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Salve a tutti, benvenuti a un'altra lezione per la Drug Delivery Engineering and Principles. Ora siamo piuttosto immersi nei sistemi di romanzo per una sorta di rilascio prolungato e di spaccio di droga nell'arco di un lungo periodo di tempo. E abbiamo fatto un bel po' di cose nelle ultime classi tra cui i coniugi antidroga polimeri poi, dopo di che abbiamo parlato di alcuni sistemi di serbatoi. E nell'ultima classe si parlava di alcuni sistemi non erodibili. Quindi, facciamo un rapido riassunto di quello che abbiamo fatto nell'ultima classe.
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Così, in questo vi abbiamo dato per la prima volta alcuni esempi di sistema di serbatoio uno è stato Procardia compresse. Essenzialmente, i tablet portatori di un buco in essi e osmoticamente guidati. Quindi, l'acqua passa attraverso la membrana semi permeabile e poi, spinge il farmaco a uscire; ti dà circa 24 ore per la droga per uscire prima che venga escreta.
E poi, la prossima cosa di cui abbiamo parlato erano le pompe di Alzet, molto diffuse nella ricerca per gli animali e di nuovo sistema molto simile, ma diverso dal design a questo. E attraverso il quale, ancora il concetto è lo stesso. L'acqua sta attraversando l'osmosi a causa del più alto gradiente di sale qui e poi, questo spinge il farmaco a uscire attraverso questo

porro. Poi, abbiamo parlato di sistemi a matrice non erodibile; si tratta di sistemi che non erode, ma il farmaco è sospeso in essi o sciolto in esse. Invece di affidarsi e l'acqua che arriva e spinge e guida questa forza del farmaco a uscire è essenzialmente questa diffusione del farmaco attraverso questa matrice.
E così, in questo abbiamo quattro esempi o quattro casi diversi; su cui abbiamo discusso due ultima volta, uno è stato che il farmaco viene sciolto e distribuito in tutto il polimero e il farmaco può in realtà diffuso attraverso le catene polimeriche ovunque attraverso il polimero. E poi, la cosa successiva che abbiamo discusso è stato lo stesso esempio in cui, il farmaco può in realtà diffuso in tutto il sistema polimerico, ma non è solubile, è attualmente disperso. Quindi, ha bisogno del solvente per arrivare a scioglierlo, prima che inizi la sua diffusione.
Così, l'esempio è stato dato e le derivazioni sono state fatte. E sembra una cosa del genere dove, si ha sistema polimerico e poi, il farmaco è disperso. E come arriva l'acqua, scioglie il farmaco; il farmaco si muove diventa ulteriormente solubile e c'è questo fronte tra un farmaco disperso e disciolto, che si muove verso l'interno del dispositivo.
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Quindi, analizziamo gli altri due casi del sistema non erodibile. Quindi, il caso III e il caso IV sono molto simili a quello che abbiamo già discusso prima. Quindi, questi potrebbero essere entrambi dispersi e sciolti rispettivamente nel caso III e nel caso IV e si diffonde attraverso

canali. Quindi, quello che stiamo dicendo ora è se il dispositivo c'è al momento della formazione ci sono sempre dei difetti che ci sono.
Quindi, forse le catene polimeriche sono abbastanza vicine, ma poi, ci sono sempre aree in cui, la quantità di catena polimerica potrebbe essere inferiore. Quindi, forma queste micro regioni, dove il farmaco viene accumulato nel dispositivo ed è collegato anche ad altre micro regioni attraverso i piccoli pori, che sono abbastanza grandi da permettere a quel farmaco di uscire.
Quindi, essenzialmente se il farmaco deve uscire da qui e tutto questo è ben confezionato e il farmaco dovrà diffonderlo da un canale in un altro serbatoio e poi, uscire dal bordo che gli permette di uscire. E ancora se il farmaco non è solubile allora, l'acqua dovrà entrare e sciogliere il farmaco e poi, dovrà uscire attraverso questi pori e canali.
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Allora, come faresti allora a modellarlo? Ebbene, prima di farlo dobbiamo definire alcuni dei termini che definisce questi canali e questi pori. Quindi, una è la porosità, che è definita come ciò che è la densità del materiale, quali misurazioni volumetriche è possibile fare.
Così, si possono fare alcuni esperimenti di lisciviazione liquida, si può fare imaging, si può guardare dove sono i pori e dove i canali e la mia idea di porosità del vostro dispositivo.

