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Salve a tutti, benvenuti in un'altra lezione per la Drug Delivery Engineering in Principi.
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Quindi, facciamo un rapido riassunto di quello che abbiamo fatto nell'ultima classe. Così, nell'ultima classe avevamo parlato di coniugati di droga polimerici e poi abbiamo ulteriormente discusso che il PEGylation è una delle strategie più diffuse per i coniugati polimerici. Aumenta il tempo di permanenza, lascia che il tuo farmaco sia più solubile, lo rende più efficace e anche il rilascio di controllo. Ma poi quello che abbiamo discusso è ora che il PEG è molto diffuso, non solo con i coniugati polimerici, ma con anche alcuni prodotti cosmetici come creme e gocce d'occhio, la gente inizia ora a segnalare gli anticorpi Anti PEG contro questo polimero PEG.
Quindi, a causa di questi anticorpi ora in fase di produzione c'è il rischio che le persone abbiano già questi anticorpi e una volta iniettato qualunque cosa si cerchi di erogare, la presenza di questi anticorpi causerà un rapido sdoganamento. Quindi, il lavoro gli anticorpi essenzialmente per legare e lasciare che la risposta immunitaria che questo sia qualcosa di straniero e che provochi anche gravi reazioni e infiammazioni. Quindi, potrebbe essere effettivamente abbastanza pericoloso per le persone ottenere questi prodotti PEG se hanno anticorpi PEG in essi.
Poi abbiamo discusso che cosa sono gli altri polimeri che possiamo usare come alternativa a PEG per la coniugazione alla droga. Quindi, anche se come ho detto che PEG era più diffuso, c'erano altre ricerche contemporaneamente che andavano su altri polimeri che potevano essere utilizzati. Allora, abbiamo discusso di pochi di quelli, uno dei più grandi che abbiamo discusso è stato polare di oegma che è un polimero molto simile a PEG, ma invece di una lunga catena PEG è una lunga spina dorsale su cui vengono poi allegate piccole unità PEG.
Quindi, essenzialmente PEG, se dico questo è PEG, con lotti di legami di etere, in caso di questo polenta oegma, ho un backbone polimero con catene PEG, piccole catene PEG attaccate. Il motivo per cui questo non ha generato anticorpi ancora non è molto chiaro. Ci sono rapporti che dicono che perché queste unità sono così piccole, probabilmente non sono state in grado di legarsi ai recettori a cui una lunga molecola a catena PEG può legarsi.
Quindi, tipicamente i recettori del sistema immunitario che si lega a qualsiasi tipo di antigeni richiedono da qualche parte circa 7 a 8 catene lunghe di aminoacidi, o in altri termini stiamo parlando di almeno 700 - 800 Dalton, ma con PEG quella piccola unità che abbiamo qui. Quindi, se ricordate che parlavamo di EG 3 o EG 9 questi sono abbastanza piccoli e non sarebbero in grado di legarsi a questo recettore che richiede almeno 7 a 9 aminoacidi. Quindi, forse questo è il motivo e l'altra ragione potrebbe essere che non li abbiamo esplorati abbastanza.
Quindi, forse come PEG una volta che questo verrà esplorato di più, potremmo avere molto più report alcuni anticorpi in arrivo contro squadra in questo polimero così, vedremo solo il tempo ci diranno. Quindi, altra cosa di cui abbiamo parlato sono i sistemi di controllo della diffusione. Così, abbiamo discusso di questo articolo, quindi, questo è già discusso. Altra cosa di cui abbiamo parlato sono sistemi controllati di diffusione che in sostanza abbiamo definito prima le prime leggi. Allora, la prima legge qual è stata la prima legge? La prima legge stava definendo la diffusione nella camminata casuale. Quindi, il flusso diffusivo è correlato al coefficiente di diffusione nonché al cambio di concentrazione.
