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Module 1: Nano - e Micro - Particelle

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Tipi di Sintesi Delle Particelle

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Salve a tutti i benvenuti a un'altra lezione per la Drug Delivery Engineering and Principles. Così, solo un rapido recap di quello che abbiamo imparato nell'ultima classe stiamo attualmente parlando di particelle - micro e nanoparticelle e di passare ad alcuni dei metodi di sintesi per queste particelle. Allora, abbiamo parlato di sintesi delle particelle - in quanto in sostanza abbiamo coperto due cose una è l'evaporazione solvente da un unico metodo di emulsione, quindi quello è olio in acqua e poi l'altra cosa di cui abbiamo parlato era un metodo di emulsione doppia. Quindi, che non è niente, ma l'acqua in olio è acqua.
Quindi, se attendo questo schematico si avrà acqua all'esterno e olio all'interno mentre, nell'acqua in olio in acqua si tratta di un processo di doppia emulsione in cui si avrà di nuovo acqua all'esterno e poi si avrà una fase di olio che poi racchiude acqua.
Allora, quelle sono le poche cose di cui abbiamo parlato - abbiamo parlato di alcuni dei vari parametri che sono coinvolti nel rendere queste particelle, ciò che influenzerà le dimensioni, ciò che influenzerà la loro porosità e cose del genere e così continueremo quella discussione sulle particelle in questa classe. Quindi, una cosa che salto nell'ultima classe sono state le carenze di questi metodi.
(Riferimento Slide Time: 01.53)

Quindi, solo molto brevemente prima di tutto si traduce in polidispersità molto elevata, come si è visto da quelle immagini, diciamo, se si sta puntando su 1 micron di dimensione si otterrà delle particelle tutte dal lasciarsi dire 300 nanometri fino a 2 o 3 micron e quindi è estremamente polidisperso.
Quindi, anche se la tua media potrebbe essere ancora di 1 micron, ma avrai una polidispersione abbastanza alta in questi metodi e poi il motivo intero è perché hai questi metodo basato sull'emulsione, puoi avere una specie di sonda sonicante che sta dando energia. Quindi, che cosa accadrà? Le particelle che si trovano nelle vicinanze di questa sonda, otterranno molta più energia delle particelle che sono lontanate da questa sonda.
Quindi, in queste regioni avrete delle particelle più grandi perché tenderanno a coagulare mentre, in queste regioni avrete delle particelle più piccole e poi ci sarà una sorta di sfumatura attraverso questo processo ed è per questo che finirete per essere una popolazione altamente polidisperse.
Allora il problema è che ora si usa l'olio e poi l'olio è un mezzo completamente diverso, poi a quello che alcune di queste biomolecole come le proteine hanno mai visto e quindi queste cose possono in realtà denare tutta la vostra struttura proteica. Quindi, se le proteine entrano in contatto con l'olio o altre biomolecole queste cose cambiano davvero la struttura e possono perdere la loro attività che torna di nuovo a quello che volevamo davvero.
(Riferimento Slide Time: 03.35)

E poi ovviamente, anche se non entra in contatto con l'olio e hai questo PLGA che circonda le tue proteine incapsulate, anche ora queste proteine sono a contatto con questi polimeri che sono di nuovo non molto idrofili. Quindi, la struttura proteica che è ottimizzata per essere ciò che è nella fase dell'acqua potrebbe non funzionare molto bene lì dentro e potrebbe cambiare.
(Riferimento Slide Time: 03.59)

E poi tipicamente ottieni efficientamenti di incapsulamento molto bassi per i farmaci idrosolubili. Quindi, non è un problema il farmaco idrofobico - i farmaci idrofobici tipicamente ottengono un'efficienza molto elevata e superiori a 80% 90%, ma quando si ha un farmaco solubile in acqua, hanno una scarsa efficienza e il motivo è quello che, ovviamente, una volta che hai queste particelle e qui c'è un farmaco e la tua fase esterna è anche l'acqua questo farmaco può davvero diffondersi nella fase dell'acqua e qualunque sia il farmaco che esce viene perso perché in definitiva si va a pellettare questa particella e qualunque cosa sia in questa regione è appena persa.
Quindi, si perde un sacco di droga al momento delle incapsulamenti e di solito dipende dal processo e dai parametri reali e dal farmaco stesso, ma tipicamente si ottiene solo da 10 a 50% di incapsulamento di farmaci solubili in acqua in un doppio processo di emulsione.
(Riferimento Slide Time: 04.55)