E poi, la prossima cosa che devi misurare è la tortuosità carica. Quindi, la porosità è essenzialmente solo dire che c'è il poro e quanto i pori sono presenti in un volume e poi, la tortuosità è essenzialmente, se questi pori sono per una distanza vanno così o sono abbastanza tortuosi. E essenzialmente il farmaco avrà un percorso molto più lungo per viaggiare per finalmente, raggiungere la sua destinazione.
Quindi, questi due termini; questi due di cui abbiamo bisogno, avrebbero bisogno di definire per quel sistema polimerico, per quel sistema non erodibile prima di utilizzarlo per fare i calcoli su quello che sarà è il tasso di rilascio.
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Quindi, è di nuovo molto facile. Puoi prendere l'equazione 2 e tutto quello che devi fare è solo integrarlo con, invece dell'intero volume, stai mettendo in atto la tortuosità e i termini di porosità.
E ovviamente il coefficiente di diffusione cambierà anche perché questo è essenzialmente un coefficiente di diffusione del farmaco in acqua permeante. Quindi, l'acqua in realtà sta entrando e la prende. Quindi, deve essere il coefficiente di diffusione in acqua non la membrana polimerica stessa.
Così, ancora come ho detto i cambiamenti arrivano da ora che l'area trasversale effettiva è diminuita a causa della porosità la lunghezza del percorso è aumentata a causa della tortuosità come ho appena detto che poteva; se questo è dritto, allora la tortuosità è quasi 0, ma se questo è più simile allora, la tortuosità è abbastanza alta. E poi, ovviamente, uno dei cambiamenti è la solubilità del farmaco è in fluido. Quindi, l'effetto della solubilità è diminuito dal fattore della porosità; quindi, ora, non ovunque. Quindi, non stiamo dicendo solubilità ovunque, ma da un fattore di porosità.
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Ecco, alcuni esempi di questo; una cosa che è ampiamente utilizzata è un impianto di crescita del bestiame compudose. Quindi, questo è solo principalmente usato per il bestiame e che cosa è questo? Si tratta di un impianto che rilascia alcuni ormoni della crescita e qualche estradiolo microcristallino, che è essenzialmente un ormone della crescita. E questa è una matrice di gomma silicone dispersa e viene riposta nuovamente sotto la pelle dell'animale.
E questo viene poi rilasciato e entra nella circolazione sistemica per produrre l'ormone della crescita. In genere, circa la velocità di rilascio può essere variata tra 200 e 400 giorni solo variando lo spessore della matrice. Gli impianti vaginali EVAc sono utilizzati anche prevalentemente per gli animali di nuovo e questi sono di nuovo impianto contraccettivo. In questo caso, sono non degradabili e il farmaco deve semplicemente diffonderli attraverso di essi. E poi, c'è anche un impianto EVAc che viene utilizzato per la chemioterapia del cervello.

