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Module 1: Polimeri biomedici e Sistemi controllati

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Coniugati di droga

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Salve a tutti, benvenuti a un'altra lezione del nostro corso Drug Delivery Principles and Engineering, solo un rapido recap o quello che abbiamo imparato nell'ultima classe. Nell'ultima classe abbiamo parlato di alcuni meccanismi di degradazione indotti dall'ospite per, come i polimeri possono degradare, come il dispositivo possa degradarsi nel corpo. Alcuni di loro erano stati mediati, potrebbero essere cambiamenti nel pH, potrebbe cambiare la velocità di degradazione, potrebbero essere delle specie ossidanti presenti il sito a causa di vari motivi e modulare la velocità di degradazione.
Abbiamo poi parlato di alcuni polimeri biodegradabili molto diffusi che includono poliesteri, polianhydrides, alcuni dei poliesteri sono come PGA, PLA, PLGA, molto diffuso e poi polianidrides anche noi abbiamo discusso e abbiamo parlato anche di alcuni altri polimeri molto diffusi.
Un'altra cosa che abbiamo discusso è la sterilizzazione e lo stoccaggio. Quindi, come conservarle, si desidera conservarle in un ambiente che non ha troppa umidità perché questo può causare la degradazione idrolitica; e la sterilizzazione di nuovo abbiamo parlato di radiazioni gamma, ossido di etilene soprattutto nei casi in cui il calore non funzionerà. Quindi, quelli diventano importanti quando si arriva a questi sistemi modificati e innovativi.
E poi alla fine della lezione abbiamo parlato di Polymer Drug Conjugates, ci possono essere vari tipi di coniugati volumetrici, potrebbe trattarsi di una grande spina dorsale di polimeri con la droga attaccata o potrebbe essere una grande molecola di farmaci con qualche polimero attaccato al farmaco stesso. Così, continueremo la nostra discussione dei coniugi antidroga in questa classe.
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Quindi, alcuni polimeri che sono ampiamente utilizzati per la coniugazione della droga, la maggior parte sono sintetici e il motivo è che permettono un po' di controllo, molto più controllo sulle proprietà, molto controllabile; tuttavia, ci sono delle eccezioni anche alcuni polisaccaridi naturali che il suo dextrans è molto diffuso. Di solito, quando si cerca di allegare qualcosa si desidera ancora che rimanga solubile e quindi la maggior parte del tempo si sta cercando di aumentare la solubilità o almeno mantenere la solubilità. E così, si sta utilizzando alcuni polimeri idrofili idrosolubili e quelli hanno anche dimostrato di avere una circolazione molto più alta nel corpo, quindi diciamo un polimero idrofobico.
Quindi, e sono altamente biocompatibili e contengono una specie di gruppo funzionale reattivo attraverso il quale li alleate alla vostra molecola di droga. Quindi, alcuni dei polimeri più utilizzati sono il glicole polietilenico di gran lunga è molto diffuso polimero e alcuni suoi derivati altri polimeri come l'HPMA. Il dextrans che ho appena accennato prima come un polimero naturale, hai degli aminoacidi polici come le tue proteine e puoi anche avere dei polimeri sensibili stimoli, quindi tutti questi sono molto diffusi. PEG di corso, è di gran lunga il polimero più abbondante per questa particolare applicazione.
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E così, come li combineresti di nuovo questo è un sacco e molte reazioni biochimiche sono lì per combinare il tuo materiale alla tua biomolecola. Si può avere una sorta di fotoconiugazione che in sostanza significa che in presenza di luce si hanno delle moifele che si allegano alla vostra molecola di droga e così alcune di esse sono acrilate e qualche chimica di ciola. Un altro che è molto diffuso sta usando una specie di idrozona o di formazione ossima.
Quindi, si usano questi tipi di chimica, poi c'è la coniugazione chimica. Quindi, ci può essere il tiolo reattivo o amaro reattivo, questo di nuovo è il più diffuso tipicamente EDC NHS è l'accoppiamento o in alcuni esempi alcuni nella coniugazione enzimatica vengono utilizzati anche dove qualche enzima medierà questo e tipo di allegare il vostro particolare farmaco alla vostra molecola di polimeri.

