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Module 1: Amministrazione della droga

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Ciao a tutti. Benvenuti in un'altra lezione per la Drug Delivery Engineering and Principles. Siamo sul modulo in cui si discute di diverse vie di somministrazione. Abbiamo discusso parecchio in questo corso già e a questo punto ci facciamo subito ricapitolando quello che abbiamo imparato nell'ultima classe e continueremo la nostra discussione su diverse vie di amministrazione mentre andiamo avanti anche in questa classe.
(Riferimento Slide Time: 00.55)

Così, abbiamo guardato l'amministrazione transdermica in un po' più di dettaglio. Allora, ricordati che stiamo dicendo che stratum corneo è uno strato di mortaio lipidico maggiore, che si occupa di causare una barriera cutanea molto stretta e questa è la grande sfida quando si cerca di consegnare le cose trans - dermalmente.
Perché la maggior parte dei farmaci non è in grado di penetrare attraverso questa barriera. Poi abbiamo parlato di alcune strategie per superare questa barriera e potenziare la consegna. Quindi, uno era potenziatore di permeazione. In questo abbiamo discusso di diversi casi; abbiamo parlato di potenziatori chimici, usando cose come DMSO, etanolo etcetera. Abbiamo parlato di approccio del prodotto.

Quindi, piuttosto che mescolarli insieme possiamo effettivamente coniugarli insieme e si possono avere dei potenziatori D coniugati insieme. Abbiamo parlato di danni fisici in realtà.
Quindi, questo potrebbe essere uno spreco elettrico, quindi alta tensione, impulso ad alta tensione o potrebbe essere a bassa tensione, lunga durata e poi a parte che abbiamo discusso anche diversi altri metodi come il danno a base di laser allo strato corneo, danni a ultrasuoni allo strato corneo.
Ma con tutto ciò che tutto questo c'è da rischiare di esporre la pelle a diversi agenti patogeni dovrebbe essere fatto in ambiente sterile e dovrebbe essere molto transitorio e c'è sempre qualche rischio coinvolto in questi casi. Abbiamo parlato anche di bombardamento anche quando abbiamo parlato di permeazione. E poi verso la fine abbiamo discusso di microneedles: è uno degli approcci in cui si fanno questi aghi in una dimensione molto piccola.
(Riferimento Slide Time: 03.03)

Quindi, ovunque tra i 100 ai 500 micron e ciò che si vede quando si fanno questi aghi di questa gamma di dimensioni, è lei se ci fa dire, questa è la superficie cutanea che si è in grado di penetrare attraverso la pelle, attraverso questa barriera di lipidi e di mortaio e ma si è ancora più sopra, i vasi sanguigni e i nervi.
Così, in questo modo si può bypassare la barriera aumentare la permeabilità, ma abbastanza elevata perché questo è ciò che stava causando, diminuire la permeabilità ma ancora non essere in grado di causare dolore. E poi abbiamo parlato anche di fare micro aghi biodegradabili.
Allora, abbiamo parlato di rendere questa biodegradabile e ciò che dà un vantaggio è prima di tutto possiamo usare tutti i tipi di polimeri e tutti i tipi di materiali piuttosto che essere limitati ai metalli e poi in secondo luogo, non ci sono problemi di smaltimento dei rifiuti affilati. E questo aiuta parecchio in termini di diminuzione del costo di questi bruscamente smaltimento dei rifiuti ed è molto rispettoso dell'ambiente.
(Riferimento Slide Time: 04.35)

