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Module 1: Consegna Specifica di rotta

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Salve a tutti, benvenuti a un'altra lezione per la Drug Delivery Engineering and Principles, il recap rapido dello stato di quello che abbiamo imparato nell'ultima classe.
(Riferimento Slide Time: 00.33)

Allora, parlavamo di amministrazione orale, in sostanza parlando di come si può consegnare la droga oralmente in modo molto più efficiente rispetto ai modi tradizionali come capsule e tablet e in questo particolare caso abbiamo discusso di un paper mirato alla consegna della droga TB.
Questo sistema contenuto di un oggetto molto grande che praticamente aveva un segnale di richiamo sulle estremità e fatto di filo di nitinolo che contiene, pillole di droga in tutto il suo corpo, che possono essere poi utilizzate per rilasciare il farmaco nel tempo. Così, gli autori di questa carta hanno dimostrato che si può effettivamente avere un tale sistema, rilasciare la droga nell'arco di 30 giorni. Questo è stato il lasso di tempo che hanno cercato di testare. Potrebbe essere esteso a una durata più lunga cambiando i polimeri.
E hanno mostrato un rilascio molto più sostenuto del loro farmaco e livelli sierici molto più costanti del farmaco che è molto ideale in termini di consegna della droga oltre che di trattamento. Ovviamente questo è stato fatto solo nei maiali, perché si traduce in esseri umani, molto di più deve essere fatto in termini di sicurezza, in termini di ulteriore farmacocinetica di questo farmaco negli esseri umani. Ma di nuovo,

mostra un approccio molto promettente di utilizzo dei biomateriali e della consegna della droga per garantire che la consegna della droga TB sia molto più paziente compatibile ed efficiente.
Poi abbiamo parlato di somministrazione sottocutanea; sottocutanea non è niente, ma amministrazione sotto la pelle. Così, abbiamo una grande superficie della nostra pelle. Quindi, che in realtà agisce come un serbatoio molto grande. Si può fare che in qualsiasi parte del corpo e in quello abbiamo discusso di alcuni vantaggi e svantaggi del sistema. E abbiamo poi guardato un esempio, che in realtà è già usato negli esseri umani. Si tratta di un farmaco a base di particelle PLGA, chiamato Bydureon, che viene utilizzato per consegnare glucagone, come peptide. È efficace per i pazienti che soffrono di diabete di tipo 2, dove devono assumere 2 iniezioni al giorno normalmente, ma con questa particolare formulazione devono prendere solo una volta alla settimana.
Quindi, quasi la riduzione di 13 amministrazioni, 14 in totale e poi un'amministrazione con questo; così, quasi alla settimana si riducono le 13 amministrazioni, che migliorano parecchio la qualità della vita.
(Riferimento Slide Time: 03.33)

Ok! Quindi, passiamo alla via successiva che è molto diffusa che si chiama intramuscolare. Qui di nuovo alcuni dei vantaggi sono, che i pazienti possono amministrare lo stesso farmaco, tutto ciò che richiede è qualche allenamento per trovare il muscolo giusto. Ma gli esseri umani hanno muscoli piuttosto grandi nei loro fianchi, nelle cosce, anche nelle braccia, quindi quei siti possono essere usati per consegnare farmaci intramontabili, a differenza di quello sottocutaneo, si possono comunque consegnare volumi più grandi.