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E vi darò più esempio in seguito. Quindi, confrontiamo semplicemente come lo stack del sistema di serbatoi si attacca contro il sistema di matrice. Quindi, in un sistema di serbatoi è possibile ottenere cinetica di rilascio dell'ordine zero. Si può ottenere un tasso di rilascio molto costante nel tempo, ma i metodi di fabbricazione sono più complicati rispetto a lasciarci dire un sistema a matrice. Nel sistema di matrice di nuovo, come ho detto i metodi di fabbricazione sono abbastanza facili, tutto quello che devi fare è mischiare le cose insieme e il tipo di polimerizzazione; tuttavia, i tassi di rilascio sono tipicamente non zero. Il farmaco rilasciato diminuisce anche nel tempo, è prevalentemente di primo ordine o di cinetica di ordine superiore. E così, è molto difficile monitorare quale quantità di farmaco possa aver rilasciato in un sistema, se un clinico dovrà osservarlo.
Quindi, i criteri di scelta sono solo dipende, qual è il farmaco? Quali sono le proprietà fisiche e chimiche? Che si possa ottenere che il farmaco sia abbastanza solubile in quantità elevate? Se il farmaco non può essere caricato nei sistemi polimerici in quantità elevate; allora, bisognerà andare con il sistema serbatoio. Qual è quel tasso di rilascio desiderato e profilo? Che voglia che la droga venga fuori veloce nei tempi iniziali e lenta nei tempi successivi.
Poi, probabilmente vorrete andare con il sistema di matrice, che volete che sia costantemente rilasciato a un ritmo costante. Vuoi che sia un sistema di serbatoi.
Quanta durata stiamo guardando? come ho appena detto che i sistemi di prenotazione possono essere regolati per farli rilasciare in un periodo di mesi. Anche i sistemi a matrice possono essere fatti con quello, ma di nuovo dipende da quale profilo vuoi e poi ovviamente, quali strutture hai in termini di fabbricarlo, che ti limiterà anche a quello che puoi fare e a quello che non puoi.
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Quindi, il prossimo passo di cui parleremo è bio erodibile. Quindi, come i sistemi non erodibili, questi sono di nuovo sistemi di tipo matrice, molto simili in termini di sintesi iniziale e carico di farmaci, ma il meccanismo di rilascio è molto diverso. Quindi, in questo caso, quello che viene fatto è tipicamente il farmaco come il sistema non erodibile viene caricato in una matrice polimerica; tuttavia, questo farmaco non può diffondere le catene polimeriche sono molto stringenti e la dimensione del poro è molto inferiore alle dimensioni del farmaco. E quindi il rilascio dipenderà essenzialmente dalla degradazione della regione polimerica.
Così, visto che, col passare del tempo, sempre più polimeri degradi quando, declina appena rilascia qualunque farmaco fosse incapsulato in quella zona degradata. Quindi, alcuni vantaggi sono: il suo degradabile; così, è molto paziente rispetto. Quindi, questa volta devi solo fare un intervento chirurgico perché non devi mai toglierlo. Dopo un certo periodo di tempo questo sparirà. è possibile raggiungere la cinetica di ordine zero questo è con un asterisco, non così come si può fare con il sistema serbatoio. Ma se si dispone di un dispositivo abbastanza grande e si sta lentamente degradando allora, almeno per un bel po' di tempo, si può ottenere una cinetica di ordine zero con polimeri di erosione superficiale.
Ma ancora, questo arriva con qualche asterisco sopra. Alcuni svantaggi sono distanti dal polimero di erosione superficiale, la cinetica di rilascio può essere molto difficile da controllare.

E ora, non solo, bisogna preoccuparsi di quello che succede quando, questo polimero degradi se i componenti il suo degradarsi nel se sono tossici o meno, se stanno causando effetti negativi o se interferiscono con il farmaco.
Quindi, tutti questi problemi di biocompatibilità iniziano a chip.
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Quindi, alcuni modelli semplificati di sistemi erodibili. Quindi, per una semplice slaboratorio o geometria planare; diciamo che la zona da dove, questo è erodere è A e diciamo che è una concentrazione uniformemente di droga di C0. Quindi, se si tratta solo di un controllo dell'erosione, diciamo, non c'è una diffusione che sia come abbiamo iniziato a definire questo che la dimensione dei pori è molto inferiore alle dimensioni del farmaco. Quindi, il farmaco non può diffondiarsi. Deve praticamente aspettare che il polimero erode. Quindi, allora il tasso di rilascio è essenzialmente proporzionale a quello che è il tasso di erosione.
Quindi, il dM per dt non è niente, ma il tasso di erosione superficiale, definito qui come B.
Che cos' è il farmaco di concentrazione e la zona attraverso la quale si sta erodendo.

, whereB tasso di erosione superficiale BC0A - DMt di BC0A

Ricordate, questa zona è ovviamente, andando a cambiare nel tempo. Quindi, se ho un dispositivo inizialmente che era questo e se la superficie si erode in un dispositivo, che è questo, l'area da cui esce il farmaco è ovviamente cambiata.