Quindi, continuiamo ulteriormente con un microneedle. passeremo in molti più sistemi finanziari nei microneedles di questa classe e così, come qui ci sono alcuni esempi. Così, hanno preso Calcein e BSA che tipicamente hanno una bassa permeabilità, attraverso la pelle e quello che state vedendo sono qui vari esempi di micro aghi prima di tutto in termini di Calcein e BSA.
Vediamo che un po' il Calcein viene rilasciato immediatamente nel sistema quasi il 100 e BSA essendo una molecola più grande ha un rilascio molto più lento dal farmaco, mentre si possono usare anche altri tipi di polimeri. Quindi, se guardiamo qui quello che vediamo è micro (Fare riferimento Tempo: 05.20) conosce una dimensione diversa, ecco come sarà in realtà il chip. Quindi, hai una specie di micro e piccolissimo micro aghi questo è alla scala se riesci a vedere questo è un dito umano dito.
Così, in realtà questo è ingrandito in un po' e quello che troverete è questo microneedles è così, minuscolo che non si può nemmeno vederli anche se si poke attraverso di loro non si possono nemmeno sentirli perché non si toccano i nervi e si possono avere micro aghi cavi e si possono addirittura consegnare micro particelle PLGA di dimensioni abbastanza grandi o anche se si guarda la barra di scala qui, si parla di 1 a 10 particelle di dimensione micron possono anche essere consegnate e possono agire come un più profondo anche sotto la tua pelle. Quindi, solo alcuni esempi di come questi micro aghi vengono utilizzati. Quindi, se diciamo che il farmaco sta uscendo così, velocemente si può incapsulare che in micro sfere che qui è stato fatto. Così, si può vedere che il farmaco libero stava uscendo molto rapidamente.
Quindi, quello che hanno fatto è che hanno iniziato ad aggiungere alcuni polimeri ad esso o si sono incapsulati in microparticelle e ora si può avere il rilascio in un periodo di durata piuttosto lunga.
(Riferimento Slide Time: 06.29)

Quindi, facciamo un esempio di un altro documento di ricerca pubblicato nel 2014 e usciti con un altro sistema che chiamavano liquidi ionici.
Allora, cosa sono i liquidi ionici? Ecco un esempio di liquido ionico. Il liquido ionico non è niente, ma che come il nome suggerisce di essere ionici, ma in questo caso sono sali organici. Così, quando parliamo di ioni tradizionali stiamo guardando a noi diciamo di sali come NaCl e quando questi sali sono nella fase acquosa non sono altro, ma Na positiva e Cl meno e stanno appena fluttuando e interagendo con altri ioni Cl e altri ioni di Na mentre si muovono, ma in casi di liquidi ionici stiamo parlando di sali organici.
Così, come si può vedere questa è una molecola organica, il carbonio a base di carbonio e questo in generale ha una carica positiva, a causa della presenza di queste ammine e poi queste corrispondenti cariche negative vengono fornite da questi composti a base di fluoruro e così, molto simili a quello che abbiamo nei casi del nostro normale sale, questi anche quando li si mette in una soluzione che galleggiano; tuttavia, sono biologici in questo caso. Quindi, sono piuttosto amputati di fatto, sono ioni lipidiche piuttosto lipidiche che ci sono. Quindi essenzialmente sono liquidi a temperatura ambiente. Queste sono di nuovo grandi cazioni organiche asimmetriche e quando dico asimmetrico potete vedere qui la carica è uguale sebbene si possano avere delle accuse che non sono uguali.
Quindi, se ho il cloruro di calcio, si parla di qualcosa di questa configurazione, ma in questo caso c'è una grande asimmetria nelle cationi organiche e l'inorganico o così, ci potrebbero essere cationi organiche, ci potrebbero essere cationi inorganiche e viceversa anche per gli anioni, ma deve essere almeno, una parte dovrebbe essere organica e hanno una pressione di vapore trascurabile. Quindi, non evaporano davvero, ma hanno una capacità molto elevata di sciogliere materiali organici, inorganici e polimerici, più sono in realtà molto stabili ad alte temperature. Insomma la maggior parte di questi sali non sono davvero molto stabili ad alta temperatura, ma alcuni di questi sali organici sono in realtà molto stabili ad alta temperatura e non solo che possono in realtà sciogliere materiali organici, inorganici e polimerici, che è quello che troverete nello strato di pelle. Giusto? Insomma abbiamo parlato di avere uno strato di molder lipidico alto e poi abbiamo il citoplasmo cellulare e qualche fluido anche intorno. Quindi, tutto questo è qualcosa che questi liquidi ionici possono gestire.
In realtà sono molto utili nella solubilizzazione di alcuni farmaci scarsamente solubili in acqua.
Quindi, se ci sono alcuni farmaci che non vengono solubilizzati in acqua, questi liquidi ionici, possono essere utilizzati per solubilizzarli. Quindi, se sono estremamente lipofili o hanno una qualche proprietà che provoca l'insolubilità in acqua, è possibile utilizzare questi liquidi ionici per scioglierli. Quindi, ora, che cosa è fatto qui? Così, questi autori poi sono andati avanti e hanno testato questi liquidi ionici per il loro rapporto di potenziamento per una molecola chiamata mannitolo che non è altro, ma uno zucchero.
Così, hanno testato vari tipi diversi di liquidi ionici. Quindi, questi numeri semplicemente suggeriscono diversi tipi che avevano e poi hanno guardato quanto stanno potenziando rispetto al controllo. Quindi, alcuni di loro come i liquidi ionici 4 e 7 l'identità potenziano qualsiasi trasporto di mannitolo dalla superficie della pelle alla parte interna della pelle, ma alcuni degli altri come, guardate questo 11 un bel po' di potenziamento, da quasi 5 a 6 volte di potenziamento, nella permeazione di questo mannitolo. E ancora, il concetto qui è lo stesso che questi liquidi ionici sono dei solventi estremamente buoni e possono disturbare questo strato di mortaio lipidico e causare il potenziamento.
E poi hanno guardato un biofilm della pelle, che in realtà è molto difficile da trattare perché come abbiamo discusso nelle classi precedenti gli antibiotici non sono in grado di uccidere i batteri nei biofilm. La quantità di antibiotico di cui si ha effettivamente bisogno per uccidere un batterio in un biofilm è quasi 1000 volte più alta e poi quello che è per i batteri che non è nel biofilm.
Così, qui potete vedere, qui se tratti il biofilm con solo antibiotico e salino trovate che non c'è quasi nessuna riduzione. Quindi, è quasi il 100 sopravvissuto mentre, se si trattano solo con i liquidi ionici stessi, si comportano in realtà come un buon solvente e un così buon dirompente di questi biofilm, che quasi più di un ordine di grandezza si è dirompente. E ora se si aggiunge un antibiotico con questi liquidi ionici, si migliora ulteriormente l'efficacia.
Ricordati che questo è sulla scala di log così, è piuttosto un po' riduzione che si sta guardando con questi liquidi ionici. Quindi, una domanda è qui.
(Riferimento Slide Time: 11.37)