E poi, finalmente, non importa quanta energia ci dai diventa molto difficile per te scendere sotto i 150 nanometri. Quindi, questo funziona molto bene per qualsiasi cosa da 200 nanometri e sopra, ma diciamo se voglio delle particelle che sono molto più piccole di quelle che ci lasciano dire che voglio qualcosa intorno ai 50 nanometri 100 nanometri. Allora questi processi basati su emulsione non funzionano perché c'è una sorta di limite a quanto si può rompere la droplet in base a queste energie almeno con quell' attuale strumento.

(Riferimento Slide Time: 05.29)

Quindi, parliamo di alcuni degli altri metodi che vengono utilizzati in campo un altro si chiama spray essiccatore e l'essiccazione spray è di nuovo metodo molto diffuso. Quindi, quello che è essenzialmente hai il tuo polimero che viene sciolto in qualche fase. Quindi, questo contiene polimero e poi si ha un allora possibile disperdere il proprio farmaco con questa soluzione di polimeri.
Quindi, in questo caso è presente qui, quindi questa soluzione può essere se stessa l'acqua o questo può essere l'olio dipende solo da quello che è il polimero e il farmaco e dove si trovano le solubilità.
E poi quello che fai è mescolarli, in modo che il farmaco sia ben mescolato poi lo spruzzi in una camera riscaldata. Così, questo è riscaldato questo potrebbe essere riscaldato per lasciarci dire 65 ° grado Celsius a 100 gradi Celsius e quello che succederà è come si sta riscaldando questo tipicamente c'è un tale soffiatore che fa saltare il gas riscaldato e come queste goccioline che vengono irrorate in questa camera entrano in contatto con questa aria riscaldata il solvente evapora potrebbe essere l'acqua o potrebbe essere l'olio.
E lo stesso processo accade è che qualunque catena di polimeri c'erano in queste goccioline poi si condenserà per formare una particella incapsulando il farmaco in questo caso questi triangoli che vengono mostrati e alla fine poi si possono raccogliere le vostre particelle dalla camera d'uscita. Così, dopo che puoi fare qualunque trattamento vuoi fare, lo sai sterilizzarlo, puoi impacchiarlo e poi utilizzarlo per varie applicazioni.
Ecco, alcuni dei vantaggi qui sono abbastanza riproducibili, rapidi e facili da scalare.
Quindi, dato che è un processo continuo si può continuare a spruzzi le cose in camera e continuare a soffiare aria l'aria riscaldata attraverso di esso e si avrà un processo continuo e di solito la scala fino al processo continuo è sempre preferibile e superiore poi ci faccia dire un processo batch.
Come ho detto che il polimero è tipicamente sciolto in un solvente volatile e poi il farmaco che si sta cercando di incapsulare viene poi disperso ed emulsionato, potrebbe essere un farmaco idrofobico o potrebbe essere un farmaco idrofilo che può quindi essere direttamente solubilizzato in quei solventi a base di olio. E poi la miscela viene poi irrorata attraverso un sottile ugello nella camera riscaldata dove il solvente evapora e le particelle vengono raccolte.
Quindi, ovviamente, se voglio fare particelle più piccole avrei bisogno di garantire che questo raffinato ugello sia in realtà molto fine. Quindi, essenzialmente le dimensioni di queste goccioline che si formano in questa camera saranno direttamente proporzionali alle dimensioni delle particelle che otterremo.
(Riferimento Slide Time: 08.21)

Quindi, questa generalmente rese le particelle nella portata di 1 micron a 100 micron e poi dipende da diverse cose qual è la viscosità del vostro solvente, qual è il farmaco nel polimero che state usando e di nuovo quello che è il diametro dell'ugello. Quindi, tutti questi determineranno in definitiva qual è la dimensione delle goccioline che si formano e che sarà di nuovo, come detto, direttamente proporzionale alla quantità di polimeri che rappresentano nella particella e nelle dimensioni.