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Quindi, basta entrare in un dettaglio molto più dettagliato di alcuni di quelli comunemente usati; quindi, quello di più comune è l'accoppiamento EDC e quello che è essenzialmente, la sua una reazione a due passi.
Così, nel primo passo che hai la tua molecola potrebbe essere la droga o potrebbe essere una molecola polimerica che contiene un carbossile e si arriva con un reagente chiamato EDC ad un certo lieve pH acido e; in sostanza poi forma un prodotto altamente reattivo.
Ora, questo prodotto può andare a fare un altro tipo di reazioni di ricombinazione e può tornare indietro a quello che è il suo stato originale. Quindi, bisogna stare attenti in termini di tempo così come le condizioni alle quali si sta facendo questa reazione. Quindi, una volta che hai questo vai al passo successivo e hai essenzialmente questo prodotto, allora reagiti con la tua ammina per formare la coniugazione che vuoi.
Potrebbe di nuovo a questo punto diventare idroliticamente cleavabile e tornare al suo stato originale. Quindi, devi stare attento a quello che stai facendo, ma essenzialmente vuoi che questo vada in questa direzione e c'è un altro catalizzatore che è usato che è NHS e che aiuta in questa reazione procedendo in questa direzione per il tuo accoppiamento di successo.

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Poi un altro è quello di reagire aldeide con le ammine. Così, in questo caso hai un gruppo aldeide che è un legame COH e il tuo gruppo di ammina questo potrebbe essere sulla tua molecola di farmaci, la maggior parte delle tue molecole di droga, almeno le molecole di farmaci a base di proteine conterranno tutti ammine e poi potrai avere in presenza di alcuni catalizzatori, puoi avere diverse tipologie di reazioni che si svolgono.
Quindi, e poi si può fare con due diversi tipi di polimeri, si può farlo con due diversi tipi di catalizzatori, lo si può fare con NaBH4 che è la borohydride di sodio o si può fare con il cianoboroidruro di sodio leggermente migliore solo perché non si ha una specie di reazioni collaterali che si verificano con il borodride di sodio. Ecco, ecco perché il cianoborohydride è migliore in certi casi.

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Poi si hanno i tioli e l'aggiunta di Michael, questi sono click chimici, molto diffusi, quindi e la cosa qui è che usano i tioli invece delle ammine. Quindi, le proteine hanno molte più ammine e poi hanno i tioli e i tioli possono essere molto più siti specifici perché se si ha una proteina più grande e se si fa una reazione con l'ammina le possibilità sono che il suo andare a reagire in molti punti, incluso il sito che sono siti attivi.
Quindi, può bloccare il tuo sito attivo; tuttavia, se si sta utilizzando il tiolo le possibilità sono che si sappia se i tioli sono e se sono presenti nel sito attivo o meno. Quindi, quelle reazioni sono molto più specifiche e molto più efficienti in tal proposito.
Ma caveat a che tipicamente sono tioli sono perlopiù utilizzati al sito attivo, quindi bisogna stare molto attenti a scegliere questo. Quindi, è necessario essere sicuri che il tiolo che si sta utilizzando per la sua coniugazione chimica non venga utilizzato come molecola del sito attivo.
E poi ovviamente ha tassi di reattività diversi, quindi questo tiolo maleimide è una reazione più veloce poi dire i metacrilati del tiolo. Ecco, queste sono alcune cose che dovrete considerare quando fate queste reazioni.

