidale è quella che aiuta a reclutare altre proteine. Ad esempio, uno storico deacetilasi, ecc. e la regione degli aminoterminali è dove si trova il dominio di legame del DNA.

Ci sono quindi diversi tipi di domini di legame del DNA, e in base a ciò i fattori di trascrizione sono classificati in diverse classi. All'interno di quelle classi, piccole variazioni nella sequenza potrebbero definire quali promoter legano e non si legano.
(Riferimento Slide Time: 03.33)

Per darvi un'idea, guardiamo ad alcuni di loro come un tavolo che c'è nel libro come homeodominio. Ecco quindi un particolare dominio di legame del DNA che si conserva, e che è presente in queste proteine elencate qui. Così vedremo la proteina Hox nel dettaglio diverse lezioni più tardi da ora, e poi alcune hanno questa helix - loop - helix, HLH, e che è presente in questi fattori di trascrizione, e queste sono le loro funzioni elencate qui nella colonna più a destra. E poi la zip di leucina, formano una struttura a forma di zipper in base alla leucina presente in esso. Di solito, ogni 7o aminoacido sarà una leucina in essi, e poi si hanno questi motii di zelo di zinco. Questi erano storicamente scoperti molto prima di altri. Così questo coordinatore zinco aiuta ad interagire con il DNA, e questo è presente in queste proteine Krüppel, Engrailed. Questi sono tutti scoperti inizialmente in Drosophila, e i nomi si basano sul fenotipo mutante. E si esprimono in questi tessuti. I recettori dell'ormone nucleare hanno anche il dito di zinco, e sono presenti nei recettori dell'ormone steroideo, e poi Sry sox che è un altro dominio. Queste sono le classi in base alle variazioni nella struttura del dominio di legame del DNA.
(Riferimento Slide Time: 05.06)

Quindi come funzionano questi fattori di trascrizione come si attivano o si disattivano o controllano la trascrizione? Spesso è per uno di questi due o entrambi, uno, reclutano degli enzimi di modifica istone; ad esempio, quando un fattore di trascrizione si lega ad una determinata sequenza, allora questo fattore di trascrizione può assumere istone acetilasi, oppure potrebbero reclutare un enzima che rimuove i gruppi metilici inibendo i gruppi metilici da quelli di stilo. E facendo così si sposteranno la struttura nucleografica, e che il DNA si apre, ed è più accessibile per l'RNA pol II e altri fattori di trascrizione. Così principalmente alterando le modifiche su storici, aprono la cromatina, che permette la trascrizione, e la seconda è che stabilizzano l'RNA pol II spesso RNA pol II è legato ai fattori di trascrizione core come mostrato in questo cartone animato. Non è molto stabile, ma quando questi fattori di trascrizione sono legati al potenziometro quando interagiscono con tutti
Queste proteine rendono un complesso di iniziazione più stabile. Stabilizzano l'RNA pol II sul promotore, aumentando la probabilità che l'RNA pol II continui ad avviare l'allungamento

fase. Quindi in questa struttura si vedono i potenziatori possono essere a grande distanza, ma attraverso le interazioni proteine - proteine, il DNA può loop come questo.

Così questo spiega che è presente all'interno della sequenza di codifica o negli introni o comunque, oppure può essere anche la sequenza a valle. Ecco, questi sono i modi generali, ma ci sono variazioni per ciascuno

fattore di trascrizione, ma questo è generico; se lo si guarda, questi sono i modi primari con cui i fattori di trascrizione aiutano a controllare il tasso di trascrizione.
(Riferimento Slide Time: 07.16)

Allora quanto sono potenti questi fattori di trascrizione?. L'enzima digestivo - producendo parte del pancreas si chiama cell exocrine. Di solito producono gli enzimi digestivi, gli enzimi proteolitici e così via, e non producono ormoni come l'insulina o il glucagone. Così qui nell'immagine, questo blu sta mostrando la presenza del DNA nel nucleo. Ora si esprimono tre diversi fattori di trascrizione in questo Pdx1, quindi questo si esprime nella derivazione pancreatica a partire dalle cellule che inizialmente richiedevo per la formazione del tubo intestinale. In quelle cellule, se alcune cellule esprimono Pdx1, impostano la derivazione pancreatica, e in questo, se si hanno questi due fattori di trascrizione Ngn3 e Mafa, diventano le cellule endocrine del pancreas.

