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Module 1: Nano - e Micro - Particelle

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Salve a tutti, benvenuti a un'altra lezione per la Drug Delivery Engineering and Principles. Parlavamo di particelle e del loro metodo di sintesi e di quali diversi tipi di particelle ci sono. Continueremo quella discussione su quali diversi tipi di particelle abbiamo.
(Riferimento Slide Time: 00.43)

E prima ancora parleremo di quali diversi tipi di sintesi abbiamo parlato nell'ultima classe. Allora, abbiamo parlato di essiccazione spray che non è praticamente nulla, ma si ha una soluzione che viene pompata attraverso un ugello. Vediamo, questo è un ugello in una camera riscaldata e poi, questa è una sorta di outlet.
Quindi, si può spruzzare continuamente questo e si avrà aria calda che viene soffiata per ordinare qualsiasi tipo di goccioline si stiano formando attraverso questo ugello, si essiccano e qualunque polimero ci sia appena viene condensato in particelle, che vengono poi raccolte; in modo da essiccazione spray. Poi abbiamo parlato di gelazione ionica, tipicamente utilizzata per idrogel.

Quindi, hai dei polimeri, che sono altamente anionici e contengono lotti e lotti di carica di anione. E poi quello che fai è metterli attraverso un ugello e queste goccioline li abbassate in calcio o in altri ioni divalenti bari. E quello che accadrà è il calcio che poi andrà avanti e si lega a diverse catene; e provoca la polimerizzazione. E sostanzialmente, qualunque sia la dimensione delle goccioline che state facendo si tradurrà in polimerizzazione tipicamente, molto ampiamente utilizzata per l'incapsulamento cellulare in quanto si tratta di un processo molto mite. Poi, parliamo di una melata calda usata per i polianhydridi parecchio.
E perché è usato per le polianhydrides? Perché, prima di tutto i polianidridi hanno basso Tm. Quindi, quello che si può fare è, si può riscaldare il polimero ad una temperatura più bassa e renderla liquida e poi, tutto quello che devi fare è solo miscelare droga e formare emulsione. Diciamo che questa è la tua soluzione di polimeri; in questo caso il polimero è il solvente, aggiungi il tuo farmaco e poi, mescolate tutta questa cosa in olio con qualche mescolamento. In queste goccioline di polimero si formerà, che poi, si può raffreddare per provocare un farmaco solido contenente polianfiere o altri polimeri. E un altro vantaggio è in tutto questo processo non c'è acqua utilizzata.
Così, i Polanhydrides come sappiamo rischiano di essere degradati dall'acqua. Così, in questo modo è possibile prevenire qualsiasi tipo di cambiamento nella struttura dei polimeri. E poi, abbiamo parlato di micro fluidiche. Quindi, essenzialmente ci sono diverse variazioni a questo in letteratura, ma tutte le implicate una sorta di formazione di goccioletti in presenza di olio e poi, la polimerizzazione per accadere questo potrebbe essere attraverso il cross linker o questo potrebbe essere solo in base al tempo.
Quando, mescolate i polimeri questo potrebbe essere se si aumenta la temperatura a valle o si cambia il pH o qualunque cosa possa essere che si possa fare, ma essenzialmente causa che questo trigger di polimerizzazione accada. E infine abbiamo parlato di dendrimers, che sono essenzialmente queste strutture gerarchiche con più brani fuori e si può usare che per la coniugazione superficiale del vostro farmaco prevalentemente o tecnicamente si può incapsulare anche un grande farmaco nel nocciolo.

(Riferimento Slide Time: 04.39)