E poi hanno esaminato se questi liquidi ionici possano effettivamente trasportare farmaci attraverso lo strato di pelle. Quindi, quello che stanno guardando qui è che hanno un modello di pelle di porcini. Così, hanno raccolto la pelle di maiale abbastanza spessa simile agli esseri umani. Quindi, questa è la superficie cutanea, di questa pelle di porcini.
Quindi, quello che hanno fatto per la prima volta è che hanno etichettato l'insulina, ovvero una molecola necessaria per il trattamento del diabete e lo hanno messo sulla pelle e l'hanno guardata dopo qualche tempo. Quindi, quello che trovano è se stanno solo mettendo l'insulina, quello che si può apprezzare da questa cifra è di tutti quasi 90, il 95% di esso è sulla pelle pochissimo è in realtà andare e penetrare all'interno della pelle.
Tuttavia, se usano la loro gabbia che era una delle molecole, di nuovo il liquido ionico, l'acido geranico e il liquido ionico di colina e se usano questo 1 è a 2 con l'insulina, allora potete vedere che si può apprezzare quanto la permeazione sia aumentata. è in realtà molto uniformemente distribuito su tutta la pelle e continuerà a permeare all'interno.
Così, in realtà si può consegnare abbastanza della vostra insulina attraverso questo metodo ok.
(Riferimento Slide Time: 13.01)

Quindi, ci fermeremo lì per i metodi basati sulla pelle che ora passeremo a marcia e andremo per la consegna della droga a base di inalazione. Quindi, la fornitura di farmaci a base di inalazione non è nuova, di nuovo è stata usata per un bel po' di tempo, infatti, fino al 15000 a.C. dove alcuni egiziani stavano usando dei vapori per consegnare farmaci e ovviamente, questo progresso è aumentato negli ultimi anni come si può vedere non molto sviluppo, ma verso l'ultimo si può iniziare a vedere abbastanza prodotti che cominciano ad uscire sul mercato e discuteremo di alcuni di questi nebulizzatori e MDI e DPI mentre andiamo d'accordo

questa classe, ma questo è solo per sottolineare che in realtà si usa molto negli esseri umani.
(Riferimento Slide Time: 13.53)