Ora qui avete preso cellule exocrine; questo è in un organismo, non è nella coltura cellulare in vitro, quindi questo è nell'organismo, dove nei primi tempi in cui si esprimono questi tre fattori di trascrizione, ci sono cellule produttrici di insulina. Così l'insulina è macchiata qui con il colore rosso, e uno di questi fattori di trascrizione è fuso a GFP, quindi, quindi, si vede il verde, e ovunque ci siano, si ottiene il giallo. Così sono così potenti da poter cambiare il destino di una cellula dal destino esocrino al destino endocrino.
(Riferimento Slide Time: 09.17)

Quindi, ovviamente, ora sono state fatte cose più drammatiche; la gente ha dimostrato esprima alcuni fattori di trascrizione qualsiasi cellula differenziata può essere convertita in cellule pluripotenti indifferenziate. Quindi questo porta a qualche domanda; in che modo i fattori di trascrizione si esprimono in modo tessuto - specifico?

Quindi la risposta è abbastanza semplice come le storie che la gente raccontava, quando ero bambino avevo una persona che mi era più anni più grande come quando ero alle elementari questa persona era al college, così parlava di qualche gioco che suona. Poi ho chiesto a chi ti ha insegnato questo; ha detto il suo maestro PT poi chi gli ha insegnato, poi il suo maestro di PT, così ho continuato a chiedere, e non ho mai avuto le risposte rilevanti perché la risposta pertinente è qualcuno che prima lo ha scoperto. Così similmente, perché questo fattore di trascrizione è espresso nelle cellule endocrine perché un altro fattore di trascrizione lo ha attivato. Perché questo è attivo solo nella derivazione pancreatica è perché un altro l'ha attivato nell'allestimento endoderm, quindi che porta a ciò che si chiama la cascata del fattore di trascrizione. Così lavorano nelle Cascate. Esempio Mbx attiva pax6, pax6 attiva cristallina, insulina, glucagone, somatostatina, ecc.

Analogamente, MyoD, questo fattore di trascrizione specifico muscolare, davvero potente, attiva la miogenina, che attiva altri geni coinvolti nella differenziazione muscolare scheletrica. Così è così avanti e così via come uno dopo l'altro. Quindi il concetto centrale qui è che c'è una cascata.
(Riferimento Slide Time: 11.17)

Se si segue la Cascata fino all'alto, allora si ha qualcosa chiamato fattori di trascrizione Pioneer. Questi fattori di trascrizione possono aprire un'eterocromatina altamente condensata e avviare la trascrizione. Quindi non è necessario che sia già pozionato per l'accesso alle proteine. Un buon esempio è questo Pbx, quindi può andare a legarsi a sequenze in una cromatina repressa altamente condensata.

Ecco quindi la definizione per i fattori di trascrizione dei pionieri. Probabilmente si lega agli inibitori legati a quella cromatina repressa. Ma una volta che questo fattore di trascrizione si lega, può reclutare altri fattori di trascrizione, ad esempio il fattore di trascrizione MyoD, e arriverà con altri fattori accessoriati che aiutano a attivare davvero la trascrizione e ad aprire il posto. Così che questo Mef3, Mef2 etc., possa andare a legarsi ai rispettivi potenziatori e avviare la trascrizione.

Questi sono i fattori di trascrizione Pioneer, e sopra di esso si hanno proteine come la proteina complessa di Drosophila Polycomb e Trithorax. Quindi queste proteine si legano all'istone modificazioni e mantengono un ricordo di questa attivazione originale, il significato della memoria quando si specifica quel determinato destino cellulare, e che si dividono all'interno di quel singolo organismo durante la fase ontogenetica. Tutti i discendenti cellulari di quella particolare cellula sapranno tutti che devono tenere una regione attiva e una regione soppressa. Quindi quelle sono fatte da quelle proteine, le proteine del gruppo policomb e trithorax. Si tratta quindi di tutti i fattori di transitazione che controllano la trascrizione.