Quindi, continuiamo oggi con diverse classi di particella. Oggi parleremo di liposomi, che è una delle particelle molto diffuse nella letteratura e che cosa è molto simile alla vostra vescica cellulare o a una membrana cellulare. Hai questo bilayer lipidico che ha un gruppo polare sulla coda esterna e idrofobica all'interno. E da questo lipidi bilayer; quindi, quello che avete qui è perché il gruppo polare è fuori così come dentro le vostre moizze idrofiliche che interagiscono con l'acqua esterna così come l'acqua interna. E poi, si ha un dominio idrofobico che è sorta di nascosto tra questi due domini idrofili.
E perché è così ampiamente usato? Prima di tutto, il suo sistema molto semplice e non c'è davvero nessun olio o nulla che sia coinvolto nel momento in cui è finito; così come quello che si ha è una capacità di incapsulare farmaci, che sono idrofili in questa fase d'acqua così come farmaci idrofobi all'interno di questo dominio idrofobico. Quindi, ti dà capacità di fare entrambi e è molto simile alla tua struttura cellulare stessa. Quindi, è abbastanza compatibile e tutti questi lipidi che si vedono qui.
Quindi, essenzialmente se zoom in lipidi individuali. Quello che hai è un gruppo di testa polare e poi, hai una sorta di coda idrofobica a base di carbonio. E poi, questi lunghezza di coda possono variare; questo potrebbe essere C18, questo potrebbe essere altro. Dipende solo da quale lipida ti interessa ma essenzialmente, dove le bugie della biocompatibilità sono tutti questi gruppi di testa polare in realtà non sono altro, ma fosfolipidi a membrana cellulare.

(Riferimento Slide Time: 06.51)

Quindi, anche una struttura cellulare è molto simile tranne che hanno anche un sacco di proteine. Quindi, se guardi qui. Quindi, tutti questi non sono niente, ma il gruppo di testa polare. Quindi, questo è uno zoom - in immagine di una cellula. Hai queste code idrofobiche e di nuovo c'è un polare

gruppo di testa. E poi, ecco dove si trova il citoplasmo cellulare e questo è lo spazio extra - cellulare.

Quindi, ci sono diversi tipi di fosfolipidi o cell contenuti. Quindi, è possibile utilizzare estrarre questi polimeri o questi fosfolipidi fuori dalla cella e utilizzare che per fare liposoma.
Quindi, essenzialmente si sta usando lo stesso materiale e che la cellula stessa ha. Quindi, sono estremamente biocompatibili in quello scenario.

(Riferimento Slide Time: 07.54)

E qui in sostanza, come va in genere il processo di sintesi. Quindi, un pallone di fondo rotondo è molto diffuso. Anche se, ci sono altri tipi di flaconi che ci sono anche. E così, quello che hai è che hai questi lipidi in polvere, che vengono poi ricavati dalla tua fase d'acqua o dalla fase cellulare e questi vengono aggiunti ad un certo rapporto ad un solvente organico. Quindi, questo potrebbe essere di nuovo cloroformio o altro, DCM e poi, cosa si fa? Si può congelare a secco o si può ordinare un vuoto alto. E ciò che accadrà con questo è questo cloroformio o DCM evaporerà e mentre si fa che si fa anche a girare questo in modo da ottenere un rivestimento molto uniforme.
Quindi, in questo caso, Se hai un qualsiasi farmaco idrofobico, puoi volerlo aggiungere in questo solvente organico. Quindi, quello che otterrete è il vostro farmaco idrofobico è intrappolato all'interno di questi strati lipidici.
Quindi, tutto questo lipido, che non evaporerà, formerà solo un pieno sulla base di queste rotonde di fondo. Una volta, questo è fatto puoi entrare con il tuo solvente acquoso.
Quindi, in questo caso, se volete incapsulare qualsiasi farmaco idrofilo potete inserire il farmaco idrofilo in questo solvente acquoso e basta aggiungelo lì e iniziare a mescolarlo.
Si può anche riscaldare. Quindi, la maggior parte delle volte i lipidi che vengono scelti come tali da avere una temperatura di fusione a proposito di lasciarci dire appena sopra la temperatura ambiente o appena sopra la temperatura corporea.

