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Module 1: Sistemi di rilascio e Hydrogel

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Salve a tutti, benvenuti a un'altra lezione per la Drug Delivery Engineering and Principles. Facciamo un rapido riassunto di quello che abbiamo fatto nell'ultima classe.
(Riferimento Slide Time: 00.36)

Quindi, proseguiamo le nostre discussioni su idrogel, come abbiamo discusso, cosa sono le idrogel? Gli idrogel sono questi gel altamente idrofili, che sono realizzati con polimeri idrofili e hanno la capacità di assorbire lotti e lotti di acqua e possono sgonfiare.
Quindi, perché sono molto importanti perché prima di tutto sono molto simili a come il tessuto normalmente è. Quindi, se si guarda ai lotti di tessuto di componenti ECM sono idrogel stessi, sono estremamente idrofili e stanno incapsulando tutti i tipi di cellule dove le cellule utilizzano poi vari processi per sintetizzare più ECM oltre che fare il loro normale funzionamento.
Così, all'interno degli idrogel, avevamo discusso abbastanza di varianti di loro, abbiamo discusso fisico, avevamo discusso della sostanza chimica e poi abbiamo discusso anche idrogel ionici e poi siamo andati avanti nell'ultima classe e abbiamo parlato di situ

gel di crosslinking. E allora cosa sono questi gel incrociati in situ? Significa, che si incrociano sul sito e interesse del sito per la nostra applicazione è il corpo umano o chiunque.
Quindi, in quel senso; questo significa, che quando iniettiamo questi precursori idrogel, che tipicamente si trovano nelle formulazioni liquide nel corpo, si incrocieranno proprio allora e lì e questo potrebbe essere sulla base di diverse cose, questo potrebbe essere sulla base del tempo, questo potrebbe essere sulla base della temperatura, quindi tutti questi sono abbastanza fattibili. E poi abbiamo discusso di una carta in cui il maleimide veniva usato come uno dei metodi di crosslinking per rendere l'idrogel.
Quindi, questi sono idrogel a base di PEG di cui abbiamo parlato e maleimide è stato uno del gruppo chimico che stava reagendo con i tioli. Così, questo era PEG che sta reagendo con peptidi, che avevano i tioli su entrambe le estremità e che e questo PEG era ovviamente, il quattro braccio PEG con maleimide alle quattro estremità.
E che essenzialmente portava a crosslinking e quello che abbiamo trovato era sostanzialmente ci sono stati diversi chimici che possono portare alla produzione delle idrogel, ma tra i quattro cinque moietà che questo gruppo aveva messo a confronto, hanno scoperto che maleimide era di gran lunga il più efficiente anche per qualsiasi applicazione in situ anche perché il gel era poi in grado di incrociare e poi aderire anche al tessuto.
Così, ora che abbiamo descritto tutto questo, oggi discuteremo di alcune miti di matematica su come possiamo calcolare quella che è la dimensione dei pori, quali sono le diverse formulazioni che portano a diverse dimensioni di pore. Allora, come si va a farlo?

(Riferimento Slide Time: 03.19)

Così, per lo scopo di questa classe, parleremo solo di idrogel neutri e stiamo per definire tre dei termini e dare le equazioni mentre andiamo d'accordo oggi. Quindi, la prima cosa è la teoria Flory Rehner e qual è? Si tratta fondamentalmente di una teoria che definisce come avviene il crosslinking del gel dei polimeri. Allora, quello che propongono è che c'è una distribuzione gaussiana le catene di polimeri che si trovano nella natura e che è una buona supposizione per dare ciò che vediamo in letteratura. E il grado a cui una rete di polimeri andrà a buon fine sarà governato dalle forze retrattive elastiche delle catene polimeriche nonché dalla compatibilità termodinamica del polimero.
E, quindi ciò che essenzialmente questo significa è lasciarci dire che ho un polimero che è incrostato. Quindi, ora, come ho detto queste sono idrogel e tendono ad assorbire l'acqua, ma ci sono alcune limitazioni, ovviamente, termodinamiche le sue favorevoli per l'acqua ad andare dentro e interagire con queste catene polimeriche. Quindi, ecco da dove proviene la compatibilità termodinamica del polimero, mentre, mentre continua ad osservare l'acqua, queste catene qui si allungeranno.
Così, alla fine questo si arriverà ad una formazione come questa e diciamo che se continuano a allungare vanno in formazione come questa, ma alla fine queste catene stesse cominceranno ad avere tensioni perché; ovviamente, sono una sorta di incrocio in questi siti e c'è una limitazione all'importo che questi possono allungare. Così, ecco dove entrano le forze retrattive elastiche.