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Quindi, parliamo di utilizzare i gruppi funzionali sulle piccole molecole di farmaci. Quindi, tipicamente la piccola molecola, normalmente la coniugazione viene eseguita utilizzando residui nucleofili. Quindi, hanno idrossile, ammina, carbossile, di nuovo questi sono ampiamente presenti sulla maggior parte delle molecole e dobbiamo assicurarci che questi non siano coinvolti nell'attività del farmaco stesso. Dato che sono piccole molecole non hanno molti gruppi funzionali le possibilità sono che alcuni di essi possano essere coinvolti. Quindi, in quel caso non si può davvero usare questa particolare strategia.
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E poi l'altra via è che si hanno alcune proteine e peptidi, quelle hanno lotti e moltissime categorie funzionali solo perché abbiamo circa il 9 degli aminoacidi, potrebbe essere derivata e quindi si possono eseguire le coniugazioni chimiche su di esse. E c'è anche un amminoterminale terminale e un gruppo carbossilico disponibile che è possibile utilizzare e a seconda di quale pH si sta utilizzando alcuni di questi aminoacidi terminali potrebbe essere diverso da quello che si trova interno nella spina dorsale proteica e così da poter tipo di tailor in quale sito si sta ottenendo questa reazione. Quindi, alcuni di questi sono di nuovo solfidili, ammine, carbossili e idrossidi che sono ampiamente presenti sulle vostre molecole proteiche o peptidiche.
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Quindi, parliamo di gruppi funzionali specificatamente, quindi quando diciamo ammine sono presenti sulla lisina, l'arginina e c'è un traguardo di 5 come l'istidina questo è molto diffuso, quasi il 10% di tutti gli aminoacidi presenti in proteine è lisina e pochissimi sono coinvolti nel sito attivo. Quindi, è una molecola sicura da allegare senza preoccuparsi del tipo di sito attivo bloccato dal vostro polimero.
Poi di nuovo i solfidrati di cui abbiamo discusso, contengono cisteina che è un gruppo di tioli ha il gruppo tiolo altamente reattivo, il problema non è che tutte le proteine conterranno cisteina e queste cisteine sono tipicamente coinvolte anche nella dimerizzazione e nella trimerizzazione che è legata all'attività della proteina. Quindi, bisogna stare attenti in termini di quando si sta reagendo con questo non si sta davvero causando l'attività di scendere di una grande quantità.

Poi abbiamo degli aminoacidi questo è acido aspartico e acidi glutammici, hanno anche il carbossile presente su di loro così come questo e il tiolo terminale c sulla proteina avrà anche un carbossile libero. Quindi, puoi usarli, ma di solito li usi solo se la modifica della lisina è una sorta di avere qualche problema perché forse sta causando la diminuzione dell'attività della proteina allora si può andare ai carbossili.
Quindi, perché il problema è che sappiamo che la maggior parte delle proteine conterrà sia le vostre ammine che i carbossili. Quindi, usiamo il carbossile come una delle cose che è molto facile incrociare la proteina.
Così, avrete una sola molecola proteica che collega il COOH una molecola proteica incrociata ad un'altra ammina. Questo tipicamente non capita se si fa reazione EDC con solo ammine sulle proteine perché nell'altro caso potreste avere le vostre molecole proteiche con le ammine e la vostra molecola di polimeri con carbossilo che non contiene ammina.
Quindi, attivate per la prima volta la molecola dei polimeri e poi reagite con l'ammina, in modo che il carbossile sulla proteina non sia coinvolto nella reazione. Quindi, ecco perché è importante scegliere le prime ammine se si sta utilizzando l'accoppiamento EDC NHS e solo quindi andare al carbossile se questo non è davvero fattibile.
E poi naturalmente ci sono le sostanze zuccherine sulle proteine, le glicoproteine e c'è sempre una specie di modifica post traslazionale di queste proteine. Quindi, portano idrossile, ammine e aldeidi che possono poi essere utilizzati anche per le coniugazioni e tipicamente un bersaglio sicuro, nella maggior parte delle proteine troverete di non essere coinvolti nel sito attivo.