Quindi, diciamo da 40 a 50 gradi Celsius. Quindi, si può riscaldare; in modo che inizino a diventare sempre più mobili e iniziano a scendere. Quindi, ora, quello che accadrà è come si sta dando questa agitazione così come questa idratazione queste membrane lipidiche inizieranno a sbustare, ma non interagiscono davvero con l'acqua perché c'è anche un dominio idrofobico e un dominio idrofilo. Quindi, quello che fanno è che formano questo bilayer lipidico per minimizzare la sua interazione. E essenzialmente, si ottiene questo bilayer lipidico che si forma, tutto il farmaco idrofobico che lei aveva aggiunto qui, arriva qui (in regione idrofobica), perché questo farmaco idrofobico non ha altro da andare, tutto il resto è idrofilo e qualunque farmaco idrofilo che ha aggiunto finge dentro o fuori.
Così, in questo modo ora si è riusciti a realizzare l'incapsulamento di entrambi; naturalmente, con il farmaco idrofilo che si è perso sul farmaco che si trova all'esterno, che non è incapsulato. Quindi, sarà solo diffusamente diffuso nei media, ma la maggior parte del vostro farmaco idrofobico è qui dentro e anche parte del farmaco idrofilo arriva anche all'interno. Ecco, ecco come si ottengono queste vescicole che vengono sbucciate e poi, quello che si può fare è se si desidera una certa gamma di dimensioni - quindi tipicamente si dipenderà dai lipidi e dal tipo di agitazione che si sta dando, si ottengono questi nell'intervallo da 1 a 3 micron, ma poi quello che si può fare è passare questi. Allora, diciamo che queste sono le mie vescicole lipidiche che si formano; potete prenderle e passarle attraverso una membrana con una certa dimensione pore. Quindi, che cosa accadrà? Mentre attraversano questa membrana porosa, si stringono attraverso questo si spezzeranno e si riformeranno e finiranno per essere più piccoli e più monodispersi.
Quindi, si può arrivare fino a 100 nanometri da 1 a 3 micron; attraverso questo processo chiamato estrusione. In altro modo, potete spezzarli giù sta utilizzando un'elevata sonicazione alimentata o omogeneizzazione. E quello che farà sarà solo dare energia sufficiente. Quindi, questi sono di nuovo; queste sono una sorta di vescicole lipidiche fragili. Non sono molto forti; si spezzeranno, se gli darete troppa energia proprio come qui. Diciamo che gli diamo troppa energia, alla fine si spezzeranno in vescicole più piccole e in questo modo si possono anche fare vescicole individuali che sono fino a circa 100 nanometri.
Una cosa da notare è con la struttura lipidica bilayer che è; una volta scesa a 100 nanometri ... così, inizialmente quando, si dice da 1 a 3 micron, non sono in realtà un'unica vescica, ma quello che sono. Quindi, hai un bilayer lipidico; questo potrebbe avere più lipidi bilayer su una singola particella a seconda delle dimensioni e del tutto, ma una volta che si fa questo processo di estrusione e li porta fino a 100 nanometri, quello che alla fine accade è, non è fisicamente possibile avere più bilayer. Quindi, saranno solo un bilayer; quando ci si abbassa a circa 100 nanometri.
Quindi, questi si chiamano unilamellari; mentre, questi sono vescicole multi lamellari. Questi si chiamano MLV e questo si chiama singolo o il unilamellar. Quindi, SLV o ULV. Ecco, ecco come si ottengono varie dimensioni di liposomi così come vari farmaci incapsulati sia in domini idrofobi che idrofili.
(Riferimento Slide Time: 14.03)

Ora, una volta incapsulato si può anche pelletterli o fare qualche dialisi per rimuovere qualsiasi farmaco esterno e lipidi che non lo reagiscono. Allora, come avviene il rilascio? Quindi, le membrane lipidiche chiaramente fluidificano ad alta temperatura; quindi, anche se sembra questo molto ben confezionato, c'è qualche movimento con queste molecole lipidiche e che aumenta man mano che aumenta la temperatura. Quindi, la droga può in realtà diramarsi e a seconda della solubilità attraverso questa fase fuori da questa struttura. Quindi, questo è un modo per il rilascio. Quindi, per questo per accadere i lipidi vengono scelti in modo tale che il loro fluido poco sopra i 37.
Quindi, a quella temperatura più bassa; diciamo a temperatura ambiente, che ci lascia dire 25 ° grado Celsius, sono abbastanza solidi. Quindi, il loro movimento del lipidio nella direzione di traverso è molto basso. Quindi, il farmaco che viene poi incapsulato tra queste strutture lipidiche non è in grado di uscire, ma poi, mentre si aumenta la temperatura il movimento aumenta e il farmaco può lentamente diffondersi da qui. Quindi, usate i lipidi, che hanno una Tm di circa lasciateci dire 37 o superiori e poi, quello che accadrà è una volta iniettata nel corpo che inizieranno a rilasciare il farmaco, e più il Tm più lento è il rilascio che il farmaco plus cosa può accadere è che i liposomi possono scoppiare quando arrivano a molecole anfifiliche.
Quindi, le proteine hanno anche un dominio idrofobico e idrofilo. Quindi, possono tecnicamente andare e interagire con queste vescicole e iniziare a interagire con questi domini interni e se l'ambiente è favoreggiabile, questi si apriranno e si libereranno semplicemente qualunque cosa sia dentro questi liposomi. Ecco, questi sono due del meccanismo maggiore attraverso il quale avviene il rilascio del liposomo.
(Riferimento Slide Time: 16.09)