Alcuni svantaggi sono il recupero delle particelle dalla camera di irrorazione può essere abbastanza basso. Quindi, intendo ora stiamo parlando di tutta la superficie su cui le particelle possono infilarsi e per questo, se volete fare una sintesi su piccola scala finirete essenzialmente per perdere la maggior parte delle vostre particelle. Quindi, questo funziona solo in scala industriale sebbene ci siano modelli più piccoli ora in uscita per la scala di laboratorio anche allora questo un po' di perdita se si cerca un piccolo processo di piccole quantità di particelle che si desidera.
Quindi, 50% recuperi di nuovo solo una sorta di termine casuale, ma se si sta facendo chilogrammi di particelle, allora questo è molto più alto, ma se ci si fa solo lasciar dire 1 grammo o meno allora si può perdere parecchio. E poi a causa dei diametri dell'ugello e di tutte queste proprietà è in realtà molto difficile ottenere nano particelle usando questa tecnica. Quindi, la maggior parte del tempo finirà per ottenere solo micro particelle come ho detto tra 1 a 100 micron in quella gamma di dimensioni.
Quindi, questi sono alcuni molto svantaggiati. Ancora un altro svantaggio che non sono scritti è perché il riscaldamento è coinvolto. Così, che può denotare alcune proteine e altre biomolecole. Ecco, questa è un'altra limitazione di questo.
(Riferimento Slide Time: 10.23)

Quindi, un altro metodo di cui parleremo è la gelateria. Quindi, questo è di nuovo molto simile a quello di cui abbiamo parlato in idrogel come ad un gel di collegamento ionicamente incrociato, ma in questo caso quello che hai è che li realizzi in forme di particelle e quindi questi sono tipi di particelle idrogel. Quindi, si può avere l'alginato che ci fa dire imputato negativamente e si può aggiungere un po' di calcio a esso che è una cattiveria divalente.
Quindi, puoi aggiungere anche altro. Questi non devono essere calcio in grado di aggiungere magnesio, si possono aggiungere altri metalli che sono divalenti, il bario è un altro molto diffuso. E, quindi in questo caso quello che hai è che hai una siringa contenente la tua soluzione di alginato e poi la dispensate molto controllabilmente, volumi molto simili in una soluzione di cloruro di calcio e anche con qualche mescolanza per assicurarsi che questi non siano coalescenti. E ciò che accadrà è a seconda delle dimensioni di questo ugello che avete usato e delle condizioni di pressione che ci sono lì avrete una certa dimensione di queste goccioline e potrete variare che con questi e questi parametri.
E che si tradurrà essenzialmente in una gelateria per succedere ad una croce anionica che collega queste catene di polimeri usando il calcio o le cationi divalenti. Quindi, questi sono di nuovo come ho detto queste sono micro particelle idrogel perché si tratta di polimeri piuttosto idrofili che vengono utilizzati. Di nuovo questo è ampiamente usato soprattutto per l'utilizzo di cellule e tessuti; tessuti come gli isolani piccoli tessuti che si vogliono incapsulare in queste micro particelle ci saranno diversi motivi per cui si potrebbe voler fare che - si possa voler proteggerli dal sistema immunitario ovunque si sta iniettando si possa parlare in modo abbastanza dettagliato di tutto questo mentre andiamo avanti in questo corso, ma potrebbero esserci varie applicazioni per questo molto diffuse per le cellule vive sin da un processo molto gentile e si ottiene una viabilità cellulare molto elevata dopo il processo non un intero lotto di cellule colorate.
Non si può davvero usare il processo di emulsione perché il momento in cui le cellule entreranno a contatto con il petrolio moriranno. E dire che sono condizioni piuttosto miti l'unica cosa che stanno davvero mettendo in atto è un'esposizione ad alta concentrazione di calcio a volte potrebbe essere dannosa per un certo tipo di cellule, ma la maggior parte dei tempi non è una questione e quindi è per questo motivo molto diffuso per le cellule e l'incapsulamento dei tessuti.