Così, ora queste catene cercheranno di riportare questo gel di polimero al suo stato originale e così il suo equilibrio di forza tra questi due costringe l'affinità per l'acqua ad essere assorbita nel sistema, così come le forze retrattive elastiche di queste catene per una sorta di resistente che e risalgono al loro stato di origine. Quindi, essenzialmente questo è ciò che definirà è in quale fase di equilibrio l'idrogeno si ferma a destra. Quindi, ora, che abbiamo quel concetto chiaro.
(Riferimento Slide Time: 05.42)

Quindi, quindi, l'energia totale libera al gonfiore sarà data da cosa? Sarà essenzialmente l'energia totale libera sarà uguale all'energia libera a causa delle forze elastiche così come dell'energia libera a causa della miscelazione. Ora, rispetto al numero di molecole di solvente nel sistema, stiamo dicendo ad una temperatura e pressione costante di rotta, campiamo questo, lo stato finale dell'idrogeno cambierà, se si aumenta la temperatura forse si sgonfierà di più, se si cambia la pressione forse si sgonfierà più o meno a seconda di quello che si sta facendo con la pressione.
Quindi, possiamo allora essenzialmente convertire questo deltaG a delta μ che è il potenziale chimico potenziale e possiamo sostanzialmente dire che qualunque cambiamento abbiamo visto nel potenziale chimico sarà uguale al cambiamento di potenziale dovuto all'elastico così come il cambiamento di potenziale dovuto alla miscelazione e la miscelazione è naturalmente, la mescolanza termodinamica dell'acqua con le catene dei polimeri. Quindi, ancora come ho detto il μ1 è un potenziale chimico del solvente nel gel polimero così come μ1,0 è potenziale chimico nei solventi puri.

Quindi, ipotizziamo che si sia formato nel solvente puro e poi si mescolino in questo nuovo solvente ora, all'interno del gel polimero ora. Quindi, ma sappiamo all'equilibrio, non cambierebbe davvero il suo stato. Quindi, in sostanza avrebbe raggiunto già questo equilibrio tra queste due forze. Quindi, sappiamo che all'equilibrio, il termine di sinistra che è il cambiamento del potenziale diventerà zero. Quindi, questo significa, allora l'elastico e il mix chimico potenziale di miscelazione dovranno essere uguali a, in modo che si bilanciano a vicenda.
(Riferimento Slide Time: 07.32)

Così, ora che abbiamo stabilito che, vediamo come possiamo definire il delta μ per la miscelazione. Quindi, questo è ovviamente legato al calore di miscelazione e di entropia della miscelazione. Quindi, questo può essere definito direttamente come il delta μ mixare è uguale al RT con questa espressione. Non entrerò nella derivazione di tutte queste equazioni. Quindi, dove sappiamo che il chi è l'interazione con solvente polimero così, come interagiscono il polimero e il solvente.
Quindi, questo cambierà se si cambia il polimero, questo cambierà se si cambia il solvente. E poi V2s abbiamo già definito prima non è nulla, ma la frazione di volume del polimero del gel. E il cambiamento potenziale chimico elastico?
Quindi per il gel reticolato in assenza di qualsiasi solvente è calcolato da quella teoria elasticità in gomma.
Quindi, ovviamente, questo caso con noi che diciamo in assenza di alcun solvente è una sorta di inesistente perché l'idrogel si forma solo quando c'è una sorta di solvente non puoi aspettarti solo che le catene dei polimeri si mescolino solo perché non ci sarà una diffusione, nessuna sorta di interazioni. Quindi, questo è solo un caso ipotetico per ora, ma il delta μ elastico per questi gel sarà essenzialmente calcolato dalla teoria della elasticità in gomma e questo può essere espresso come delta μ elastico viene poi espresso come questo termine dove ancora oggi abbiamo definito un paio di termini. Quindi, questo è il volume specifico del polimero.
Quindi, qual è il volume specifico del polimero stesso V1 è il volume molare del solvente, quindi si definisce così quanto c'è di solvente. Il Mn è il peso molecolare della catena di polimeri lineari, quindi questo è essenzialmente quanto è grande la tua catena, che ci aiuti e che cosa è Mc? Mc avevamo definito prima è quella distanza tra il crosslink.
Quindi, essenzialmente come abbiamo discusso nell'ultima slide, devono bilanciarsi a vicenda da quando questi due termini dovrebbero bilanciarsi all'equilibrio. Possiamo quindi equiparare e ordinare per quello che è il Mc con altri termini e ancora Mc era la lunghezza tra i collegamenti incrociati, la lunghezza media tra i collegamenti incrociati.
(Riferimento Slide Time: 09.56)