Così come i potenziatori, c'è un fenomeno opposto come ci sono altre sequenze di DNA che agiscono come potenziatori negativi che significano la loro sequenza impedisce la diffusione di un'attività di attivazione. Ad esempio, se un potenziatore si attiva e se sta per disassemblare il nucleosto e diffondersi lungo la lunghezza del cromosoma, allora i geni adiacenti potrebbero anche essere attivati, quindi non si vuole che si voglia che quel particolare fattore venga espresso in quel tessuto, non tutti i geni. Quindi qualcosa deve limitare quell' attivazione, e per questo, si hanno sequenze di DNA a cui si legano le proteine, che isolano o limitano queste attività di potenziamento. Ecco allora quello che vedremo prossimo, e spesso si chiamano silenziatori.
(Riferimento Slide Time: 14.22)

Quindi i silenziatori sono opposti ai potenziatori, quindi ecco un esempio, qui si ha un elemento chiamato elementi silenziatori neurali. Quindi quello che fa è che si lega alle proteine, che le proteine si esprimono in tutti i tessuti tranne che nei neuroni. Quindi, di conseguenza, in tutti i tessuti, questa sequenza sarà legata alla proteina, e lì i geni che sono sotto l'influenza di questo particolare potenziatore non saranno espressi.

Quindi, quindi, i geni a valle di quei promotori saranno espressi solo nei neuroni e come risultato questo si chiama silenziatore neurale. Così qui nell'immagine c'è un reporter dove invece del gene reale hai LacZ perché puoi assestare l'attività di proteina codificata di LacZ. Così quando si ha questa sequenza di silenziatore adiacente a LacZ, trovate il reporter viene espresso solo nel sistema nervoso centrale qui nel 11,5 ° giorno embrione di topo. Se non si dispone di quell' elemento silenziatore, si esprime ovunque. Quindi questi fanno il contrario dei potenziatori; limitano l'influenza; altrimenti, quello che accadrà è l'effetto potenziatore non sarà molto specifico e limitato ai geni che devono essere attivati. Si diffonderà e il controllo non sarà davvero un controllo stretto così i geni adiacenti possono essere parzialmente attivati ecc.
(Riferimento Slide Time: 16.10)

Così, poi, andiamo a modifiche che accadono al DNA stesso. Così inizialmente abbiamo visto che la metilazione, ecc. nelle proteine dell'istone e che colpisce l'architettura cromatica, che sia strettamente cotto con nucleosomi e istone H1 che sta portando tutti quei nucleosomi insieme in una struttura solenoide o si aprirà per la metilazione o la deacetilazione. Abbiamo anche visto qualche metilazione nella coda H3 può essere attivata. Quindi non dimenticate che spesso si può essere fuorviati, si assumerà automaticamente la metilazione significa inattivazione e l'acetilazione significa attivazione. L'acetilazione è attivazione, ma quella generalizzazione non è per la metilazione. Così ora, analizzeremo le metilazioni che accadono al DNA.

Così come accennato in precedenza, per perpetuare uno stato attivo o represso, abbiamo quelle proteine Trithorax e Polycomb che si legano agli storici modificati. Ad esempio, se qualcosa è acetilato e si desidera che sia attivo, queste proteine Trithorax si legano lì, e mantengono lo stato attivo. Ancora, molto simile ma più robusto sono le modifiche che accadono al DNA, e questo avviene per metilare i residui di citosina. Così CH3 si aggiunge alla quinta base che è
5 - metilcitosina. Quindi questo conta molto nella regolamentazione. Quindi qui la metilazione di solito significa una

stato represso come un gene inattivo, e non sarà trascritto, e questo può essere perpetuato attraverso divisioni cellulari mitotiche. Vedremo come questo accada in un paio di diaposili.
In secondo luogo, questo può avere un fattore di tempo di sviluppo coinvolto in esso.