Poi abbiamo parlato della seconda legge che di nuovo è solo una conservazione di massa. Così, per un determinato volume si può fare una conservazione di massa, si può scoprire quali sono il termine quali sono le concentrazioni che vanno in tutta la direzione x y e z e poi la similitudine quali sono la concentrazione di quella particolare molecola che esce in direzione x y e z. E se c'è una generazione allora si può aggiungere quel termine a questo e se si fa un bilancio di massa questo dovrebbe darvi qualunque cosa si stia accumulando in quel particolare volume.
E poi verso la fine abbiamo discusso molto brevemente su quali sono le diverse scale di grandezza di queste biomolecole, abbiamo scoperto che le proteine sono molecole abbastanza grandi da 1 nanometri a 10 nanometri, anche se il loro peso molecolare può andare abbastanza in alto. Quindi, 5 chilo Dalton ci fanno dire 5000 chilo Dalton, il peso molecolare non cambierà molto, il loro raggio non cambierà un intero lotto che varieranno solo da 1 a 5 nanometri, perché c'è una relazione di root cubo.
E poi abbiamo anche parlato di quella che è la distanza intermolecolare per una determinata concentrazione di un soluto. Così, abbiamo scoperto che almeno per le proteine a concentrazioni molto elevate troverete che la distanza intermolecolare è in realtà inferiore alle dimensioni della proteina stessa. Quindi, non è nemmeno fisicamente possibile avere proteine a quell' alta concentrazione che semplicemente precipiteranno, o non entrerebbero nella soluzione. Quindi, continueremo la nostra discussione su dispositivi a matrice e altri sistemi che possiamo utilizzare per consegnare la droga in modo più efficiente.
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Quindi, per prima cosa parleremo di qualche rilascio controllato. Quindi, facciamo qualche cinico di base. Quindi, questo è di nuovo molto simile a quello che abbiamo già discusso in termini di eliminazione. Quindi, in termini di eliminazione abbiamo detto che il rene elimina le cose o il fegato elimina la cosa e poi questo ordine zero, primo ordine, cinetica di eliminazione che sostanzialmente definisce come le molecole solute siano in grado di eliminare dal sistema.
Quindi, in questo caso quello che discuteremo è come invece di eliminare ora stiamo dicendo come qualunque siano i dispositivi che utilizziamo, come sganceranno la droga nel sistema. Quindi, come la cinetica di eliminazione anche questo può essere zero rilascio ordine e come il nome suggerisce zero ordina sostanzialmente che la velocità di rilascio sia indipendente da quella che è la concentrazione di farmaco all'interno del proprio dispositivo.
Quindi, la tua concentrazione potrebbe essere x, potrebbe essere di 10 x, potrebbe essere di 100 x, a prescindere che qualunque cosa il farmaco stia uscendo dal dispositivo sarà abbastanza costante. Quindi, moltissimi esempi per questi ci sono pompe osmotiche e meccaniche molto diffuse e ci sono rate di controllo delle membrane e sistemi di serbatoi e anche polimeri di erosione superficiale che sono abbastanza grandi anche sicuri del rilascio di ordine zero e ne parleremo di più come andiamo avanti.
E poi possono anche essere il primo ordine di rilascio, che è di nuovo anche abbastanza comunemente visto. Quindi, in questo la data di rilascio è proporzionale alla quantità di farmaco che rimane all'interno dell'impianto. Quindi, se l'impianto contiene 2x avrà una velocità di rilascio più elevata poi un impianto che contiene solo x quantità di farmaco. Quindi, eventuali polimeri di erosione sfuso o anche polimeri di controllo di diffusione mostreranno un rilascio di primo ordine.
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Quindi, qualche cinetica di base intendo che questo è di nuovo molto ben compreso. Quindi, se si ha cinetica di ordine zero stiamo dicendo la velocità di rilascio, quindi, diciamo che la dM da dt sarà costante. Quindi, diciamo che la costante in questo caso è k0 quindi, basta integrarla.