Quindi quello di cui abbiamo parlato è stato per il carico passivo; quindi, come ho detto se il farmaco è idrofobico, funziona molto bene la maggior parte del farmaco va in questo bilayer lipidico. Se il farmaco è idrofilo, non funziona molto bene perché c'è un piccolissimo comparto che c'è per il farmaco idrofilo. E si è solo una sorta di affidarsi alla diffusione o al tipo di intrappolamento del farmaco quando, queste vescicole lipidiche venivano formate. Quindi, se volete aumentare quell' efficienza c'è un altro metodo chiamato caricamento remoto del farmaco.
E così, cosa è il caricamento remoto? Così, in questo caso quello che è fatto è un carico viene fatto su un liposomi preformatosi. Quindi, hai già i liposomi che si formano, inizialmente non hai messo nessuna droga qui dentro. Ecco, questi sono quelli che si possono chiamare liposomi vuoti. Ciò che questo fa è tipicamente, quello che troverete è farmaco neutro diffuso attraverso la membrana.
E una volta che va dentro al liposomo il concetto è che diventerà carica.
Quindi, quello che state utilizzando è che sappiamo che le molecole ioniche hanno pochissima diffusione attraverso il bilayer lipidico, giusto. Quindi, questa diffusione è molto bassa e se è neutra allora la diffusione è elevata. Quindi, ecco cosa stanno utilizzando. Quindi, se in qualche modo possiamo prendere in qualche modo un farmaco, che è neutrale al di fuori di farlo entrare nel liposoma e lì diventa D positivo o D negativo; allora, si entrera ' intrappolato qui dentro. E così questo è tutto il concetto con il caricamento remoto.
(Riferimento Slide Time: 18.04)

E così, quello che di solito è fatto è solo la droga che sono acidi debolmente o le basi settimanali possono adattarsi a questo requisito, perché se la droga è un acido forte o una base forte allora, saranno sempre le cariche o meno cariche. Quindi, solo quelli che sono acidi leggermente deboli e basi deboli si adattano a questi requisiti. Poi viene creato un pH e un gradiente di ioni. Quindi, questo potrebbe essere fatto usando basi deboli come l'ammonio o gli acidi deboli come l'acetato e a seconda di ciò che il pH è all'interno dell'esterno possono essere addebitato o non addebitato ed è così che possono poi attraversare la membrana liposome solo nella loro forma non carica. E spiegheremo come questo effettivamente accade.
E così, quello che si fa è questi liposomi vuoti non sono davvero liposomi vuoti, ma portano questi sali. Questi possono portare il solfato di ammonio, se si cerca di caricare alcune basi deboli o possono portare il calcio acetato se si cerca di caricare alcuni acidi deboli.

(Riferimento Slide Time: 19.12)

E così, guardiamo in modo pittorico a quello che sta accadendo. Quindi, in questo caso abbiamo fatto è che abbiamo incapsulato il calcio acetato in questi liposomi e questo può essere fatto al momento della formazione. Il calcio acetato è una molecola molto economica e si può fare una concentrazione molto alta e poi, ottenere una concentrazione molto alta nel liposoma e che è presente con un certo pH. Ora, questa fase inverter di acetato di calcio si romperà in calcio e acetato che non sarà in grado di diffusarsi; intendo dire che entrambi sono specie cariche; quindi, non possono disinnestare.
E così, in questo caso diciamo che ho un farmaco, che è un acido debole; che è DCOOH giusto. Quindi, questo farmaco ha un po' di equilibrio alla D la fase anionica dove ha perso il suo protone e questo dipenderà dal pH dell'ambiente esterno. Quindi, diciamo che il pKa di questo farmaco è il 5. Quindi, diciamo il pH esterno, ce la faccio a 4. Poi, cosa accadrà? Questo andrà prevalentemente in questa direzione. Ci sarà pochissimo farmaco che verrà effettivamente addebitato, la maggior parte del farmaco sarà non addebitato. Ora, perché questo farmaco è non addebitato, può diffonderlo attraverso la membrana. Una volta che ci va diciamo che il pH all'interno è di 6.
Così, una volta che ci va, ci vorrà un idrossile ione e si carica. Ora, che il farmaco è accusato non può uscire. E, perché qui c'è il calcio, questo alla fine si unirà con il calcio per formare un precipitato di calcio di questo farmaco; dato che la concentrazione aumenterà - è ovvio, non uscirà e l'acetato di acetato darà l'idrossile che viene usato qui e poi, l'acetato sta tornando alla forma neutra che può poi diffonderla.
Così, in questo modo a causa di questo stato di equilibrio di tutte queste reazioni, quello che accadrà è l'efficace movimento del farmaco sarà dentro e l'acetato di acetato sarà fuori. E rallentando e lentamente si può costruire abbastanza concentrazione del farmaco in questi liposomi, ma come ho detto questo funziona solo se si ha un acido debole o una base debole.
Se hai un acido forte o una molecola completamente neutra questo non funzionerà.
(Riferimento Slide Time: 21.45)