La modifica avviene in uno spazio e tempo diverso, non sempre. Quindi un buon esempio di quello sono i geni dell'emoglobina. Questi geni sono espressi come ß - globina nell'adulto. Nell'embrione precoce si ha una versione ε del gene globina espressa. Il suo promotore non è metilato, mentre il γ - globina, che di solito si esprime nel feto, è metilato, quindi non è espresso. Mentre l'embrione progredisce, il γ - globin viene demetilato e si accelera, che è dormiente e mentre il gene ε - globina si spegne e quando il neonato inizia a crescere, il γ - globin viene metilato ed è disattivato. Al contrario, il gene ß - globina si attiva e questo è ciò che si esprime nel nostro corpo.

Così il nostro genoma ha la sequenza ε e γ, ma sono metilati e non espressi. Sono stati espressi in modo sequenziale durante lo sviluppo embrionale e infantile. Così ora si ha solo ß - globina, e ci sono conseguenze se c'è un problema con questo regolamento. Potrai aver sentito questa malattia Thalassemia che deriva da un guasto alla metilazione sequenziale e alla demetilazione. Quindi in questi pazienti si può avere un problema che attiva il ß - globina. Diciamo che hai una mutazione in ß - globina e ora non hai una proteina globina funzionale prodotta.
Anche se le copie perfettamente buone del gene sono presenti nel cromosoma, purtroppo, sono metilate. Quindi il gene non è espresso, e cioè ß - talassemia quando è coinvolto il gene ß - globina. Si tratta quindi di una malattia congenita molto ben caratterizzata in India, in particolare in alcune tasche confinanti con Andhra Pradesh e Tamil Nadu. In quella zona in certe comunità dove si ha matrimonio tra parenti stretti come primo cugino matrimonio o a volte uno zio che sposa una nipote. Come un fratello che sposa la figlia della sorella maggiore. Quelli non sono inusuali; forse sono rari ora, ma un paio di generazioni fa non erano insoliti in quelle famiglie, per esempio questa sorella potrebbe essere eterozigote, e questo tipo potrebbe anche essere eterozigote, perché provengono dallo stesso genitore e sono sopravvissuti perché sono eterozigoti. Ora c'è una quarta possibilità che il loro bambino sia omozigote per l'allele mutante. Ecco così che si ha ß - talassemia che corre nelle famiglie, e la causa sottostante è questa questione di metilazione.

(Riferimento Slide Time: 22.06)

Quindi ora, come si fa a perpetuarlo? Così di solito, questi metilazione blocca la trascrizione impedendo ai fattori di trascrizione di legarsi al potenziatore. Talvolta anche gli inibitori sono coinvolti; si uniranno a quello non metilato, e non si uniranno metilati.

La sequenza in questo particolare cartone animato, hai CG in arrivo insieme. Così si chiama spesso Isole CPG, e il suo significato diventerà chiaro in un paio di diaposili. Quindi per ora non preoccupate; pensate che questa regione promotrice sia di solito soggetta a metilazione e demetilazione.
Quindi quando non viene metilato, il fattore di trascrizione si lega e attiva la trascrizione dal promotore a valle, e se viene metilato, questo fattore di trascrizione non si lega; di conseguenza il gene non è attivo. Quindi, quindi, qui, questo esempio mostra che la metilazione del DNA blocca il fattore di trascrizione vincolante per un potenziatore.
(Riferimento Slide Time: 23.21)

E un altro modo con cui funzionano è che questa citosina metilata può reclutare una proteina come in questo caso MeCP2; che può fare due cose, una rimuove il segno di acetilazione reclutando uno stato di deacetilasi e secondo reclutamento di un metiltransferasi istone e contrapposto a quelle con gruppi metilici inibitori. A causa di queste due azioni, questi promotori metilati finiscono per bloccare la trascrizione.
(Riferimento Slide Time: 23.59)