E quindi, quali sono alcuni vantaggi di usare l'inalazione? Quindi, per prima cosa ovviamente bypassa il primo passaggio del metabolismo. Quindi, qualsiasi cosa che non sia orale o non attraverso l'intestino si aggirerà per il tuo primo passaggio al metabolismo, è estremamente buono per la consegna locale ai polmoni. Quindi, se volete la consegna locale e solo ai polmoni, questo è uno dei modi migliori là fuori perché tutto quello che ci si prende è prima andare ai polmoni e poi se è abbastanza piccolo può distribuirlo al resto del corpo.
Quindi, se diciamo che state cercando di curare il cancro del polmone o avete l'asma o qualche malattia polmonare che state guardando alla fibrosi cistica questa è forse l'inalazione forse la via migliore per andare a riguardo piuttosto che consegnare il farmaco a tutto il corpo e poi la quantità di farmaco che ponti il polmone è molto più bassa e poi si può avere una certa tossicità associata nel resto delle regioni del corpo ed è abbastanza paziente compatibile potreste aver visto persone che usano inalatori per l'asma e così, è semplicemente abbastanza facile usare ricette recentissima non c'è il rischio di ferire la persona, che potrebbe essere il presente nei casi di aghi. Ecco, questi sono alcuni dei vantaggi qui. Tuttavia, ci sono pochi svantaggi che l'assorbimento sistemico di queste molecole può avvenire solo una volta che il farmaco raggiunge i polmoni profondi.

Quindi, se io inclina qualcosa e se si sta solo localizzando nelle vie respiratorie superiori, nel mio naso, nel mio polmone superiore come la trachea e tutto, questi farmaci non andranno all'assorbimento sistemico che saranno rimossi dal polmone stesso e ovviamente, i solidi e i liquidi saranno assorbiti solo nel sistema se sotto i 100 nanometri. Qualsiasi cosa che sia più grande di 100 nanometri si localizzerà al polmone non saremo in grado di passare attraverso il polmone e di nuovo discuteremo di alcuni di questi come al perché di questo nelle prossime slide. Ma questi sono alcuni degli svantaggi, quando si guardano gli inalatori. Ok! (Riferimento Slide Time: 15.53)

Quindi, analizziamo la nostra via polmonare. Quindi, le nostre vie aeree che non sono altro, ma diversi piccoli rami che trasportano l'aria tutta per tutto i nostri polmoni; grossolanamente ramo circa da 16 a 17 volte, prima di raggiungere i sacchi alveolari e quali sono i sacchi alveolari che arriverò in un attimo.
Così, come potete vedere queste sono le vie aeree. Ecco, questa è la trachea, che è nella vostra regione del collo e in realtà continuano a dividersi più volte. Quindi, puoi apprezzare. Così, questa è prima divisione, questa è seconda divisione, questa è la terza divisione, questa è una quarta divisione questa è quinta divisione. Così, questo continuerà a succedere di tutto il percorso fino a 17 a 23 volte, prima che raggiunga effettivamente il sac alveolare finale. Allora, diciamo che questo è il sac alveolare che si trova nella parte più profonda del nostro polmone. Quindi, ed è qui che si vuole la maggior parte del tempo in cui si cerca di fare inalazione che è il motivo per cui si cerca di consegnare

