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Salve a tutti, benvenuti a un'altra lezione di Farmaci Consegna Ingegneria e principi. Finora in questo corso abbiamo discusso diverse cose; inizialmente abbiamo discusso di farmacocinetica, farmacodinamica dei farmaci, abbiamo discusso di pro droga. E poi, da lì in avanti abbiamo iniziato a parlare di come possiamo allora cambiare questa consegna gratuita di droga a qualcos'altro, che ci dà un rilascio molto elevato oltre che la consegna controllata.
Così, in questo abbiamo discusso, prima di tutto, il coniugato antidroga, che sta essenzialmente aggiungendo i polimeri al farmaco che ne aumenta la taglia oltre che prevenire la degradazione. Abbiamo addirittura parlato di usare una sorta di matrice per poter essere un sistema di serbatoi. Quindi, hai un grande serbatoio e poi hai il rilascio lento. Quindi, pochi spunti di droga attraverso quello solo per diffusione attraverso un piccolo porporato o da una pressione osmoticamente trainata che provoca il rilascio di questo.
Poi abbiamo parlato anche della consegna a base di matrice. Quindi, questi potrebbero essere non - erodible; questo significa, non degraderanno, ma poi il farmaco può lentamente diffondarsi da questi sistemi. Una volta impiantato questo dovrai praticamente fare un intervento chirurgico per prima inserirli e poi un altro intervento che li porti fuori o puoi cambiare che per poi renderli bio - erodisti e quello che fa è, l'impianto sarà solo un erodere e mentre erode il farmaco uscirà. Potrebbe trattarsi di una combinazione sia di erosione che di diffusione e in tal modo, basterà fare un solo intervento chirurgico perché una volta inserito, dopo un certo periodo di tempo che potrebbe essere settimane o mesi a seconda di quale tipo di impianto sia, si degraderà e si andrà via.
Poi abbiamo finalmente discusso di una sorta di esempi di questi due tipi di consegne utilizzando idrogel. Quindi, gli idrogel possono di nuovo essere entrambi erodibili o non erodibili, ma poi a seconda di ciò che si sta usando in termini di polimeri, potrebbero degradarsi o potrebbero rimanere lì per sempre. E poi si discute di come gli idrogel vengono utilizzati per la consegna della droga, qual è il concetto lì. Quindi, questo è un metodo basato sul gonfiore e poi si discute anche di una parte della matematica dietro a come capire quanto rapporto di gonfiore c'è, quanto la dimensione del poro è in un idrogel. Quindi, questo ci aiuta a definire che tipo di farmaco utilizzare e quale farmaco è fattibile così come quello che sarà il tasso di rilascio del farmaco.
Quindi, ora così, questi erano tutti i dispositivi macro più spesso di non richiedere un intervento chirurgico sebbene in termini di idrogel, si parlava di collegamento incrociato in situ e questo significa che non dobbiamo fare chirurgia che possiamo iniettare direttamente, ma per quasi tutti gli altri tipi di applicazioni dobbiamo discutere, finora, e in termini di matrice, serbatoio e ogni genere di cose. Stiamo parlando di qualche piccolo intervento chirurgico o di un grande intervento chirurgico per mettere queste cose dentro e in alcuni casi anche un altro intervento chirurgico eseguito per portarli fuori.
Così, oggi parleremo di un'altra classe di dispositivi di rilascio di droga e questi sono dispositivi macro e nano; e parole molto grandi, famose in questi giorni e moltissimssimi ricerche stanno andando avanti in termini di fare microparticelle, nanoparticelle e poi utilizzarle per applicazioni cliniche. E così, parleremo di questo in discussione in modo abbastanza dettagliato su quali sono queste cose e come vengono utilizzate per applicazioni diverse.
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Iniziamo quindi con il nano e le microparticelle. Così, come quello che abbiamo discusso in passato con tutti i tipi dei nostri sistemi iniziali come matrici e serbatoi, questi sono anche sistemi di deposito a rilascio di controllo.

Molto simili a queste matrici, serbatoi e idrogel, possono assumere qualsiasi di questi moduli, ma ora invece di avere un grande macro device, ora ci si è divisi che in piccoli dispositivi. E ciò che ti permette di fare ora è sostanzialmente iniettare direttamente questi dispositivi nel corpo usando una qualche siringa - questo è lasciarci dire 1 centimetro o anche più alto, ma ora che questi sono meno che, diciamo, 1 millimetro, possiamo usare siringhe standard che stanno avendo dei diametri in alcuni intervalli di micron e iniettate direttamente in un sistema in cui vogliamo inserirli.