Quindi, abbiamo detto che per la sottocutanea in quanto il sito, si è limitati con 2 ml. Con qualcosa come intramuscolare si può andare fino a 5 ml, se richiesto, ma di nuovo è limitato rispetto a lasciarci dire una rotta complessiva dove poter erogare 100 mls. Quindi meglio di questo diritto sottocutaneo in termini di volume, ma ancora meno e poi come la via sottocutanea, scavalcherà anche il primo passaggio del metabolismo. Allora, qual è il primo passaggio del metabolismo? È un metabolismo che se mangiamo qualcosa di oralmente la maggior parte di esso deve passare per il fegato che è un organo metabolizzante e che assicurerà che un bel po' di farmaco sia già metabolizzato prima che possa agire su di esso è bersaglio funzionale. Quindi, attraverso sia la via intramuscolare che quella sottocutanea, è possibile bypassare questo particolare metabolismo.
Allora, quali sono alcuni degli svantaggi del sito intramuscolare? Vi darò un momento per pensare. Quindi, se si pensa a quello che abbiamo discusso in sottocutanea, è di nuovo una sorta di consegna molto simile. Quindi, ancora questi sono alcuni dei vantaggi, ma poi arriva anche con alcuni svantaggi. Quindi, guardiamo a loro: così primo svantaggio si trova con la sottocutanea è, è abbastanza invasivo. Di nuovo si parla degli aghi bloccati nei bambini, nei bambini, negli adulti e a nessuno piace molto questo. Di nuovo lo stesso problema è che, ovunque si inietti questo si provoca irritazione; si provoca infiammazione e ancora, questo non è ideale.
E come ho brevemente detto che, può richiedere qualche allenamento anche se i pazienti possono somministrare lo stesso farmaco, non è facile come via sottocutanea o orale. Potrebbe avere bisogno di qualche allenamento per assicurarsi che stia effettivamente entrando nel muscolo e non sotto la pelle o non per qualche organo assolutamente essenziale se si vuole essere coerenti con la consegna.

(Riferimento Slide Time: 06.05)

Quindi, analizziamo alcuni degli esempi che ci sono in giro. Così, uno degli esempi qui riportati è Decapeptyl. Si tratta di un'iniezione che viene somministrata una volta in 3 mesi e qual è? È il polimero biodegradabile PLGA e questi PLGA sono circa 40 micron grossi. Quindi, la loro dimensione è di circa 40 micron e portano un farmaco che si chiama LHRH analogico, questo i nomi più commerciali per quello è Decapeptyl SR etc., e viene utilizzato per i tumori alla prostata avanzata.
Quindi, si vuole consegnare questo farmaco praticamente quotidianamente se si soffre di cancro alla prostata avanzato, ma con l'uso di queste particelle e l'uso di via intramuscolare, si può avere questa dose andare avanti per tutto il tempo fino a 3 mesi. Quindi, per queste particelle di degradare molto lentamente, questo PLGA deve essere di peso molecolare molto alto, se ricordiamo quello che abbiamo discusso in precedenza. Quindi, più alto è il peso molecolare il più lento è la degradazione.
Quindi, se ora lo confronto con l'altra formulazione che vi ho detto, questo è per la via SC. Quindi, se ora mi confronto con questo, quello che stavo dicendo sta per durare nel corpo per circa 7 giorni, questo di cui stiamo parlando durato per 3 mesi. Quindi, se devo confrontarmi tra i pesi molecolari, il peso molecolare per questo sarà più alto? Per questo da degradare in circa 7 giorni, questo sarà abbastanza basso peso molecolare PLGA. Ma in questo caso è più alto, ma questo è uno del prodotto che è fuori mercato, di nuovo è probabilmente discutibile che probabilmente si può usare questo sistema Decapeptyl anche nella sua iniezione sottocutanea. Quindi, non ti impedisce davvero di farlo, ma è attualmente approvato per gli intramuscolari perché è per questo che il test viene fatto, ma idealmente parlando questo, dovrebbe funzionare anche per il sito sottocutaneo.
Anche se solo una parola di cautela c'è che, come con la consegna, anche il modo in cui il corpo risponde a diversi farmaci in diversi siti può essere diverso. Quindi qualche sito potrebbe essere molto immunogenico qualche sito potrebbe non essere molto immunogenico. Quindi, se è consigliato per intramuscolare deve essere usato solo intramuscolare.
(Riferimento Slide Time: 08.27)