Tuttavia, per il momento iniziale, questo è troppo lento; poi, possiamo considerarlo aree simili e potrebbe essere nullo. L'altro caso potrebbe essere quello, invece di andare così.
Diciamo che questo non sta erodendo tutti i bordi e solo dai due bordi si sta erodendo o il farmaco sta uscendo.
Poi, in quel caso, si avrà questa conversione ad un po' di design come questo. In cui, il farmaco D è presente qui. In questo caso la tua area rimane costante, ma questo è molto sparso ora perché si lascia la superficie non erosa, ma comunque.
Così, dM per dt può essere modellato con il tasso di erosione superficiale come descritto qui. Quindi, se si integra semplicemente che si ottiene semplicemente M BC At t di Taglia O (Vedi Slide Time: 13.36)

Questa velocità di rilascio del modulo generale è valida per diverse geometrie e se si deve sostanzialmente renderla ulteriormente generalizzata, per tutti i tipi di geometrie; è possibile farlo. E se si fa che quello che troverete è questa forma generale si trasforma in un'equazione come questa, dove Mt è la concentrazione del farmaco rilasciato in qualsiasi momento t, Minfinity è il farmaco totale caricato e che è funzione del tasso di erosione oltre che del tempo con alcuni n. E questo n è ciò che cambia per geometrie diverse. Quindi, è 1 per la lastra a restituirti quell' equazione, è 2 per cilindro di raggio 1 e n è uguale a 3 per il raggio con la sfera di l.

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Ecco, questo è un esempio ed è un po' di immagine gory, ma quello che state guardando qui è un'immagine paziente effettiva del loro cervello. Così, in questo particolare paziente, il cervello è stato rimosso chirurgicamente. il tumore nel cervello è stato rimosso chirurgicamente. Il paziente conteneva un grosso tumore grande e il tumore è stato rimosso chirurgicamente. Ora, una volta che il tumore è stato rimosso il problema è quando i medici ci stanno rimuovendo, questo è il cervello e questo è il tumore.
E i medici stanno rimuovendo questo tumore e devono stare attenti a quale quantità di tessuto stanno rimuovendo; è molto difficile per loro sapere dove finisce il tumore e dove inizia il tessuto sano. E dato che si tratta di un organo critico come il cervello, spesso i medici erano molto conservatori e ci vorrebbero solo lasciarci dire questa zona. Lasciando un anello di cellule tumorali o di alcune cellule tumorali, che poi ricreeranno e causano ricadute.
Ora, questo è stato un problema perché poi, il paziente tornerà tra 1 o 2 anni e poi, più spesso il tumore sarà ancora più aggressivo e il tasso di sopravvivenza per il paziente era piuttosto basso. Quindi, quello che hanno fatto è che hanno fatto di questi gli impianti a forma di dischi, che incapsulavano farmaci anti cancro e quello che è stato, questi erano impianti erodibili e avrebbero rilasciato l'anti cancro un farmaco in un periodo di tempo. Quindi, circa 7 a 8 wafer sono stati collocati ovunque volendo fare questo. E essenzialmente, in un periodo