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Gruppo reattivo nei polimeri di corso, stiamo progettando i polimeri che stiamo scegliendo i polimeri è un intero lotto di una libreria per scegliere da tutti questi polimeri che abbiamo a loro volta diversi gruppi funzionali e si possono deriverli ulteriormente se necessario. I gruppi attivi primari sono di nuovo gli stessi idrossidi, le ammine, i carbossili a te a meno che non siano già presenti puoi ulteriormente derivarli.
E poi tipicamente si utilizzano le tre strategie distinte, per cui si può reagire il farmaco con i gruppi funzionali presenti nella catena dei polimeri, si può prima reagire al polimero per formare un intermedio che poi si usa per mettere la reazione di farmaco o si può reagire prima con un intermedio e poi allegarlo al vostro polimero. Quindi, spero che questo sia chiaro, quindi essenzialmente quello che stiamo parlando di qui è che hai una molecola di droga D che va direttamente e si lega a P, quindi questo è il primo caso.
Nel secondo caso si può avere un polimero P che poi si lega ad un intermedio I, che poi si lega alla molecola della droga D e questo potrebbe essere a causa di diverse ragioni forse vogliamo che questa sia molto specifica o certa distanza dal polimero o il farmaco non può interagire direttamente con il polimero, i gruppi laterali non sono compatibili, quindi si usa un intermedio. Oppure l'altro caso potrebbe essere tu a prendere quel farmaco che hai reagito con l'intermedio e poi hai reagito con il polimero, caso simile qui, ma la sequenza è diversa.

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Ecco, alcuni esempi di pre derivazione, quindi qui hai una grande molecola di zucchero qui che prima derivatizza usando un anhydride succinico a causa di quella che ora hai aggiunto un gruppo succinico su questo polimero e poi usi che per poi allegare la tua molecola di farmaci per venire qui.
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E poi similmente ci sono altre strategie di design, in questo caso si può avere come ho detto, si può avere un farmaco che pende sulla superficie del polimero si può solo una molecola di farmaci per un solo polimero o si può avere una sola molecola di farmaci per diversi polimeri. Quindi, tutto questo possibile, ecco solo un altro esempio di quello il primo caso in questo caso.
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Quindi, parliamo di PEG che è di nuovo, come ho detto è uno dei polimeri più utilizzati per i coniugati dei polimeri della droga. Ecco, questa è la struttura semplice del PEG è un gruppo etere. Quindi, è molto idrofilo e si dimostra molto compatibile con il corpo, anche la spina dorsale del polimero è molto flessibile. Quindi, è solo in liquido che continua a muoversi, in modo che essenzialmente lo renda una sorta di wiper molecolare.
Quindi, se ho una superficie su cui è attaccata la PEG, ci avrete lasciato dire che una proteina sta arrivando perché il tutto si comporta come un wiper, tutto questo spazio è un po' impedito dalla molecola PEG, in modo che nessuna delle altre molecole possa entrare nello spazio perché è tipo semplicemente tirarle via.
Un altro vantaggio il suo effettivamente solubile sia in solventi acquosi che organici, quindi molto utile. Così, potete metterlo sia su farmaci idrofili che idrofobi così come ci sono molti più chemio che sono ora disponibili perché alcuni chimici sono solo specifici per il solvente acquoso, alcuni sono solo specifici per il biologico.
Quindi, potete fare tutti i tipi di chemio su di esso, quindi questo è un altro vantaggio qui. E ovviamente il suo non immunogenico non tossico molto importante può essere prodotto e ci sono buone pratiche di fabbricazione ed è approvato FDA.

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Un'altra variazione del PEG è un PEG ramificato, quindi invece di avere una singola catena PEG come questa si può avere un PEG che è essenzialmente così. Quindi, ora che l'effetto wiper di windshield è molto più efficace perché ora si va a sventare da due diverse catene in un'unica coniugazione, quindi la sua molto più efficace in quel caso. Quindi, si può avere, in questo caso si tratta di una catena PEG da 2 si può avere più catene di back back tutto ciò è fattibile e quindi tipicamente si trova nella letteratura che questo PEG ramificato è molto più efficace della singola catena PEG in termini di coniugati farmaci polimerici.
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Quindi, ecco qualche esempio per questo diciamo che avete una grande molecola, molecola proteica che avete ormai coniugato sia a una singola catena PEG che a una catena di ramo PEG solo perché il branching è molto più copertura non permetterà alle molecole di entrare tra la catena dei polimeri anche se la sua sparsa sparsa. Ecco allora che diventa molto più ombrello come struttura che poi è più efficace in termini di schermatura della tua molecola di farmaci.
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Così, ancora una parte della chimica che si usa, c'è un tiolo reattivo ci sono, tutti i tipi di molecole PEG, tutti i tipi di derivatizzazione questo è un maleimide, quindi c'è un'aldeide, c'è un acrilato ogni genere di cose. Quindi, tutti questi sono ormai commercialmente disponibili, basta acquistarli da qualche azienda e poi utilizzarlo per la vostra molecola di farmaci.