Allora, perché usare Liposomi in Drug Delivery? Così, come ho detto prima di tutto sono molto ben tollerati. Intendo essenzialmente, usando gli stessi componenti che sono già presenti nel corpo in queste cellule, questi fosfolipidi e tutti. È possibile aumentare la durata in azione perché ovviamente si tratta di un rilascio controllato.
Quindi, ora il tuo farmaco sta lentamente diffusamente. Quindi, si può avere un rilascio molto più controllato. Si può anche avere questi design liposome in modo tale che si accumulino in alcuni tessuti specifici perché si può giocare in giro con le dimensioni che si possono realizzare a 100 nanometri a qualunque dimensione desiderate. E ci sono anche alcune evidenze nella letteratura che in realtà si riuniscono nei tessuti tumorali; quindi tumori molto diffusi.

Ecco, questi sono alcuni dei vantaggi e di nuovo molti altri sono abbastanza semplici da usare e sono; c'è molta letteratura che è fuori che si può poi attingere per determinare quale tipo di fosfolipidi utilizzare, quale farmaco utilizzare, come il carico remoto e tutto questo è molto ben stabilito. E poi si può, prendere i lipidi addebitabili positivamente o negativamente praticati per cambiare la carica del liposoma e che possono avere nuovamente effetti profondi sulla loro residenza nel corpo così come la loro moto attraverso tessuti diversi.
(Riferimento Slide Time: 23.02)

Allora, quali sono le carenze? Anche in questo caso si tratta di un processo batch come abbiamo appena detto. Quindi, la scala up è abbastanza scarsa; si ha solo una fiaschetta da fondo rotonda alla volta e per questo c'è anche la variabilità in batch in lotto poi un altro problema è il costo è abbastanza alto, questi fosfolipidi e non costano poco. Quindi, il costo può essere tipicamente elevato rispetto ai polimeri. Certo, che sono molto meno costosi di; diciamo questi lipidi e poi, hanno una brevissima durata di scaffale; perché stiamo parlando del farmaco ormai si diffusano.
Questo è costantemente in qualche fase liquida, non si sta davvero asciugando.
Quindi, la durata di conservazione è abbastanza breve; il farmaco diffonderà e non sarà più utile.
Ecco, queste sono alcune delle carenze per questi liposomi.

(Riferimento Slide Time: 23.47)

E poi, come quello che abbiamo discusso in caso di coniugati antidroga. Si può avere per tutte le particelle; intendo qui, sto parlando di liposoma stesso, ma le proprietà stealth che si possono aggiungere a qualsiasi particella, si possono aggiungere ai dendrismi, è possibile aggiungere ad una qualsiasi delle particelle polimeriche che abbiamo preparato dai processi di emulsione e che cosa è essenzialmente?
Si possono avere particelle da sole o si possono avere particelle che sono state coniugate da PEG.
Così, in questo caso quello che accadrà. Quindi, ecco solo qualche concentrazione plasmatica del modello che viene mostrata in un periodo di tempo. Così, il farmaco libero viene rapidamente rimosso dal sistema. Se avete la droga in qualche liposoma di pianura ovviamente, aumenta questo è su una scala di log lasciateci dire. Quindi, aumenta di poco la mezza vita del farmaco. Diciamo che questa è la mezza vita; poi e diciamo che questa è 10 ore poi questa è quasi triplicata.
Quindi, questo è ormai diventato 30 ore, ma quello che si può fare è possibile anche PEGylate il liposoma. E ancora, quello che questo farà sarà questo scatto come un tergiccio di parabrezza. Se ricordate di cosa abbiamo parlato in una classe di polimeri e che impedirà a qualsiasi tipo di cellula immunitaria o proteine di interagire con esso e che sta per aumentare sostanzialmente la residenza di questi liposomi nel corpo e nel farmaco stesso. E così, ora si parla di ulteriore potenziamento - diciamo a 90 ore o comunque.
Utilizzando questi approcci basati su polimeri di PEGylation. Si può aumentare la mezza vita o una qualsiasi delle particelle di cui si parlerà.