M k t k

dt dM

t o o

t

Luogo di

Quindi, è possibile fare solo dM è uguale a cdt e se si integrano entrambi i lati si otterrà c è costante. Così, puoi prendere c e essenzialmente diventerà semplicemente in qualsiasi momento t è uguale a ct e in questo caso il c è sostituito da k0. Poi si ha di nuovo ordine di cinetica di nuovo abbastanza standard anche in questo caso. Quindi, in questo caso quello che stiamo dicendo è in qualsiasi momento t.
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Quindi, se devo rappresentare questo, stiamo dicendo che in qualsiasi momento t, dM da dt sarà uguale a proporzionale all'importo rimanente. Quindi, se rimuovo la costante di proporzionalità così, sarà dM da dt ad essere di nuovo k nell'importo rimanente e qual è l'importo rimanente.

Quindi, sappiamo qual è l'importo iniziale che c'è, diciamo che è M infinito la quantità che viene rilasciata al momento infinito qualunque sia il farmaco caricato e poi la quantità già rilasciata all'epoca. Quindi, se dico che questo è un tempo t, allora qualunque sia la rimanenza è l'iniziale meno qualunque cosa venga rilasciata.

(t) t k M M dt dM Prezzo d'insieme

Ora se devo integrare questo posso integrarlo facilmente tramite separazione delle variabili.
[ 1 exp] kt Mt M - taglia unica - Così, e questo mi darà essenzialmente la concentrazione della massa rilasciata in qualsiasi momento.
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Allora, parliamo di sistemi di prenotazione ora che ce l'abbiamo fatta. Quindi, cosa sono i sistemi di prenotazione, i sistemi di serbatoi sono essenzialmente un serbatoio di droga persico. Quindi, tipicamente quando si parla di questi impianti e di questi serbatoi si stanno caricando lotti e lotti di droga in questi sistemi.
E così, il vostro serbatoio conterrà poi parecchio il vostro farmaco e così, potete considerare il farmaco nel serbatoio ad essere molto alto. Quindi, anche se ai tempi iniziali almeno o per un bel po' di tempo qualunque cifra stia rilasciando è ancora trascurabile a qualunque importo sia

rimanda. Quindi, in quel caso quello che stiamo dicendo è questo M infinito meno Mt per la maggior parte dei tempi iniziali questo Mt è ancora con molto basso rispetto a M infinito.
Quindi, questo può essere approssimato come M infinito stesso e così, ecco perché e questo tasso di cambiamento è come abbiamo visto dalla slide precedente che questo essenzialmente è dM da dt è proporzionale a questo e come stiamo dicendo che questo è uguale a M infinito stesso che significherebbe che anche questo è costante. Così, questo diventa una cinetica di ordine zero.
Quindi, questi possono avere vari tipi di conferma, tipicamente si ha un serbatoio, che poi circondato da qualche tipo di membrana polimerica o potrebbe essere anche qualche altra membrana e poi questi tipicamente possono avere qualsiasi conferma che si desidera possa avere una configurazione planare, potrebbe avere una configurazione sferica.
Quindi, tu la patch della pelle è che un buon esempio di questo, hai un tipo di serbatoio tra 2 membrane uno è; ovviamente, un non permeabile e un altro semipermeabile attaccato alla pelle e poi la droga può rilasciare da questo serbatoio attraverso questa membrana nella pelle. Oppure questi potrebbero avere altre configurazioni cilindriche a seconda di ciò che si desidera rilasciare, a che velocità e parleremo anche di alcuni esempi.
Quindi, essenzialmente se è sferico o se si tratta di patch della pelle deve essere una specie di membrana attraverso la quale questo farmaco diffonderà come mostrato in questo diagramma. Alcuni dei polimeri più utilizzati per questa membrana sono silicone ed EVAc come ho appena descritto e otterrete una costante velocità di rilascio dell'ordine zero attraverso questo sistema.