Ecco un altro esempio. Quindi, questo in questo caso stiamo guardando Risperdal consta e questo è il primo antipsicotico a lunga durata che viene dato. Con questo tipo di malattia diventa in realtà molto parimente che i pazienti si attanchino al loro regime di dosaggio, perché, diciamo se un paziente deve assumere il farmaco ogni giorno e il paziente fa mancare che, perché è legato a qualsiasi tipo di disturbi del cervello, il paziente potrebbe non essere nemmeno capace, una volta che mancherà la dose, potrebbero non essere nemmeno capaci di tornare indietro e prendere la dose forse il loro stato mentale potrebbe cambiare così tanto che potrebbero non essere più in grado di farlo.
Quindi, quella potrebbe essere un potenziale rischio di vita minaccioso, per questo è molto importante che tali pazienti garantiscano di attenersi al loro regime di farmaci e qualcosa che possa impedire loro di farlo ogni poche ore o ogni giorno, farebbe una lunga strada nel migliorare la loro vita di paziente. Quindi, anche questa è un'iniezione IM e questo viene somministrato ogni 2 settimane, rispetto ad un trattamento quotidiano se si usa solo il farmaco libero e si usa per trattare la schizofrenia, che è un disturbo mentale e provoca deliri e allucinazioni. Così, i pazienti inizieranno a immaginare cose che non sono presenti e possono iniziare a guardare alcune ipotetiche cose che in realtà non sono presenti. Quindi, quelle sono allucinazioni e Risperdal è un farmaco antipsicotico come ho appena brevemente discusso.
E ciò che è stato fatto in questa particolare formulazione sono le microsfere del polimero erodimo bio sono usate di nuovo. Così, in questo caso stanno dicendo che il loro tempo di permanenza è di circa 2 settimane, quindi significa che questi polimeri degraderanno in un periodo di 2 settimane e qualunque sia il farmaco che si incapsulerà, in questi polimeri rilasceranno poi in quel periodo di tempo. Quindi, questo viene iniettato ogni 2 settimane come ho detto e questo ha comportato in realtà quasi più di 5 milioni di pazienti che utilizzano questo. Quindi, questo è solo un esempio molto classico di come piccoli piccoli miglioramenti e bioingegneria possano giocare un grande ruolo nel migliorare la vita del paziente con un margine enorme.
(Riferimento Slide Time: 11.03)

Ok! Quindi, parliamo della prossima rotta che è transdermica. Ancora come potete vedere da queste foto questo è qualcosa che noi più di noi abbiamo praticamente sperimentato questo bel po' quando mettiamo le creme, quando mettiamo qualsiasi tipo di pelle cerchiate questo non è niente, ma quella transdermica che significa attraverso la pelle. E alcuni dei vantaggi di questo sono prima di tutto un effetto locale.
Quindi, premia l'esposizione del farmaco in tutto il corpo. Quindi, diciamo se il farmaco è solo sulla pelle, diciamo questa infezione sulla pelle o qualche lesione sulla pelle, non voglio assolutamente che quel farmaco vada a tutte le parti perché tutte queste molecole esterne possono causare qualche tossicità, ma tra tutte le diverse vie che abbiamo discusso l'orale, la sottocutanea, l'intramuscolare, tutti si traduce in un accumulo di una concentrazione di livello sistemico Questo comporterà anche qualche concentrazione di livello sistemico, ma prevalentemente sarà di grande attualità.
Quindi, sarà solo locale ed è molto facile amministrare di nuovo non richiediamo mai un aiuto di nessun professionista per farlo, questo è abbastanza facile però, ci sono determinati requisiti per quale tipo di farmaci funzionerà effettivamente con questo. Quindi, prima di tutto non si può che dare un dosaggio abbastanza basso perché la pelle è in realtà un'ottima barriera, quando si tratta di assorbimento attraverso la pelle.
Quindi, la pelle è studiata per assicurarsi che stiamo mantenendo tutti gli agenti patogeni o il materiale estranea all'esterno del nostro corpo ed è per questo che è molto difficile penetrare quella barriera e consegnare le cose.
Quindi, prima di tutto si può dare una quantità molto ridotta di farmaco e poi, in secondo luogo il farmaco deve essere anche piccolo. Quindi, basso peso molecolare. Se il peso molecolare è più alto, allora la dimensione è più alta, in quanto solo diminuendo le dimensioni si può effettivamente pensare di consegnarlo attraverso la pelle.
Ecco, ecco alcuni degli svantaggi di cui ne ho parlato: prima di tutto c'è un basso assorbimento per qualche farmaco. Quindi, anche a questo intervallo di dimensioni quando si parla di meno di 1000 Dalton, quello che troverete è che alcuni farmaci hanno meno permeabilità attraverso la pelle solo perché forse ci sono altre proprietà che non sono l'ideale: forse sono ioniche, forse sono idrofobiche; dipende dal farmaco nell'applicazione che state guardando. Ma il loro assorbimento sarà anche diverso e naturalmente la pelle è in realtà un organo abbastanza immunogenico.
Quindi, se è qualcosa che il corpo non piace e il sistema immunitario inizia a reagire contro di esso, si possono avere molte infiammazioni e reazioni allergiche. Quindi, questo è ovviamente, non auspicabile. Sappiamo che la pelle è molto incline alla reazione del sistema immunitario perché, anche se noi, diciamo strofinare la nostra pelle, quello che troverà è, diventa rosso che praticamente ti dice che il sistema immunitario è attivato in quell' area locale e cerca di cercare qualsiasi tipo di patogeno o materiale straniero.