Così, questo permette anche di diminuire la consegna non specifica del farmaco ai tessuti non bersaglio. Quindi, diciamo, se voglio consegnare qualcosa al mio cervello, non posso davvero mettere un dispositivo al mio cervello perché un cervello è un organo molto sensibile e non voglio danneggiarlo. Allora, forse lo stavo mettendo sotto la mia pelle da qualche parte e poi sperando che il farmaco venga fuori da questo e diffuso e vada nel cervello. Ma ora, con queste iniezioni, riesco a trovare una piccola tasca dove posso iniettarmi senza preoccuparmi di danni al cervello stesso e quindi, in sostanza significherà che più del mio farmaco si farà rilasciare nel tessuto che voglio piuttosto che sdraiato sul corpo per diffonderlo o per portarlo a diversi organi.
Come detto, quello del vantaggio più grande è il loro inietto. Quindi, non c'è davvero bisogno di impianto chirurgico. Uno dei problemi più grandi con questo sono le visite ospedaliere e la compliance del paziente ogni volta che parliamo di chirurgia, i pazienti sono anche preoccupati per la loro vita e che potranno essere lotti e molte complicazioni che possono accadere, l'anestesia è coinvolta e quelle possono sempre essere poco appiccicose. E poi ci sono le possibilità di una sempre maggiore infezioni perché una volta che il tuo corpo è aperto dall'ambiente, puoi contrarre lotti e lotti di diverse tipologie di infezioni. Quindi, tutto questo può essere una sorta di contrapposto usando queste particelle.
È di nuovo un modo molto comodo per consegnare le cose all'interno delle cellule. Finora quello che abbiamo fatto è stato affidarsi al farmaco per andare praticamente a diffonderci e diffuso nella cellula che è ok per i piccoli farmaci che sono piuttosto anfibio o idrofobico, ma per i farmaci che sono grandi e idrofili o forse anche incriminati, quelle molecole di droga non si diffondono davvero nelle cellule. Quindi, diciamo se voglio fare un dispositivo o un farmaco che sta puntando il DNA di una cellula, poi la cellula è una barriera molto buona - queste membrane lipidiche che sono rappresentate sulla cellula, qualsiasi tipo di molecola idrofila sarà appena allontanata e non sarà in grado di entrare nella cellula, ma parleremo di come queste nano - e micro - particelle possano effettivamente aiutarci a colpire bene questa nicchia intracellulare se vogliamo mirarlo.
E poi, ovviamente, possono anche essere ulteriormente indirizzati a loro. Quindi, che che tipi di cellule o quali tipi di tessuti, vogliamo che vadano anche se potrebbero essere somministrati sistemicamente. Perché sono piccoli e possono andare in giro ed esplorare la loro strada attraverso diverse aree, si può avere una situazione in cui si può mettere un (legare su di loro per un targeting extra). Diciamo che questo scorre in un vaso sanguigno; diciamo che questo è il vaso sanguigno e le tue particelle scorrono, diciamo che questa è una regione sana, questo è un tessuto sano e poi questo vaso sanguigno è ormai attraversato per farci dire tessuto malato.
E forse si fa alla malattia, ci possono essere alcuni marcatori che si esprimono su queste cellule endoteliali che qui non sono presenti. Quindi, quello che si può mettere quello che si può fare è, si può mettere un legante successivo su queste particelle e dal momento che scorrono esploreranno ed essenzialmente usano questi leganti per legarsi ai recettori e possono quindi impartire più specificità. Perché quello che accadrà è sempre più di queste particelle che si accumuleranno nel sito della malattia mentre continuano a scorrere il tessuto sano.
Quindi, questo è un altro modo che le queste particelle ti danno molto più controllo e targeting, poi diciamo un grande dispositivo macro. E poi come il dispositivo macro, possono migliorare la stabilità del farmaco in vivo naturalmente, se ci sono enzimi che possono degradare il farmaco, queste particelle almeno fino a scorrere nel sangue, impediranno a questo enzima di ottenere l'accesso al farmaco. E solo quando il farmaco viene rilasciato dalla particella o quando raggiungono il sito di destinazione sono questi possono agire.
Così, questo ti dà una stabilità aggiuntiva per la molecola della droga. E poi migliora anche la durata dello scaffale per lo stesso motivo - ora questo farmaco non è realmente suscettito di degradarsi a causa di vari processi che potrebbero essere presenti nel proprio buffer di memoria o in condizioni di conservazione.
Quindi, questi polimeri si comportano come scudo, quindi, fino a quando vengono somministrati e amministrati nel paziente potrebbero essere in grado di aumentare la durata di conservazione del prodotto.
Quindi, diciamo che se un farmaco era molto suscettito di degradarsi nel tempo a causa di alcune particolari contaminazioni nella vostra conservazione o a causa di alcune oscillazioni delle temperature, questi polimeri possono aumentare la durata di conservazione da qualsiasi cosa tra il 10% al 100 o solo dipende dal farmaco che si sta utilizzando.