del tempo, se ci sono cellule tumorali rimaste nel circostante, questo farmaco antitumorale rilascerà fuori e uccide quelle cellule tumorali che impediscono la ricaduta del paziente.
Quindi, questo tipicamente si erode tra le 6 e le 8 settimane. Così, per il tempo 2 - 3 mesi non ci sono più nulla. Quindi, non c'è un intervento ripetente che il paziente deve sottoporsi per rimuovere questi e si spera e nessuna delle cellule tumorali ricreerà.
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Altri esempi qui sono gli stent di droga. Si tratta essenzialmente di stenti metallici che contengono farmaci che vengono gradualmente rilasciati nell'arco di un periodo compreso tra 14 e 30days.
E quindi quello che è; è essenzialmente, quello che succede, in caso di stent è che uno stent viene messo nel corpo quando, ci sono targhe. E le targhe non sono altro, ma queste crescita dei vasi. Quindi, i vasi essenzialmente si intreccia perché c'è una sorta di infiammazione e c'è una sorta di deposizione di placca, qualche deposito di materiale bio sulla tua imbarcazione che lo rende più sottile e pensante.
Ora, perché questo sta diventando pensante e pensante quello che succede è, a valle queste cellule che hanno bisogno di ossigeno e il glucosio dal sangue e non sono in grado di ottenere abbastanza ossigeno e cominciano a morire e questa è essenzialmente una regione per attacchi cardiaci soprattutto, nella regione del cuore.
E così, quello che è fatto è qualcosa in cui, un filo metallico viene messo con una maglia con uno stent, che sembra questo e questo stent poi, usato per espandere praticamente l'imbarcazione di sangue. Quindi, sostanzialmente comprimere la placca di ritorno, che i vasi sanguigni si aprono e le cellule a valle possono ottenere abbastanza ossigeno. Così, questo si trasformerà in questo dopo l'intera procedura e il problema è ora perché si sta mettendo qualche stress meccanico sull'area circostante, le cellule dell'area circostante non sono molto felici ci sono tutti i tipi di infiammazione, in tutti i tipi di proliferazione inizia a succedere.
E per evitare che quello che viene fatto sia un farmaco antinfiammatorio o un farmaco anti proliferativo è dato e il modo più semplice per donarlo è solo coat questi metalli con alcune membrane polimeriche che incapsulano alcuni di questi farmaci e questi farmaci verranno poi fuori nel tempo e garantiscono che le cellule del circondario per questa regione non si comportino male. Perché altrimenti, se questo accadrà allora la stent fallirà e più placca andrà in questa regione. Quindi, questo è fatto per evitare che; per evitare che la proliferazione muscolare accada nella zona circostante.
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Ecco un altro esempio, questa è la consegna dei microchip. Allora, che cos' è? Si tratta essenzialmente di un sistema fantasioso. Quindi, questo non è essenzialmente un sistema erodibile o un sistema a matrice. In questo caso, quello che hanno fatto gli autori, questo è ancora in fase di ricerca, ma quello che hanno fatto gli autori è che hanno sintetizzato un sistema di tipo serbatoio qui con qualche catodo molto sottile che potrebbe essere fatto di qualsiasi metallo. Quindi, se ingranate in questo; vedete una struttura come questa dove, il serbatoio del farmaco è qui e questo è captato da un sottile catodo o un anodo sottile e se si passa sostanzialmente alla corrente attraverso di esso. Si riscalda e si degrada e una volta che viene degradato tutto il farmaco che c'è sta per uscire. Quindi, in questo caso si vuole dare una consegna bolica del farmaco.
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Quindi, i profili sembrerebbero così. Così, si può essenzialmente dare corrente e si vedrà che improvvisamente un farmaco in uno dei serbatoi è uscito.
Si può dare a noi diciamo, questo, questo e questo. Così, si possono ottenere più tipi di droga in uscita in momenti diversi ogni qualvolta ne avete bisogno. Quindi, questo può essere per qualcosa come un colpo di vaccino. Diciamo che volete i colpi di vaccino una volta ogni settimana. È possibile utilizzare un tale sistema per quello ancora non utilizzato clinicamente, ma qualcosa che può essere di buon uso se richiesto.

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Si può allora, in realtà invece di affidarsi alla corrente, si può allora, mettere queste membrane che degradano nel tempo da sole, in presenza di acqua e questo è ciò che la carta descrive.
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Quindi, quello che hanno fatto è la stessa cosa che hanno fatto dei serbatoi e poi, hanno capitanato questi serbatoi. Così, come è così che questi serbatoi sono realizzati attraverso alcune tecniche di litografia.

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E quello che hanno fatto sono poi cappati con diversi tipi di polimeri in diversi pesi molecolari. Quindi, a seconda dei diversi pesi molecolari in questo caso PLGA, la degradazione di quel particolare polimero è diversa. Quindi, PLGA con il peso molecolare inferiore; in questo caso, 4,4 kilo Dalton si degraderà più velocemente.
Così, quel serbatoio aprirà e rilascerà qualunque farmaco ci fosse. Se tutto il serbatoio contiene la stessa quantità di farmaci, simili tipi di farmaci poi, l'altro 11 chilo dalton si degraderà, aprirà quel canale ed è così che si può avere il rilascio sequenziale del farmaco.
Quindi, questi potrebbero essere lo stesso farmaco o si possono avere anche diversi farmaci in uscita. Quindi, forse questo è il farmaco A, questo è il farmaco B, questo è il farmaco C e quindi è così che si può fare, ma notare che ci sarà qualche avviso di variabilità che ci sono diversi profili o in momenti diversi queste cose si sono degradate. Quindi, questo è solo qualcosa che si dovrà controllare, ma si può avere anche questo tipo di sistemi. Non bisogna affidarsi a stimoli esterni, ma la membrana stessa degraderà ok. Ci fermeremo con questo oggi.
Continueremo così ulteriormente nella prossima classe.
Grazie.