(Riferimento Slide Time: 14.15)

Allora, guardiamo davvero a cosa è la pelle? Quindi, la barriera maggiore che c'è attraverso la pelle è uno strato chiamato strato corneo e qual è? Si tratta di uno strato di cellula morta. Quindi questo è sostanzialmente lo zoom in immagine della pelle: quello che si ha sono varie cellule allineate e per una molecola di soluto per passare attraverso le vostre cellule della pelle, deve prendere una delle due vie.
O deve trovare le lacune tra diverse cellule e attraversare quel gap o deve passare attraverso la cella stessa. Quindi, deve essere abbastanza lipofila da poter interagire con la membrana, ma comunque essere abbastanza anfibio da poter poi interagire anche con il citoplasmo. Ecco, questi sono i 2 principali percorsi e entrambi di questi itinerari perché la pelle è molto stretta in termini di cellule, crea una limitazione quanto a quello che è l'importo, così come quello che è la dimensione del farmaco che si può consegnare.
Così, come potete vedere qui, questo è ciò che è rappresentato e il modo in cui funziona la pelle è che c'è uno strato morto sul top. Quindi i cheratinociti morti, che si comportano come un mortaio di lipidi così; questo significa, che tutto ciò che è idrofilo non è in grado di penetrare molto attraverso la pelle perché questo strato lipidico non gli piacerà. Quindi, essere in grado di penetrare attraverso lo strato lipidico deve essere idratato, idrofobico e di nuovo questi lipidi vengono poi disposti in qualche struttura interasse. Ecco, ecco perché la loro struttura di mattoni e di mortaio c'è.
Così, come potete vedere qui vi è sorta una sorta di interlocuzione tra di loro e una volta che passa attraverso questo strato lipidico, allora deve viaggiare anche attraverso le cellule. Quindi, c'è il citoplasmo che il farmaco avrà bisogno di viaggiare anche perché di questo i composti estremamente idrofobi non saranno in grado di passare. Quindi, deve avere qualche amphliplicità. Quindi, questo può interagire con qualche solubilità e qualche interazione anche con la fase acquosa.
(Riferimento Slide Time: 16.25)

Quindi, di nuovo alcuni dei vantaggi qui sono possibili, se si può consegnare qualcosa di transdermico, è possibile garantire una buona biodisponibilità per molti farmaci che si possono avere livelli ematici molto affidabili possono essere raggiunti se si può effettuare una consegna transdermica e poi si può anche avere una consegna sostenuta. Quindi, quello che si può fare è mettere una patch e lasciarci dire se questo è in grado di consegnare un particolare farmaco transdermicamente si può continuare a riempire la patch e che assicurerà che la droga abbia una mezza vita molto breve, mantenendo una certa concentrazione nel siero.
Ancora, non c'è un primo passaggio di metabolismo; il farmaco dovrà passare. Quindi, questo è un vantaggio diverso da quello della via orale simile a quello che per via sottocutanea e intramuscolare, non si deve passare per il fegato al primissolo nel primissario. Quindi, questi farmaci hanno la possibilità di interagire con vari bersagli prima che raggiunga la circolazione sistemica e passa attraverso il fegato. È molto non invasivo, è molto paziente compatibile, tutto è solo applicazione di una patch o qualche crema fornisce la localizzazione ed è molto facile da applicare oltre che rimuovere. Quindi, se non vi piace che sta causando reazioni avverse si può facilmente rimuoverlo, diversamente dalla vostra intramontabile via sottocutanea dove una volta iniettate le vostre particelle ci sono. Non si può davvero rimuoverli più si può solo iniettare di più, ma una volta che entra in quel sistema non si può rimuovere, ma qui si è molto più controlli. Quindi, dato che è sopra la pelle, si può facilmente rimuoverlo e ovviamente, è dato che il coinvolgimento dei centri di assistenza sanitaria è molto più basso qui è possibile ridurre anche il costo complessivo del trattamento.
(Riferimento Slide Time: 18.19)