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Parliamo ulteriormente di particelle nella consegna della droga. Quindi, le particelle sono abbastanza standard, queste sono alcune immagini SEM (scansione dell'elettrone a scansione) le particelle, che mostrano alcune particelle polimeriche di varie dimensioni in questa miscela.
Allora, definiamo poche cose. Quindi, le microparticelle sono tipicamente definite nella letteratura per una dimensione maggiore di 1 micron in una qualsiasi delle dimensioni, ma possono essere sferiche possono essere anche di qualche altra forma. Ma se la dimensione della micro particella è maggiore di 1 micron tipicamente compreso tra 1 e 100 tipicamente definito come microparticella. Le nanoparticelle definite nella gamma di dimensioni di qualsiasi cosa tra 10 nanometri a 1000 nanometri, di nuovo queste sono queste non sono norme - queste sono qualcosa che generalmente il campo segue, ma quello che troverete è anche nella letteratura le persone possono avere una particella da 2 micron e possono riferirsi a quella è nanoparticella e viceversa possono avere una particella da 500 nanometri che potrebbero riferirsi a una micro particella.
Quindi, queste definizioni sono un po' fluide, ma questo è ciò che tipicamente viene definito qui. I farmaci sono tipicamente piccole molecole - queste potrebbero essere proteine (che sono piuttosto grandi), questi potrebbero essere acidi nucleici, peptidi, enzimi - sono tipicamente incapsulati in queste particelle. Ma una cosa che qui troverete diversa rispetto alle vostre matrici è che possono anche essere adsorate o covalentemente legate alla superficie.
Quindi, perché quello che hai fatto ora è, prima avevi un dispositivo macro, che aveva una certa superficie, che era abbastanza bassa quando si confronta la quantità che può essere aggiunta qui nel volume sfuso in questo grande volume sfuso contro qualcosa sulla superficie.
Il rapporto era abbastanza basso per la superficie, ma ora quello che hai fatto è che ora hai rotto questo in diverse piccole piccole particelle.
Quindi, la quantità di farmaco che può essere caricata sulla superficie è diventata piuttosto significativa, quando lo si confronta con la quantità di farmaco che può essere inserita nel volume sfuso. Quindi, con le microparticelle e le nanoparticelle, ora anche tu hai quella capacità che puoi mettere le cose in superficie ed essere ancora in grado di caricare abbastanza droga. Mentre le dimensioni diminuiscono, questa superficie a rapporto di volume aumenterà.
Quindi, diciamo per una particella, qual è la superficie? Diciamo che si tratta di una particella sferica.
Quindi, abbiamo superficie e abbiamo volume. Quindi, per la particella sferica il volume non è nulla, ma V= 4πr3 /3 Cos' è la superficie per una sfera? Non è nulla, ma Surface Area = 4πr2 quando dico che la superficie per volume aumenterà man mano che la dimensione delle particelle scende.
Quindi, facciamo così.
Superficie / Volume = 3/r questo è per una particella sferica.
Così, man mano che il r aumenta, il rapporto diminuisce e man mano che la r diminuisce, questo rapporto aumenta. Quindi, alla fine quando ci si sposta da questo a questo e più in basso verso le nanoparticelle - diciamo che questi sono micro e poi si scende ulteriormente a nano quello che troverete è che la r è in costante diminuzione man mano che ci si sta andando e la vostra superficie a rapporto di volume è in aumento. Quindi, ora, è possibile caricare più farmaci all'interno della superficie, quindi nel volume ad una certa portata per una certa applicazione. E poi ovviamente queste particelle possono essere in forma di come ho detto che possono assumere varie forme, possono essere una matrice, o serbatoi così, si può avere una sorta di particelle completamente cave - è possibile caricare il vostro farmaco in essi. Quindi, sono una sorta di mimico per il sistema di serbatoi o si può avere una particella completamente riempita di polimeri e poi quel farmaco è sostanzialmente incapsulato tra queste catene di polimeri. Quindi, questo è una sorta di sistema di matrice e poi, come detto, i sistemi a matrice possono essere entrambi erodibili o non erodibili.

Quindi, queste particelle possono avere anche la stessa forma, possono degradare e rilasciare il farmaco o il farmaco deve solo diffamarsi da queste matrici di polimeri. Quindi, tutti quelli sono abbastanza fattibili le stesse applicazioni, e lo stesso tipo di cinetica vengono applicate solo la superficie e il volume è cambiato.
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Quindi altri termini, definizioni qui - quello che stiamo guardando, è la filtrazione attraverso il rene; così, questo è il rene che è ingrandito. E quello che stiamo guardando qui è l'interfaccia tra i vasi sanguigni e le cellule renali. Quindi, ne abbiamo discusso brevemente prima, ma ora stiamo cercando di scoprire cosa ci darà una circolazione potenziata di queste particelle, in vivo. Quindi, se ho una particella che è, diciamo, in 100 nanometri vanno bene ciò che accadrà è l'endotelio stesso abbastanza stretto che queste particelle non possono entrare nelle cellule renali o nei tessuti renali.