Così, ora che abbiamo questo termine matematico; come abbiamo già detto nella slide precedente che questo è in assenza di alcun solvente e questo non è propriamente qualsiasi fisiologicamente rilevante, questo tutto il crosslinking nell'idrogel che vedrete sarà in presenza di qualche solvente.

Quindi, ora se aggiungo il solvente e cerco di correggere questa equazione per riflettere che, quello che farò è, questo è stato fatto modificando la teoria Flory Rehner da Peppas e Merrill e quello che è fatto è che dobbiamo includere la densità della frazione di volume delle catene di polimeri durante il crosslinking. Così, abbiamo definito un nuovo termine chiamato v2r che è essenzialmente la frazione di volume del polimero in quello stato rilassato e quando dico stato rilassato, qual è lo stato rilassato? Quindi, diciamo se sto facendo la sintesi dell'idrogel in lasciarci dire 100 micro litri di una soluzione e si forma l'idrogel. Poi come quando si forma immediatamente qual è il tipo di frazione di polimero del volume a quello stato.
Quindi, si tratta di uno stato rilassato, che essenzialmente si è appena costituito. Ovviamente, come sempre più tempo è dato questo, perché vuole interagire di più con l'acqua, si comincerà essenzialmente a gonfiarsi e ad un qualche equilibrio si fermerà. Così, possiamo chiamarlo come uno stato gonfio.
Oppure alternativamente quello che possiamo fare è possiamo lasciarlo asciugare, possiamo usare qualche vuoto alto o possiamo semplicemente asciuderlo nell'aria e quindi questo è secco nel tempo, questo era il tempo in acqua. Quindi, se lascio asciugare queste catene di polimeri crollerà ulteriormente e questo non è in realtà niente, ma stato secco.
Così, abbiamo appena definito stato rilassato, stato gonfio e stato secco; ovviamente, allo stato secco se stiamo dicendo che lo asciutiamo completamente, che non c'è acqua presente cosa che ti darà che ti darà essenzialmente quale quantità di peso hai effettivamente iniziato con. Quindi, quindi questi sono il paio di termini, ma sostanzialmente quell' equazione precedente per μ elastic poi viene corretta da questo termine di v2r, quindi che si riflette qui.
(Riferimento Slide Time: 12.53)

Quindi, ancora uno stato rilassante è praticamente subito dopo crosslinking, ma prima del gonfiore. Quindi, allora possiamo oggi equiparare il delta μ mescolando con il delta μ elastico come abbiamo fatto nell'ultima slide solo perché deve bilanciarsi a vicenda allo stato di equilibrio e poi quello che otteniamo è essenzialmente, un'equazione modificata che poi definisce Mc come funzione di diversi altri parametri che possiamo calcolare o determinare utilizzando varie tecniche.
(Riferimento Slide Time: 13.28)