Questa sorta di metilazione basata; la repressione trascrizionale può essere perpetuata attraverso la mitosi.
Perché questi cytosini sono sempre adiacenti a un residuo di guanosina, l'isola di CPG; il fosfato tra probabilmente aiuta a pronunciare meglio; altrimenti direi CG. Normalmente le persone chiamate CPG si ripete, CPG Islands significa nel cromosoma qui, e lì si hanno molte ripetizioni di CPG. E questi sono riconosciuti da un metiltransferasi chiamato Dnmt3; questo non ha bisogno di una delle due C che vedete qui. CG significa il strand opposto sarà GC. Quindi hai C in entrambi i punti a causa di questa complementarietà di base. Quindi qui, né C sono metilati, e questo methyltransferase3 può riconoscere tali sequenze ed è per questo che si chiama de novo metiltransferasi. Può meticarsi con informazioni precedenti. Ora hai un metiltransferasi perpetuante. Ricorda, questo gruppo di metile non viene cancellato durante la mitosi; ci rimarrà. Ora, dopo la replicazione, uno stralcio avrà la citosina metilata l'altra non avrà. Il methyltransferase1 riconosce citosini così metilati, e si mescola nello strato opposto il C. più vicino è così che l'adiacente G diventa cruciale per questo. Così ora entrambi i filoni sono metilati e si sottoporranno di nuovo alla replicazione del DNA, poi uno strato sarà metilato da Dnmt1; l'altro non sarà, quindi è così che lo stato represso viene mantenuto durante le divisioni cellulari. Così durante lo sviluppo embrionale a un certo punto si svolge la disattivazione per metilazione. Diciamo che la cascata del fattore di trascrizione e la modifica cromosomica finirono per metilare il DNA, ora tutte le cellule che discendono da quella cellula originaria manterranno tutti uno stato attivo o inattivo.
(Riferimento Slide Time: 26:30)

E quindi questo ha molte conseguenze significative in molte situazioni, in particolare qui se guardiamo a questa compensazione del dosaggio. Quindi cosa è il risarcimento del dosaggio? Ad esempio, in mammiferi come gli esseri umani, le femmine hanno due cromosomi X hanno solo un cromosoma X. Mentre il cromosoma Y non ha molti geni essenziali, il cromosoma X ha molti geni importanti. Quindi le femmine produrranno proteine doppie il numero dei maschi, e non causera ' un problema in termini di fenotipo? Quindi questo deve essere preso a cura di, e questo accade da uno dei tre diversi meccanismi. Come ad esempio, se si prende C. elegans, entrambi i cromosomi X si riducono di metà, e quindi si hanno le quantità finali come una, rispetto ai maschi; le femmine avranno un solo cromosoma X.

In Drosophila il singolo cromosoma maschio X è raddoppiato. La sua cromatina è modificata tale da essere realmente eucromatina e l'output è più efficiente. E negli esseri umani facciamo il contrario; uno dei due cromosomi X nella femmina viene convertito in eterochromatina e represso. E in questa cellula derivata umana questa freccia punta su una grande regione nera è il cromosoma X inattivo condensato. E questo viene da una persona con tre cromosomi X, e quindi si vedono due cose nere che si chiamano corpi di Barr.

Ecco allora come funziona l'inattivazione. La cosa importante qui è se si guarda il B e C, in B cosa si ha di un embrione molto precoce, in questo hai il reporter LacZ fuso al promoter sul cromosoma X paterno. Così LacZ si esprimerà se il cromosoma X paterno è attivo; altrimenti non ci sarà LacZ e quindi questo colore blu non accadrà. Quindi le cellule rosa sono, dove il cromosoma X paterno non è espresso. Non funziona, quindi questo è molto presto; si vede la maggior parte delle cellule che hanno questo colore, quindi questa è la massa interna della cellula da cui si sviluppa l'intero embrione, ma quando si va nella fase successiva qui in C, queste cellule non hanno l'espressione LacZ. In seguito si scopre che a Mouse le cellule del trofoblasto preferiscono inattivare il cromosoma X di origine paterna, ma in altre regioni, entrambi i tipi sono mescolati. Tre punti essenziali per ricordare questa inattivazione è uno che inizia presto nel significato embrionale precoce nello stadio unico delle celle. Se è inattivo, allora si ha un intero tessuto o parte di un tessuto - derivato da questa cellula non avendo espressione genica. Se è paterno, allora l'espressione paterna sarà assente. Se è materno, l'espressione materna è disattivata. In secondo luogo, il cromosoma X viene inattivato casualmente, materno o paterno. Terzo, una volta inattivato, è irreversibile. Rimane nei discendenti di quel lineage, e a causa di ciò si possono avere delle patch di variazioni nel corpo somatico. E che spesso è facilmente visibile negli organismi dove si ha un colore della pelle che ha delle macchie che si vedono nei gatti di calico. Quindi questi tre punti che capita molto presto, e può accadere casualmente, e una volta accade, è irreversibile che venga tenuto in mente.