Quindi, altre cose. Parliamo di alcuni grandi svantaggi. Quindi, abbiamo brevemente discusso di questa già la pelle è impermeabile alla maggior parte delle sostanze e la barriera principale è quella strato di corneo così, praticamente il 90% delle cose che si vuole consegnare, il 90 al 95% delle cose non sarà abbastanza, per passare attraverso la pelle. Quindi, c'è un po' di tempo di ritardo, prima che raggiunga lo stato stazionario, quindi anche se, diciamo che mettiamo subito una patch ci potrebbero essere poche ore prima che raggiunga una concentrazione nel mio sangue perché la diffusione è abbastanza lenta, che raggiunge lo stato stazionario.
Quindi, ancora se dico che un farmaco ha un requisito di livello sierico di 10 nanogrammi per ml. Quindi, per poter costruire questa concentrazione nel siero devo consegnare un po' di droga e questo potrebbe richiedere poche ore. Quindi, se c'è qualcosa che voglio subito sollievo, diciamo che se soffro di un sacco di dolore e voglio qualche antidolorifico, non posso proprio usare questo itinerario perché il paziente non soffrirà molto il dolore per più di poche ore.

(Riferimento Slide Time: 19.37)

Quindi, questo è uno degli svantaggi, di nuovo ne abbiamo discusso brevemente, prima di tutto permette solo bassi requisiti di dose. Quindi, non si può davvero costruirsi molto solo perché la diffusione è lenta e la clearance può essere in realtà più veloce della tua build up. Quindi, tipicamente quello che avete visto è lasciarci dire, se inietto qualcosa di sottocutaneo o intramuscolare e misuro i livelli sierici, questo è con il tempo. Quindi, quello che di solito si vede è una cosa del genere e quello che mostra qui è, perché qualunque sito tu abbia iniettato sta prendendo tempo per diffonderlo nel sangue e poi mentre sta anche facendo che anche il corpo lo sta ripulendo lentamente. Forse sta metabolizzando così come forse è escreta attraverso le urine e da qui inizia a scendere.
Ora, quello che stiamo dicendo con la pelle è, questo assorbimento è molto lento. Quindi, ora, si sta essenzialmente parlando di qualcosa, che ci vorrà molto più lento; tuttavia, perché è che rallentare la clearance poi inizia a dominare. Quindi, forse avete iniettato la stessa cifra, ma quello che vedrete è il livello sierico può andare solo qualcosa del genere. Quindi, se volete qualcosa per raggiungere una certa concentrazione che sia alta, potrebbe non essere possibile con la consegna transdermica.
Un altro svantaggio è che c'è un'alta permeabilità cutanea: che deve avere qualche idrofilicità e buona lipofilicità come abbiamo appena discusso. Quindi, per qualsiasi farmaco ad avere elevata permeabilità deve essere anfibio. Quindi, allora questo mette un requisito di solo forse i farmaci che sono anfibio possono passare e potreste non essere in grado di consegnare tutti i tipi di

droga. Così, come ho detto solo forse dal 5% al 10% il farmaco che si sta esplorando può passare attraverso la pelle e poi anche dopo che deve essere basso peso molecolare perché deve passare attraverso diverse barriere e le grandi molecole non saranno in grado di diffusarsi attraverso quelle.
Tuttavia avendo detto tutto che ci sono ora esperimenti e ci sono letteratura che suggeriscono di poter potenziare la permeabilità cutanea attraverso vari meccanismi fisici e chimici. Quindi, quelli sono fattibili e vediamo cosa si può fare.
(Riferimento Slide Time: 22.27)