Quindi, proseguendo ulteriormente con la teoria della elasticità in gomma, quindi idrogel, questi sono di nuovo simili a gomme naturali. Quindi, la capacità di deformare è alta sotto basse sollecitazioni e può essere modificata, quindi possono essere considerate sostanzialmente elastiche. Quindi, in questo momento stiamo parlando di come è emersa questa elasticità in gomma. Quindi, stiamo dicendo che per le deformazioni che sono meno di 20%, possiamo dire che si tratta di deformazioni elastiche e questa è stata originariamente sviluppata da Treolar e Flory per la gomma e poi è stata successivamente modificata dalla Fiera per riflessa per idrogel.
E ancora come ho detto che, quella teoria è stata sviluppata inizialmente per riflettere il cambiamento in assenza di solventi e poi è stata ulteriormente modificata da Peppas e Merrill e con la teoria della elasticità in gomma, stanno dicendo che se tau è lo stress applicato al campione di polimeri e rho è la densità del polimero stesso, allora si può azzerare sulla base di questa equazione.
Quindi, ora abbiamo un'altra equazione, quindi tau è qualcosa a cui stiamo applicando lo stress, per cui possiamo usare alcuni strumenti come rheometer e tutti per sapere qual è il tau e che ci darà un'altra equazione insieme all'ultima equazione per poter avere qualche idea su cosa siano i diversi Mc e v2s e v2r. E poi ancora alfa qui rappresenta il termine di allungamento, quindi questo è sostanzialmente l'allungamento dovuto allo stress applicato e come ho detto l'apparato di prova di trazione può essere utilizzato per misurare queste elasticità in gomma per campioni di idrogel.
(Riferimento Slide Time: 15.17)

Quindi, ora per fare qual è il calcolo della dimensione del poro che è quello che alla fine vogliamo arrivare. Quindi, ancora questo è quello dei parametri più importanti nel controllare il tasso di rilascio di farmaci da idrogel proprio perché se ho per lo stesso farmaco e per la stessa concentrazione se cambio la dimensione del poro da lasciarci dire 10 nanometri a 15 nanometri,

ora sarà molto più facile per il farmaco diffuso dalla rete di idrogel, poi sarà quando la dimensione del poro è bassa. E così è uno dei parametri più importanti che dobbiamo definire. Non posso davvero provare a consegnarci diciamo un farmaco che è di 15 nanometri di diametro attraverso un idrogel che ha solo porzioni di 10 nanometri perché quelle molecole di droga non potranno nemmeno uscire fisicamente dall'idrogel.
Quindi, questo è qualcosa che sicuramente dobbiamo definire e poi possiamo misurare direttamente che usando alcune tecniche come la microscopia elettronica o la dispersione di luce, il problema con la microscopia elettronica è questo tipicamente fatto in alto vuoto. Quindi, anche se avrete qualche idea su quello che è la dimensione dei pori, ma allora visto che questo è fatto in alto vuoto, questo sta essenzialmente dando la vostra dimensione di porro in stato secco. Tuttavia, quando mettiamo questo idrogel nel corpo o lo utilizziamo per qualsiasi applicazione biologica, la sua va sempre in aqueous media.
E ora visto che è nei media acquosi questa dimensione dei pori cambierà perché ha molto più acqua intorno ci sarà un gonfiore e tutto ciò e quindi il valore che otterrete non sarà accurato, quindi non potete davvero fidarvi di questi dati ad alto vuoto per la dimensione dei pori. Anche se poi si può usare questo per confrontare tra diverse idrogel, ma quel confronto avrà anche qualche caveat.
Così, come dicevamo che il peso molecolare tra i collegamenti incrociati è una misura indiretta alla dimensione del poro giusto intendo se dico che, se questa lunghezza è Mc come questa lunghezza aumenta anche la dimensione dei pori. Quindi, è qualche misura per questo, quindi l'espressione matematica della dimensione del poro viene poi data da

2 1 / 2 0 ()
Il polso si presenta di tipo r Così, in sostanza il quadrato medio di quello che è l'estremità non perturata alla fine della distanza tra le catene dei polimeri. Quindi, essenzialmente questo è Mc stesso, ma definire in qualche altro modo, in modo che il suo sempre positivo.