(Riferimento Slide Time: 12.59)

Un altro di cui parleremo è il processo di fusione caldo e come suggerisce la figura, quindi si ha un polimero fuso alla sua temperatura di transizione. Quindi, qui non c'è nessun solvente coinvolto in questo momento, prendi le tue particelle di droga che li mescolate con quella in una fase petrolifera che viene poi mescolata e tenuta al Tm. Quindi, quello che accadrà è che avete questi polimeri che sono molten contenenti queste molecole di droga e poi quando raffreddate il sistema qualunque sia la dimensione delle particelle che erano presenti a causa di questo mescolamento che si raffredderà e si tradurrà essenzialmente in un polimero solido con la droga.
Quindi, in questo si vuole usare un olio che non interagisce davvero con il suo farmaco stesso.
Quindi, che il farmaco non è al di fuori che la maggior parte del farmaco viene solubilizzato direttamente nel polimero e poi si può usare qualche centrifugazione per separarlo.
Quindi, questo è stato usato molto ampiamente con le microsfere di poliandride e perché la polianidruro è se si ricorda una classe di polimeri di cui avevamo parlato di come la polianidride è molto suscettibile alla degradazione da parte dell'acqua. Quindi, se lo esponete in fase acquosa si cominceranno a degradare e le vostre proprietà polimeriche possono cambiare. Quindi, l'alternativa a quella è quella di ordinare solo di evitare completamente l'acqua in questo processo di sintesi, se notate qui non c'è acqua che sia presente in tutto questo processo.
Quindi, non bisogna preoccuparsi di qualunque cosa accada alle obbligazioni anhydride che possono essere degradate in presenza di acqua. Così, come ho detto che si degradano molto rapidamente in acqua e poi le poliandrides tipicamente hanno anche Tm molto bassa così; questo significa che possono diventare liquidi ad una temperatura abbastanza bassa. Quindi, che aiuta a farci dire se stai usando una biomolecola e non vuoi assolutamente riscaldare a 100 gradi Celsius. Quindi, questo aiuta perché se ci si lascia dire proteine di calore 100 grado Celsius si farà denaturare. Quindi, le sue condizioni relativamente mite per il tuo farmaco.
Come ho detto se avete; se avete dei polimeri che hanno Tm superiore che alcune poliandriali possono, allora la stabilità della droga diventa una considerazione importante. Quindi, è da usare diciamo piccole molecole in quel caso, ma qualcosa come le proteine e tutto ciò che non si può davvero usare a temperatura più alta, si denaturano e non c'è davvero uno scopo che serviranno a lungo andare.
(Riferimento Slide Time: 15.47)

Quindi, ci sono anche alcuni metodi di romanzo che vengono utilizzati. Così, in questo caso è dimostrato che si può prendere il polimero A e scioglierlo in un solvente organico si può prendere il polimero B disciolto in qualche solvente organico contenente anche il farmaco, è possibile poi mescolarli e poi avere una sorta di doppia particella polimerica stratificata dove si ha il tuo polimero B all'interno del quale il tuo farmaco è incapsulato e poi al di fuori hai il polimero A.
Quindi, ora, avete due strati di polimeri che possono aiutare nell'incapsulamento del farmaco in una sorta di doppia microsfere murate. Quindi, se si fa una SEM di cui si vede che le doppie strutture murate - prima si ha in questo caso questo è il vostro polimero A, questo è il vostro polimero B e poi questo polimero B conterrà anche il farmaco all'interno.

Quindi, si possono avere diverse variazioni a questi metodi di sintesi delle particelle e avere molto facilmente diversi polimeri e diversi tipi di farmaci hanno diverse release e diverse applicazioni.
(Riferimento Slide Time: 17.13)