cose. Quindi, intendo dire che è una rete molto intricata nel nostro corpo abbiamo ottenuto circa 500 milioni di queste strutture per polmone umano e quindi, è una superficie abbastanza ampia ed è qui che sta accadendo la maggiore funzione polmonare e poi il polmone e le dinamiche più grandi e così, questa è la zona che si vuole essenzialmente puntare.
Se state cercando di consegnare qualcosa attraverso il problema dell'inalazione e poi di quali ulteriori complessi è; ovviamente, il corpo si è evoluto nel giro di qualche anno e ha messo molta sorveglianza in questo settore. Quindi, tutti questi sacchi alveolari, trasportano macrofagi o cellule immunitarie, circa 10 a 15 macrofagi per sac. Quindi, abbastanza sorveglianza che sta andando in giro così, queste cellule immunitari sono pronte a prendere qualsiasi cosa che si stia cercando di consegnare a cui questi macrofagi possono identificarsi è qualcosa per dentro e sgombarlo.
Quindi, questa è un'altra sfida la maggior parte del tempo in cui si consegnano farmaci che non si vogliono consegnare a questi macrofagi alveolari, si vuole consegnare a cellule epiteliali, magari lasciarla andare alla circolazione sistemica e questi macrofagi ostacolano quei processi e un'altra sfida qui è lo strato muco. Allora, sappiamo tutti che il nostro polmone è rivestito di muco e quindi, ecco un esempio.
Quindi, se siete nella regione superiore del polmone ed è così che di solito sembrerebbe, avrete uno strato di muco spessa circa 8 micron, avete queste lunghe celle di gocce che secernono questo muco e se qualcosa rimane bloccato a questi mucus layer, questo non sarà in grado di muoversi ulteriormente e, ma mentre si va più giù. Così, mentre si scende in vasi più piccoli e più piccoli. Quindi, diciamo da qualche parte qui sotto, si ha uno scenario in cui queste cellule di gocce sono più piccole così come lo strato di muco è anche piccolo.
Quindi, è di 3 micron e poi infine, quando si va ai sacchi alveolari, si parla di uno strato molto sottile di cellule, con uno strato molto sottile di quasi 70 nanometri, strato molto fluido di muco. Quindi, se volete consegnare le cose, quello che succede è ora il nostro polmone a parte queste cellule immunitari, il nostro polmone ha anche un sistema in cui questo strato di muco continua ad andare su, attraverso questi polmoni e ad essere eliminato. E questo trasporto di questo muco è molto più alto nelle regioni superiori, poi nelle regioni più basse.
Quindi, se diciamo che si consegna qualcosa e si rimane bloccati nella regione superiore, a causa di questa clearance mucociliare che porta via questo muco e insieme a quello tutto ciò che è bloccato a tutto questo verrà eliminato dal polmone e in realtà o ci scenderemo semplicemente indietro allo stomaco o ci si eliminerà in qualche altra moda.

Quindi, questo è quello che vuoi evitare. Quindi, il modo ideale è di consegnarlo qui, qui il trasporto di questo muco è molto poco questo perché lo spessore è così, basso e il tempo di permanenza del farmaco che si sta consegnando qui è molto più alto. Quindi, avrà più possibilità di agire su qualunque cosa voglia agire così come viene assorbito sistemicamente e arriveremo a come alcuni di questi processi accadono.
(Riferimento Slide Time: 20.31)

Quindi, questo è praticamente. Quindi, se torno di nuovo, se zoom in quanto a quello che succede a questa interfaccia questo è ciò che è. Quindi, ecco un'immagine SEM che è falsa colorata e ciò che si sta vedendo, è che questo è il vostro sac alveolare. Quindi, tutto questo è, alveolar sac ingrandito e proprio accanto mentre dicevamo si può vedere che c'è un vaso sanguigno che sta attraversando il quale ha le cellule del sangue, scorrere attraverso di esso e questo è poi ulteriormente ingrandito qui dentro.
Così, ancora questo è il tuo sac alveolare, ecco il tuo strato di cella con un piccolissimo strato sottile di muco qui e il tuo vaso sanguigno è proprio qui. Quindi, se siete in grado di depositare il vostro farmaco su questa superficie, è facile che questo farmaco si diffonde e vada nel sangue e una volta che entra nel sangue è in circolazione. Quindi, può quindi viaggiare molto facilmente in tutto il tuo corpo. Ecco, questo è quello che state cercando di realizzare e questo è il motivo per cui abbiamo detto prima che se le vostre particelle sono più grandi o se il farmaco è maggiore di 100 nanometri, allora questa diffusione va fermata, perché questi sono troppo grandi per poter diffondere attraverso questo strato, ma qualsiasi cosa sotto i 100 nanometri si passa rapidamente qui e si assorbe nella circolazione sistemica. Ecco, ecco alcune delle biologia del polmone e che abbiamo bisogno di progettare un sistema di consegna efficiente.
(Riferimento Slide Time: 22.03)