Tutti i discendenti avranno l'inattivazione, e se questo è il caso, allora se ho un gene su X cromosoma e questo è molto vitale. Se questo viene inattivato nel genoma di mio padre, questo significa avere una copia di tipo selvaggio da mia madre non basterà. Per alcuni geni è necessaria la copia della madre. E analogamente, per alcuni geni, la copia di un padre è essenziale.

Così è qui che troverete che; quando si disegna punnett quadrato, non importa dove L'allele proviene da materno o paterno. Ma ci sono situazioni come questa compensazione del dosaggio di X cromosoma dove ciò conta. Così vedremo che nella prossima serie di slide.
(Riferimento Slide Time: 32:36)

Così la metilazione esistente viene cancellata durante la gametogenesi, e si svolgono nuove metilazioni, e questo non accade a tutti i geni. Esistono geni specifici che vengono metilati a seconda che si trovi in un corpo maschile o femminile. Ad esempio, alcuni geni possono essere metilati solo durante la spermatogenesi, e alcuni altri geni possono essere metilati solo durante l'oogenesi. Di solito, sono geni reciprocamente esclusivi. I geni che sono metilati durante l'oogenesi non sono metilati durante la spermatogenesi e viceversa. Si chiama così l'imprinting del genoma, quindi l'imprinting del genoma; la metilazione specifica del sesso come conseguenza, l'espressione specifica del sesso.

Per spiegare ulteriormente, Se un gene particolare viene metilato durante la spermatogenesi, allora non sarà espresso dall'allele paterna nella prole. Se viene metilato durante l'oogenesi, che un gene specifico non venga espresso dall'allele materna. Quindi se avete due alleli, supponiamo entrambi di tipo selvaggio, un allele dovrebbe essere inattivo e che si prende cura del dosaggio

compensazione. Ad esempio, se un allele materno è inattivo, non importa nemmeno se il suo tipo selvaggio è richiesto per la normale funzione di quel gene, e la stessa logica vale anche nella direzione opposta.

Ma Germline usa un insieme molto diverso di combinazioni delle regole di biologia molecolare esistenti nel prendersi cura del suo genoma. Non si può facilmente fare confusione con il suo genoma, e il modo in cui protegge ha le sue peculiarità, e uno di essi è questo cancellando tutta la metilazione e poi neo metosare i geni. La nuova metilazione si baserà sul fatto che tu sia una femmina o un maschio. Ad esempio, una particolare sequenza di coppia di base potrebbe essere arrivata da tua madre; ora, se sei un maschio, avrai una metilazione maschile - specifica aggiunta a quel gene, anche se inizialmente proveniva da una fonte materna o femminile e viceversa. Quindi la metilazione è sesso - specifico, sesso dell'individuo in cui si sta formando il gamete. Ora, di conseguenza, i geni imstampati, cioè i geni metilati specifici del sesso, hanno bisogno di avere entrambi gli alleli perché un allele va inattivato, e l'altro allele sarà l'unico disponibile. Quindi, in quel caso, se si ha una mutazione in tali geni, allora si avrà un esito fenotipico specifico per sesso. Ecco allora quello che vedremo prossimo.
(Riferimento Slide Time: 36:16)