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Quindi, quali sono alcuni dei vantaggi che questi forniscono; ovviamente, uno è che ti dà un sistema di ordine zero, quali sono gli altri vantaggi che è molto facile controllare la cinetica del rilascio semplicemente cambiando i parametri di progettazione.
Quindi, diciamo se un sistema mi dà, se diciamo che questo è un serbatoio e questa è la membrana polimerica e diciamo che sto ottenendo una velocità di rilascio di 0,1 milligrammi di droga al giorno e ora voglio cambiare il sistema. Quindi, che questo aumenti, tutto quello che devo fare è solo ridurre lo spessore di questa membrana polimerica. Una volta ridotto lo spessore di questa membrana polimerica questo tasso andrà in rialzo e viceversa se voglio diminuire questo tasso allora tutto quello che devo fare è solo aumentare la membrana polimerica, ma posso anche cambiare il design stesso. Così, posso rendere questo più piccolo.
Quindi, ora c'è una zona in meno attraverso la quale il farmaco si diffonde. Quindi, questo ridurrà il tasso di rilascio o posso rendere questo molto più grande con la stessa quantità di farmaco e in quel caso ora c'è molto più area attraverso la quale il farmaco può uscire nel sistema. E così, che aumenterà la velocità di rilascio del farmaco. Quindi, ti dà molto controllo in termini di parametri di progettazione, quali sono alcuni degli svantaggi di questo sistema?
Quindi, uno svantaggio è non degradabile. Quindi, se sto impiantando questo nel corpo, dovrete ottenere un altro intervento chirurgico per rimuoverlo o sarà sempre nel vostro corpo che potrebbe causare qualche effetto negativo. In genere, questi sistemi che si diffusano attraverso queste membrane, funzionano davvero solo per farmaci a basso peso molecolare, se si hanno farmaci ad alto peso molecolare, qualcosa in 100 kilo Dalton o 1000 chilo Dalton, queste porosità sono attraverso queste membrane polimeriche e non bene, non si può spunare farmaci ad altissimi peso molecolare attraverso il sistema. Anche se ci sono state molte tecnologie che si sono sviluppate per rendere questo sistema di serbatoi compatibile con quello e ne parleremo nella prossima coppia di slide.
Le fughe possono essere molto pericolose. Quindi, diciamo ora che ho un impianto che viene impiantato sotto la mia pelle, nel mio braccio cosa se per qualche motivo potrebbe essere dovuto a qualche incidente o forse solo alle proprietà meccaniche del dispositivo stesso, c'è un crack nel dispositivo.
Ora quello che accadrà è che tutto il farmaco uscirà immediatamente il che causerà questo farmaco supersaturato per ora inondare il sistema e come sappiamo la maggior parte dei farmaci ha una certa tossicità in determinati range ed è piuttosto concepibile che se tutto il serbatoio uscirà immediatamente. Poi la gamma di tossicità sarà molto facilmente violata e quindi, le fughe possono essere molto pericolose potrebbe essere tossica potrebbe addirittura causare la morte.
E poi ovviamente, a meno che non si tratti di una toppa di pelle se si sta impiantando questo allora il costo chirurgico diventa anche abbastanza significativo dovrete andare negli ospedali, il medico dovrà darvi qualche anestesia e poi dovranno eseguire un intervento chirurgico in ambiente sterile. Quindi, tutti quei costi si somminano e per non parlare è abbastanza invasivo e a quel punto del tempo.
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Allora, parliamo di alcuni cinici qui. Quindi, iniziamo con il sistema di tipo serbatoio. Questo è essenzialmente quello che abbiamo descritto nella slide precedente e quindi, quello che si può fare è, è possibile impostare l'utilizzo della propria perdita fissa in grado di impostare qui la cinetica di diffusione.
Allora, diciamo che questo è il serbatoio della droga con una concentrazione Cr, questa membrana polimerica è stata zoomata qui e così, quello che state guardando è, perché ora c'è una maggiore concentrazione di farmaco qui e questo possiamo considerare il tessuto. E supponiamo che la concentrazione dei tessuti sia molto bassa rispetto alla concentrazione nel serbatoio che è come il sistema sia progettato in ogni caso.
Quindi, possiamo quasi supporre che sia il 0. Quindi, ci sarà una sorta di gradiente di concentrazione, potrebbe non essere lineare, potrebbe essere qualche altra forma così come potrebbe essere qualcosa di simile o qualcosa del genere, ma ci sarà qualche gradiente di concentrazione che va da qui a qui e per questo possiamo ora utilizzare le equazioni di diffusione per farlo. Quindi, diciamo al momento 0, la concentrazione nella membrana polimerica è Cp. Perché Cp diverso da Cr e cioè perché è una sorta di rete diversa questa è una sorta di serbatoio la solubilità nella membrana polimerica del farmaco definirà anche che Cp è diverso da Cr. E così, ora, diciamo così, quale sarà la mia condizione limite. Quindi, ancora usando l'equazione di legge di Fick abbiamo quindi ora definiamo la condizione di confine.
Quindi, al tempo t uguale a 0, sto dicendo che i dispositivi formano i dispositivi abbastanza tempo prima che venga utilizzato nel paziente che la concentrazione nella membrana polimerica attraverso tutta la membrana polimerica sia Cp. Ecco, questo è ciò che si dice qui.

c c t x L c c t x c t x L

p p p p p p p p p pagg. Trapiantati Trapiantati