Quindi, ora guardiamo all'inalazione e quali sono le proprietà qui. Quindi, per la droga gratis di nuovo va bene che in qualche modo abbiamo bisogno di depositarlo in un polmone profondo e una volta che si sarà depositato, sarà in grado di assorbire sistemicamente. Cosa dire delle particelle in generale che cosa riguarda i materiali che si vogliono consegnare? Quindi, ecco uno schema di degrado. Così, questo mostra il degrado frazionale quanto a quanto frazione depositi nel polmone profondo. Quindi, questo è o in varie regioni in sostanza. Ecco, questa è la regione alveolare, che è questo tipo e questo è ciò che più ci interessa, sebbene possiamo modellare anche per gli altri e quello che troviamo è il degrado frazionale molto elevato, nella gamma di dimensioni di circa 1 a 3 micron.
Quindi, se hai un farmaco o se hai una particella che è di dimensioni da 1 a 3 micron e se lo inspira, allora le possibilità di questo depositare in questo strato, nello strato profondo sono molto più alte e quindi le possibilità che venga assorbita sistemicamente ed essere efficiente in qualunque cosa stia cercando di fare. Perché se lo si fa troppo basso allora le gamme di queste dimensioni sono in realtà esaltate mentre, queste gamme di dimensione come si può vedere da questi grafici si depositano nel polmone superiore e perché è così? Questo è il caso perché in sostanza c'è un intreccio di 3 grandi meccanismi, ovvero la gravità, la sedimentazione gravitazionale, l'impagamento e la diffusione Browniana e cosa fa tutti questi mezzi? Allora, diciamo che questa è la tua trachea e poi inizia a suddividerla in diversi piccoli capillari e quindi, quello che succede è quando si inspira le cose e se le, particelle del farmaco sono grandi molecole ci fanno dire 10 micron poi hanno un impulso molto alto?
Quindi, lo slancio è la velocità moltiplicata di massa e hanno uno slancio altissimo perché la loro massa è abbastanza alta e così, ciò che accadrà è questo si chiama impazione, dove avranno solo impatto e piuttosto che muoversi insieme al flusso d'aria hanno appena troppo slancio ed è molto difficile nella massa nella conservazione dello slancio.
Non saranno in grado di cambiare le cose in fretta e avranno appena colpito il muro posteriore o qualche muro qui al momento della biforcazione e delle trifurcazioni e una volta che colpiranno il muro, si bloccheranno al muco. Ecco, ecco perché le particelle più grandi si accumulano proprio nelle vie aeree superiori, che dire delle particelle più piccole ci fanno dire che la mia particella è di 100 nanometri.
Ora, queste particelle sono così, minuscole rispetto a 10 micron. Quindi, 10 micron sono quasi 100 volte di diametro e da 100 volte di diametro, il volume è in realtà ancora più alto in quanto direttamente proporzionale al cubo di R. Così, stiamo parlando di 10 secondi alla potenza 6 volte più pesante. Quindi, se hai 100 nanometri, sono estremamente leggeri. Quindi, il loro slancio è in realtà molto basso e possono fluire con le snellire.
Quindi, quello che succede è che queste particelle tenderanno ad andare con la linea di flusso fino in fondo a sacchi alveolari e poi con il flusso d'aria stesso usciranno. Quindi, il flusso d'aria; ovviamente, diminuisce man mano che scende e poi aumenta ulteriormente quando torna.
Così, come inclini ed espirano. Ecco, ecco perché non si vede una deposizione molto alta di particelle molto piccole nel polmone mentre, se si è tra i 1 e i 3 micron, a quel range di dimensioni quello che si trova è lo slancio non è che alto ad incidere le vie aeree superiori.
Quindi, continuano a scorrere, ma una volta che raggiungono il polmone profondo perché c'è ancora più pesante delle tue 100 nm, la gravità prende il sopravpasso e la moto Brownian prende il sopravpasso e cominciano a muoversi e con la gravità iniziano a cadere anche. Così, a quel range di dimensioni si scopre che hanno abbastanza slancio e sufficiente gravitazione che un sac alveolare dove la velocità dell'aria è abbastanza bassa, possono depositare ed è per questo che la deposizione nel polmone profondo è molto alta, rispetto a qualsiasi dimensione più grande o una particella di dimensioni più piccole. Ecco, questo è il concetto maggiore dietro a tutta questa consegna a base di inalazione. Ok! ci fermeremo qui e discuteremo di riposo nella prossima classe.

Grazie.