Quindi, queste cellule endoteliali e qualunque sia le proteine di superficie e le glicoproteine presenti saranno in grado di bloccarlo. Ora come la tua taglia diminuisce da 100 nanometri fino a 10 nanometri, questo blocco avverrà comunque ma continuerà a ridursi. Una volta scendere sotto i 6 nanometri dove queste particelle sono ora comprese tra i 2 e i 6 nanometri, possono solo passare attraverso quella e ancora le particelle più piccole sono, più la permeabilità.
Quindi, quello che troverete è in essi inizieranno ad andare nel tessuto renale in numeri più alti mentre scende. Tuttavia, ciò che accade è ad una certa gamma di dimensioni, diciamo sotto i 1 nanometri o circa da 1 a 2 nanometri cosa accadrà, ora le dimensioni sono così piccole da poter iniziare a interagire con queste superfici glicoproteiche. Quindi, se lo zoom in questo non è essenzialmente nulla, ma una superficie cellulare con lotti e lotti di proteine e moietà dello zucchero che sono presenti sulla membrana cellulare.
Quindi, in precedenza quello che stava accadendo se ho una particella abbastanza grande rispetto a tutte queste, questa particella non stava nemmeno entrando e uscirà da qualche zona circostante. Ma ora che la particella è diminuita ed è diventata una dimensione che può effettivamente andare in questi glicocalyx o glicoproteine, quello che accadrà è la particella che inizia ad entrarsi intrappolata, poi deve passare attraverso una lunga via tortuosa prima di uscire. Quindi, a causa di questo ora il loro tempo di permanenza o almeno la filtrazione attraverso il rene è diventato inferiore e inferiore.
Quindi, questo accade in una certa misura e poi ci sarà un tempo in cui questa dimensione diventa così piccola che anche se interagisce con esso va ancora da subito. Quindi, quello che trovate è la filtrazione da parte del rene essenzialmente agisce come un passante di banda, dove qualsiasi cosa sopra i 6 nanometri non è affatto filtrata. Mentre, mentre si diminuiscono le dimensioni da 6 nanometro fino a 1 nanometri sempre più particelle si sdoganano. Ma se si va più in basso, allora dà molto più resistenza anche. Quindi, questo è solo qualcosa da capire e ricordare.
Così, di nuovo e questo sta solo descrivendo quello che ho appena detto. Quindi, le nanoparticelle con diametro idrodinamico superiore a 100 non possono attraversare l'endotelio, in tra i 6 - 10 nanometri, non possono attraversare questa membrana sotterranea, abbastanza impermeabile a qualsiasi di queste particelle. Una volta scesi tra i 1 e i 6 nanometri, possono passare attraverso questa membrana seminterrato. La membrana seminterrato non è altro, ma una membrana al di sotto delle cellule endoteliali e le più piccole sono le più veloci che andranno fino a un nanometro o così. E poi le nanoparticelle con il diametro idrodinamico anche meno di 1 nanometri interagiranno poi con questo glicocalice endoteliale e questo significherebbe che una volta che sono in quella dimensione nella dimensione del poro simile. Interagiranno di più avranno un percorso più lungo, dovranno poi viaggiare e questo farà sì che queste particelle più piccole abbiano una residenza più grande nella nave del sangue in questa regione, allora diciamo una particella più piccola.

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E parliamo di come la carica gioca un ruolo. Diciamo che ora le particelle possono anche essere cariche che si muovono ancora. Quindi, la carica potrebbe essere negativa, neutra o positiva. Quindi, cosa succede in tutte e tre le condizioni? Così, come vediamo qui, se è abbastanza neutro, non c'è davvero tutta un'interazione che sta accadendo. Quindi, potrebbe avere un certo tipo di flusso attraverso quello, ma la membrana seminterrato stessa è carica negativamente. Quindi, se avete delle particelle cariche positivamente, a causa dell'interazione elettrostatica più e più arriveranno e avranno un flusso più alto attraverso quello.
La carica debolmente negativa inoltre non gioca davvero molto, ma se è altamente negativamente carica, saranno abrogate dalla membrana del seminterrato e avranno un tempo di circolazione più elevato. Quindi, ecco cosa c'è scritto qui. Quindi, le nanoparticelle di carica essenzialmente positive sono sdoganate più velocemente rispetto a quelle neutre, seguite dalle particelle cariche negative a causa della membrana seminterrato, carica negativamente ed è per questo che si vede l'effetto che ho appena descritto. Mi fermerò proprio qui e continueremo nella prossima classe.
Grazie.