(Riferimento Slide Time: 25:36)

Ecco, ecco altri esempi - Così, queste sono alcune delle formulazioni liposomiali che sono state usate. Quindi, se hai usato 3% PEG o 7% PEG. Quello che trovate è la mezza vita è enormemente aumentata - è di circa 80 minutes; senza il polimero è solo di circa 10 minutes, con il polimero per quella certa liposoma, è aumentato a 80 minutes, si può avere un PEG ramificato di cui abbiamo parlato e che aumenta ulteriormente perché più efficace. E poi, si può aumentare l'importo PEG e poi, questi valori sono poi ulteriormente aumentati. Come potete vedere è arrivato dal 80 al 230 e il PEG ramificato non ha davvero cambiato molto. Quindi, tutte queste strategie possono allora, ora essere usate per aumentare la mezza vita di questi.

(Riferimento Slide Time: 26:25)

E poi, PEGylation su una particella più grande come un liposoma può essere di varia grado.
Si può avere PEGylation che si sta facendo molto stretto insieme ad una densità molto alta. E questo risultato in una sorta di struttura lineare del PEG, che si chiama conformazione della spazzola o si può avere PEG molto lontano in modo che il PEG sia poi collassato e una sorta di forma un fungo come struttura.
Quindi, questa è una configurazione di funghi, questa è una configurazione a spazzola. Ovviamente se si tratta di una configurazione di funghi come si può vedere dalla foto. Hai sempre più siti che sono aperti per l'accesso alla superficie delle particelle per le proteine e le cellule immunitari. Quindi, questa non è la conformazione ideale, questo è tipicamente quello che si vuole se si vuole prevenire la clearance dal corpo e così, che diventa importante anche quando si parla di una grande particella e molti siti di PEGylation finiscono per essere presenti lì. Quindi, la conformazione del tipo di spazzola è considerata migliore. E come ho detto questo è applicabile per qualsiasi tipo di superficie di particelle a cui si possa pensare.

(Riferimento Slide Time: 27:38)

E poi un'altra cosa di cui possiamo parlare qui è un caso particolare dove, si possono davvero usare i liposomi per fare la polimerizzazione. E così, come funziona se incapsulare - invece di incapsulare solo il mio farmaco, incapsulare qualche precursori di polimeri nei miei liposomi e che ora non è su nulla, ma un reattore di nano. Ora, hai un reattore da 100 nanometri, diametro che contiene il tuo polimero.
Allora, qual è il vantaggio di questo? Prima di tutto hai un controllo preciso delle dimensioni e la seconda è come dicevamo che i liposomi non sono molto stabili e devono essere sempre in liquido e possono rilasciare continuamente la droga. Quello che si può fare è fare una polimerizzazione all'interno del liposomo essenzialmente facendo una fitta rete dove, poi, il farmaco diventa molto più stabile così come il liposoma.
E così, potete rimuovere il guscio o lasciare il guscio qualunque sia fino a voi questi fosfolipidi. Si può solo mettere un po' di detergente e che sta per scattare tutti i lipidi rappresentano sulla membrana o si può lasciare lì, non importa molto, ma questi sono essenzialmente i reattori nano che hanno una dimensione definita in cui si può fare la polimerizzazione. E poi, in questa polimerizzazione potrebbe essere scatenata da un tempo, il riscaldamento, il pH - tutto ciò che potrebbe causare questo o un cross - linker che potrebbe essere in grado di diffondere attraverso la membrana qualsiasi cosa potrebbe essere usata per arrivare a questo fatto. Quindi, ci fermeremo qui e continueremo ulteriormente nella prossima classe.
Grazie.