(Riferimento Slide Time: 17.55)

Quindi, ora ipotizziamo che e supponendo che ci sia un gonfiore isotropo del gel, quindi; questo significa che diciamo se questo è il gonfiore, poi il suo accadere isotropo, il che significa che tutte queste lunghezze aumenteranno piuttosto che avere un aumento del genere, sto dicendo che questo è sbagliato, ma questo è corretto, questo è gonfiore isotropo e questo è un buon presupposto da fare a meno che non vi sia qualche inomogeneità nel gel.
Quindi, se presumo che allora quello che possiamo dire è che l'alfa che è l'allungamento non è nulla, ma sarà proporzionale alla radice del cubo, la radice di cubo negativa del v2s che è la frazione di volume nel solvente. E poi la r naught si calcola attraverso il rapporto caratteristico florio N che viene poi definito empiricamente come questo dove l è la lunghezza di legame lungo la spina dorsale.
Quindi, tipicamente da 1,5 a 1,7 angstrom per diversi polimeri, ecco un esempio di 1,4 angstrom per polimeri in vinile e N è il numero di link per catena. Quindi, se so qual è la lunghezza obbligazionaria che sto dicendo ci sono N numero di link per catena che è correlato anche alla densità di crosslinking. Così, M0 essendo il peso molecolare del monomero, arriverà questo si trasformerà in

0 2 M M N c.

Quindi, essenzialmente stiamo dicendo che se questa è la catena e tra la spina dorsale, ogni legame ci fa dire 1,54 anglo questo per i polimeri vinilici ed è il numero di collegamenti per catena.
Quindi, quanti collegamenti di tali ci sono, poi possiamo ordinare di definire N come il 2M c da M 0, dove M0 è sostanzialmente il peso molecolare totale della catena.
Quindi, se combinando queste due equazioni la dimensione pore delle reti gonfie e poi abbiamo espresso come, quindi, tutto quello che sto facendo è riconiugare le precedenti equazioni con queste equazioni e quello che otterrò è un valore per la dimensione del poro definito con altri termini ed è così che posso poi trovare quella che è la dimensione del poro delle mie idrogel.
Quindi, un calcolo abbastanza complesso fino a qui, ma poi vi faccio un esempio ora di quello che viene tipicamente fatto in campo se si sta facendo un idrogel, che lo renderà più semplice.
(Riferimento Slide Time: 20.35)

Quindi, ecco un esempio specifico. Quindi questo è esempio specifico è guardare alla polimerizzazione di due tipi diversi di PEG. Quindi, hai un oligo PEG fumarato e un diacrilato PEG, è di nuovo una reazione radicale che usi qualche iniziatore, quindi in questo caso ammonio persolfato.
E quello che accadrà è che questi legami radicali inizieranno a reagire con il fumarato PEG essenzialmente portando ad una rete legata al crosslinked qui definita.
Quindi questo è ovviamente, esempio dal gruppo di Miko alla Rice University in USA e quello che hanno fatto sono gli idrogel che hanno chiamato idrogel OPF. E i diacrioli PEG possono essere utilizzati da un iniziatore radicale come il persuldestino di ammonio idetto il bisogno di luce UV e poi i titoli di estere ad una forma che sono nuovamente idrolizzabili.
Quindi, tutti questi titoli di estere, questi possono essere degradati dall'acqua e lo scopo originale di questo idrogel è quello di utilizzarlo come una sorta di mimico di tessuti come il potenziale di rilascio controllato come matrix ingegneristico a tutti.
(Riferimento Slide Time: 21.50)

Quindi, vediamo cosa hanno fatto in termini di caratterizzazione, qual è la dimensione dei pori di questo particolare idrogel che si sono formati. Quindi, quello che hanno fatto è per il PEG hanno pesi molecolari diversi che hanno usato. Così, formano tre diversi tipi di gel definiti PF10K, PF4K, PF1K e che vi stanno essenzialmente raccontando qual è la lunghezza del PEG che hanno usato.
E poi quello che hanno fatto è solo per formare il gel che usano queste placche di coltura cellulare che tipicamente hanno pozzi e a seconda di quanto sia grande quella piastra di coltura cellulare, questi pozzi possono essere di 10 millimetro, 16 millimetro o altro, in questo caso hanno usato dischi da 10 e 16 millimetri. E poi una volta che l'hanno formata, quindi questo è lo stato rilassato e poi quello che hanno fatto è poi preso questi dischi perché ora l'idrogel acquisisce qualunque forma ci fosse e questa è una forma a disco. Quindi, ora si prendono questi dischi e lo collocano in un volume molto ampio rispetto alla dimensione del gel di acqua a 25 ° grado Celsius.