Quindi, prima di allora un paio di esempi; così, in questo caso stiamo analizzando qualche sistema di tipo di matrice che ho usato. Quindi, questi sono vari sistemi per consegnare Estradiolo, che non è altro, ma un ormone della crescita. Quello che state guardando è, queste patch della pelle che potete vedere qui sono un quarto per solo per il confronto delle dimensioni e potete ottenere diverse dimensioni di questo potete collegarlo sulla vostra pelle e questi sono sistemi di tipo a matrice. Quindi, se ricordate, un sistema che somigli a questo, la droga si diffonde lentamente da queste matrici e mentre tocca la pelle inizia a diffonderla e sostanzialmente costruisce la concentrazione.
Quindi, si tratta di un rilascio molto sostenuto; tuttavia, l'assorbimento è lento, ma poi questo può essere utilizzato in un periodo di mesi e in questo caso questo viene usato parecchio per la post menopausa. Quindi, tipicamente le donne soffrono di menopausa ovunque tra i 45 ai 50 anni e ciò che fa è che li rende per l'ulteriore suscettibile a una malattia chiamata osteoporosi. Possono anche avere la sudorazione notturna, tutto ciò rende il loro osso debole e ora che l'osso è debole, questo enzima dispiace! Poi questo ormone poi agisce per assicurarsi che l'osso non stia diventando debole e debole. Quindi, che possano iniziare a soffrire di fratture, abbiamo discusso di osteoporosi già ricordate? Così, questo particolare ormone garantirà che le ossa non si ammalino molto rapidamente e queste donne non sono poi suscettibili di fratture.
E poi abbiamo anche sistemi di tipo serbatoio. Allora, concetto molto simile qui, ma invece di essere matrice hai una specie di serbatoio, dove magari c'è qualche membrana semi - permeabile da un lato e poi una membrana impermeabile all'esterno e che può anche aiutarti a consegnare le cose. Quindi, questi sono di nuovo micro porosi membrane vari sistemi sono là fuori (Fare riferimento a Tempo: 24:38) di EVAc è stato in grado di erogare circa 0,5 milligrammi, per centimetro quadrato al giorno.
Quindi, è molto ben definito. Quindi, diciamo se ho bisogno di 1 milligrammi di dose allora metterò due di questi o metterò una patch, che è di circa 2 centimetro quadrato in zona e che mi darà abbastanza del farmaco e in questo caso questo è il farmaco che viene usato è il nitro Trasdermo, che è nitroglicerina e viene usato per trattare Angina.
(Riferimento Slide Time: 25:11)

Quindi, parliamo di qualche sistema più serbatoio. Quindi, ci sono altri esempi anche se c'è un Transderm Scop che non è altro che è qualcosa per prevenire la malattia di movimento. Così, molte persone soffrono di malattia di movimento dove se ci sono lasciati dire in bus per una lunga durata, possono iniziare a sentirsi nauseati e malati e quindi a curare che il farmaco sia dato. Quindi, questo potrebbe essere finito per un periodo di lunghe durate. Insomma se qualcuno viaggia ci lascia dire da nord dell'India fino a sud dell'India in autobus o treni può richiedere fino a 2 - 3 giorni per farli viaggiare così.
Quindi, queste patch diventano poi molto utili. Così, possono mettere queste macchie sulla loro pelle e questo sarà efficace per circa 3 giorni e che li aiuterà a non sentirsi nauseati ed essere sani durante i viaggi.
Poi ci sono altri, c'è Nicoderm che sta consegnando la nicotina, usata dai pazienti che vogliono lasciare il fumo. Quindi, si può allontanare lentamente dal fumo utilizzando queste patch.
Poi ci sono altri esempi per l'ipertensione, un altro esempio è quello di Catapres somministrato a settimana. Quindi, una durata piuttosto lunga la si può usare per e poi abbiamo già parlato di Estradiolo, ma sono anche disponibili anche nei sistemi di tipo serbatoio. Ci fermeremo qui che continuerò a riposare nella prossima classe.
Grazie.