Così in questo cartone animato, in (A) Igf-2 non viene trascritto perché una proteina isolante si lega alla sequenza Igf-2 e ne impedisce l'espressione. Così questa proteina si lega al DNA non metilato. Ricordate nel caso precedente, come diverse slide fa, abbiamo visto una situazione in cui l'attivatore si lega al DNA non metilato e non al DNA metilato. Così qui la metilazione inattiva la trascrizione. Quindi, questo Igf-2 non verrà prodotto quando questa sequenza non è metilata nel genoma materno. Igf-2 è metilato nel cromosoma paterno, cioè questo locus viene metilato durante la spermatogenesi e non durante l'oogenesi. Ora una proteina isolante si lega a questa sequenza; queste sono le proteine che si legano ai silenziatori, che lega e insulta questa sequenza di codifica dall'effetto del potenziatore. Quindi questo accade solo per condividere lo stesso potenziometro, quindi non dobbiamo preoccuparci qui. Nel cromosoma derivato da Sperm è presente un gruppo di metile; di conseguenza, questo isolante non si lega, e l'attività di potenziamento impatta la trascrizione da Igf-2, e si esprime. Quindi devi averne entrambe le copie. Se avessi questo mutato come il padre portava la versione mutante, poi a causa della mutazione, non avrai proteine Igf-2, e sebbene la tua copia materna sia di tipo selvaggio, non esprimerà. Quindi a causa di questo, si sta per essere deficienti in questa proteina.
(Riferimento Slide Time: 38:25)

Tali mutazioni non sono ipotetiche; ha conseguenze reali sulla vita. Quindi se si prendono queste due sindromi, la sindrome di Angelman e la sindrome di Prader-Willi; questi hanno due fenotipi diversi che arrivano dalla retardazione mentale e dal sequestro e così via. Anche se entrambi hanno difetti, la sindrome di Angelman è più grave del Prader-Willi, ma il doppio è Lethal.

Quindi se si guarda il primo in questo quadrato di Punnett si ha cromosoma 15. Questo è in arrivo, diciamo da uno spermatozoo di tipo selvaggio e da un uovo di tipo selvaggio, poi siete totalmente selvaggio. Ora diciamo che hai una regione particolare nel 15 che viene cancellata nel maschio. Quindi, ora si ha una copia di tipo selvaggio del cromosoma 15 proveniente dall'uovo ma che non è utile. Perché i geni richiesti sono in realtà inattivati a causa dell'imprinting specifico materno e quando non si ha che dallo sperma si ottiene questa malattia. È a causa di quei geni particolari, di solito espressi dalla copia paterna.

Ora se si guarda il contrario; dove si ha cromosoma di tipo selvaggio che arriva dal maschio ma una cancellazione che arriva dalla femmina, una serie diversa di geni sono influenzati perché la metilazione è sestante qui. E ora i corrispondenti alleli nel maschio sono disattivati e ne avete bisogno dalla copia materna e che non è disponibile a causa della mutazione e a causa della differenza nei geni interessati si ottiene la sindrome di Angelman. Così questo locus è mostrato nel prossimo cartone animato. (Riferimento Slide Time: 40:30)

Quindi questo è un locus complesso dove ci sono diversi geni lì. Il grigio indica l'inattivazione tranne che per PWS nei maschi, si tratta di un typo o di un errore di disegno che avevano nei libri. Così PWS è attiva nei maschi, a causa della metilazione, PWS attiva altri geni nella copia paterna. Ma nella copia materna dovuta alla metilazione hai un blocco in PWS, e per questo, questi geni non sono espressi. Così in questo caso particolare, UBE3A è espresso solo dalla copia materna mentre
Queste azzurre sono espresse dal paterno. Quando si hanno bisogno di entrambi i prodotti genici, allora bisogna avere alleli materni e paterni ed è per questo che si ottengono quelle malattie. Si tratta quindi di imprinting di genoma che è una conseguenza della metilazione specifica del sesso.

La cosa critica da ricordare è che i segni di metilazione esistenti vengono cancellati durante la gametogenesi. Quindi in questo momento, nelle vostre cellule avrete l'imprinting, l'allele paterna saprà che si tratta di un allele paterno a causa di una metilazione specifica paterna. Analogamente, l'allele materna saprà che è materno a causa della metilazione specifica materna o della mancanza in entrambi i casi, e quando entrambi ci sono, va bene.

Ora quando le cellule germinali entrano in gametogenesi, questi segni vengono cancellati, e non succede nessuna metilazione. Quindi se si tratta di spermatogenesi si sta andando a meticare uno specifico, loci o se è oogenesi, allora si imbotta di nuovo un altro locus; questi sono reciprocamente esclusivi.