E poi quello che hanno fatto è nel tempo che hanno fatto esperimenti. Così nel momento in cui il disco si è formato al tempo 0, hanno pesato che e poi hanno continuato a pesarlo in momenti diversi a destra e poi hanno misurato anche il diametro che sta praticamente usando calibri già definiti qui è di 10 millimetro o 16 millimetro.
Quindi, ora come si calcola il rapporto di gonfiore, quindi si sta dicendo che se lo ha tamponato è perché ci sono partite molte e molte acque. Quindi, stiamo dicendo che perché l'acqua è entrata, dopo che si è gonfiato c'è un certo peso Ws e prima di gonfiore c'è un certo peso Wd e poi il rapporto è praticamente quanto ha urtato. Se si è gonfiato due volte, allora quello che è successo è ora abbiamo un rapporto di gonfiore di uno, quindi è diventato il doppio delle dimensioni.
E così ora hanno determinato e quello che hanno scoperto è se stanno usando un 1K, 4K o 10K scopri che il rapporto gonfiore è diverso e si notano come si sta aumentando il peso molecolare della catena, questo rapporto di gonfiore è drammaticamente crescente, giusto, è che è diventato fino al 3 dato che hai aumentato il peso molecolare della catena che stai usando.
(Riferimento Slide Time: 24:13)

Così, ora possono applicare l'equazione di Peppas Merrill per Mc e di nuovo lo ribadisce qui; ecco il tau giusto. Quindi, ora, se vogliono applicare che ci sono diversi parametri che non sanno, cosa è v2s, cosa è v2r, quindi questi sono facili da scoprire. Quindi, quello che possono fare è, possono usare il pan appeso e misurarlo, quindi v2r non è niente, ma peso del polimero diviso per il peso di questo termine e poi similmente Vp che è quello del polimero non è altro, ma quanto hai aggiunto l'acqua divisa per la densità. Quindi, una volta applicate tutte queste equazioni e ottenete alcuni valori da diversi parametri riportati in letteratura, potete farlo anche in solventi diversi, potete farlo in esano.
(Riferimento Slide Time: 25:06)

E così quello che si finisce con si applica essenzialmente e si adatta a tutti questi valori si ottiene un Mc per diverse gel. Quindi, hai PF1K, PF4K, PF10K e notate come è aumentato anche il peso molecolare tra crosslink. Così, è andato tutto a partire da 2000 grammi per mole a 6250 grammi per mole.

(Riferimento Slide Time: 25:33)

E poi una volta che si ha che si può solo inserire direttamente questo nel calcolo delle dimensioni del poro e essenzialmente applicarlo in tutto questo, dove abbiamo 1,47 è la lunghezza anglo tra questi legami di polimeri nella spina dorsale.
(Riferimento Slide Time: 25: 5)

Quindi, se si applica che quello che troverete e Cn è fondamentalmente preso dalla letteratura e quello che troverete sono le dimensioni dei pori aumenta da 76 angstrom che è essenzialmente di 7,6 nanometri a 16 nanometri. Quindi, questo tipo di ribadisce se che se si aumenta il peso molecolare del polimero stesso si otterrà una maggiore dimensione dei pori.

Quindi, ci fermeremo qui, questi sono alcuni dei termini che abbiamo usato per definire qual è la dimensione dei pori, qual è il peso molecolare tra il crosslink. Lotti di equazioni complesse qui abbiamo ipotizzabile alcune delle cose qui così come abbiamo preso questa letteratura di equitazione e non siamo entrati nella derivazione. Quindi, questo è solo alcuni dei modi in cui si può determinare qual è la dimensione del poro di un idrogel che si sta facendo o utilizzando. Continueremo nella prossima classe.