Ecco, ecco un altro esempio e questo è un incapsulamento basato su microfluidici. Così, i microfluidiche sono una grande bufera in questi giorni e sempre più popolari come il tempo va avanti. Quindi, quello che è essenzialmente si può avere e questo è solo un canale microfluidico modello che vi sto mostrando ci sono diverse variazioni a questo che esistono in letteratura.
Quindi, quello che si può avere è poter avere una sorta di ugello in due vie. Così, all'esterno potete farci dire una fase petrolifera, all'interno potete farci dire una fase idrica che può contenere il vostro farmaco o le vostre cellule contenenti farmaci o cellule o tessuti (piccoli tessuti che sono) e così essenzialmente se zoomate qui quello che vedete è questo - avete queste catene di polimeri contenenti o la cellula o il farmaco e poi quello che fate è entrare con la fase petrolifera con qualche surfacante. Quindi, quello che accadrà sarà questo pizzicarsi come un droplet.
Quindi, essenzialmente un concetto molto simile con una doppia emulsione - questo è anche una sorta di emulsione, ma con le goccioline singole alla volta e quindi questo è olio, l'interno è un'acqua e poi più si ha il vostro farmaco potrebbero essere piccole molecole o potrebbero essere cellule. E poi mentre il tempo passa su questo polimero inizia a polimerizzare, questo potrebbe essere solo con il tempo, questo potrebbe essere con la temperatura o questo potrebbe essere con qualche linker incrociato che potrebbe essere presente nella fase petrolifera e per questo dal momento in cui questa cosa esce è tutta croce legata e qualunque cosa sia all'interno viene incapsulata.
Così, in questo caso stanno mostrando qui in questa particolare carta che hanno fatto qualche incapsulamento in vivo in questo caso la cellula staminale mesenchimale umana e si ottiene molto simpaticissimo viabilità - il verde è in questo caso è una colorazione percorribile e qui vediamo che tutte le cellule sono etichettate come verdi che significa che sono tutte vive.
Così, come ho detto ci sono diverse varianti di microfluidi che esistono nella letteratura. Tuttavia, tutti soffrono di una delle limitazioni che è la sua difficilissima per far scendere queste goccioline sotto i 50 micron. Quindi, le particelle si otterranno saranno 50 micron o superiori. Alcune persone sono state in grado di mostrare da qualche parte fino a 10 micron, ma poi è molto difficile arrivare sotto.
(Riferimento Slide Time: 20.09)

Allora, queste erano tutte le particelle in questi metodi che comporta una sorta di processo basato su emulsione o qualche altro formato il prossimo che andremo a parlare di un'altra classe di particelle che si chiama dendrimeri e qui è un cartone animato da dendrimeri e quindi ciò che essenzialmente sono sono questi alberi come i polimeri che si brandirono da un nucleo centrale. Quindi, si può avere un nucleo centrale e poi da lì ci sarà una sorta di branching gerarchico che può accadere lasciandoci dire che si ha una sorta di reazione che accade sul nucleo centrale.

E questo risultato in questo e qualunque cosa vi alleate avete un'altra serie di reazione che può capitare a quelle e che si tradurrà in una struttura come questa e poi similmente questa può continuare ad andare avanti. Così, come potete vedere c'è una sorta di ordine a questo, l'interno che si va più spazio c'è mentre, mentre si esce dal nucleo centrale c'è sempre più collegamento incrociato che sta accadendo e che si traduce in una sorta di rete molto densa di questi rami.
E tipicamente i dendrimeri non sono più di 15 nanometri di dimensioni che hanno un peso molecolare molto alto, si chiamano addirittura polimeri di peso molecolare molto alto per quella materia, ma con un certo ordine e gerarchia e hanno una superficie molto densa che circonda un nucleo relativamente cavo.
Quindi, essenzialmente questo è relativamente vuoto rispetto all'esterno e questo continuerà così e così via. Quindi, queste superfici possono essere costituite da alcuni acidi o amine o da altri gruppi funzionali che si possono utilizzare per allegare diversi farmaci. Quindi, tipicamente la droga è covalentemente attaccata. Quindi, potete quindi allegare il vostro farmaco D a tutti questi rami esterni e perché è di nano - dimensione ha una superficie molto alta che si ottiene un incapsulamento o una coniugazione antidroga molto alta sulla superficie e il modo in cui c'è un definito come questi sono chiamati generazione.
Quindi, G0 è il core iniziale, il primo branching è essenzialmente G1, il successivo branching è G2 e così via. Tipicamente questi vanno su fino a G6, G7 e perché questa sorta di questa struttura cava in mezzo si può usare questo per intrappolare molecole più grandi all'interno di questa struttura. Quindi, se si continua questa reazione in presenza di quelle molecole si troveranno intrappolati anche all'interno di queste strutture. Così, ci può essere intrappolamento oltre che covalente coniugazione sulla superficie.

(Riferimento Slide Time: 23.03)

Quindi, ecco un esempio, quindi in termini di dimensione stessa le dimensioni sono tipicamente piccole. Quindi, G3 dendrimer è molto simile a una molecola di insulina, G4 dendrimer è molto simile al citocromo che è circa 4 nanometro o 12 kDa e similmente le dimensioni vanno fino a 15 20 nanometri, ma non molto più di questo. E questa è solo una rappresentazione pittorica di come ognuno di loro guarda. Quindi, ci fermeremo qui e continueremo la nostra discussione su queste particelle nella prossima classe.
Grazie.