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Quindi, c'è un altro esempio qui è un idrozide PEG, questo reagisce con il gruppo carbossilico sul farmaco. Quindi, essenzialmente qualcosa di molto simile alla reazione di EDC, il PEG ha la media che il vostro farmaco può contenere il gruppo carbossilico e alla fine formerà un legame con quello e potrete disporre di PEG isocianato che viene utilizzato per l'azione sia con gli idrossili che con le ammine. Quindi, sono disponibili tutti i tipi di chemio, a seconda del farmaco e dell'applicazione che si sta cercando.
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Così, come ho parlato prima di come si eviterebbe che un sito attivo venga sostanzialmente danneggiato attraverso questa reazione. Quindi, quello che puoi fare è, puoi pre - legare il tuo ligand al sito attivo. Quindi, cosa significherà, lo immobilizzerà su una superficie e poi se si fa la reazione sulla superficie, quindi quello che vorrà dire è che ora questa superficie non è accessibile alle vostre catene di polimeri.
Quindi, questa superficie è ora protetta, quindi quando si rilascia il legante dall'enzima si garantisce che il sito attivo sia ancora disponibile e non sta ottenendo un indumento sterico da parte di questi polimeri. Quindi, questa è solo una strategia, ci possono essere diverse delle strategie che si possono utilizzare per impedire che il sito attivo non sia in grado di accederla è un obiettivo originale.
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Si possono collegare più molecole, quindi ci sono i PEG disponibili che sono bifunzionali o trifunzionali, quindi quello che si può fare è possibile collegare una sorta di molecola su un lato attraverso una sola chimica e poi un altro insieme di molecola su un altro lato. Quindi, si può avere una struttura come PEG, il farmaco 1 e il farmaco 2 e questi titoli sono anche diversi, quindi avranno un tasso di degradazione diverso, possono essere altrettanto bene. Così, in questo modo puoi ottenere molto più controllo ora con un unico sistema puoi ottenere due farmaci rilasciati a velocità diverse.

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Quindi, ecco qualche esempio più esempio, quindi diciamo taxolo che è uno dei farmaci chemioterapici molto usati; tuttavia, il taxol è piuttosto idrofobico, quindi la solubilità senza molecola di PEG è di quasi 0. Tuttavia, mettete su di esso un 5000 Dalton PEG, la solubilità è aumentata abbastanza drasticamente a 660 mg per ml e mentre si va oltre la solubilità iniziano a diminuire. Quindi, ancora, ma tutti questi sono ancora solubili a queste concentrazioni, quindi ora il farmaco che prima di tutto non era davvero fattibile da usare è ora utilizzabile per questa applicazione.
La clearance renale è cambiata, quindi se avete; se avete solo il lascito diciamo una molecola di droga chiamata SOD, il super ossido dismutasi, la mezza vita nel corpo è solo 0,08 l'unità non è elencata qui, ma deve essere di ore. Ma si può allegare diversi PEG di diverse lunghezze, quindi più grande è il PEG che si allega e più alto è la mezza vita.
Quindi, ora invece di essere rilasciati in circa 0,8 ore il suo essere sdoganato in 36 ore. Quindi, ovviamente, ora invece di ottenere un grafico nel corpo come questo si sta essenzialmente ottenendo concentrazioni come questa è naturalmente, sempre meglio.

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Ecco, qualche altra farmacocinetica per diversi farmaci come ho detto prima di poter aumentare in modo significativo la mezza vita a seconda di ciò che PEG stai usando e in questo modo avrai molto più rilascio di controllo e affitto sostenuto nel corpo.
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Alcune delle proprietà dei farmaci PEGylated, hanno anche una minore immunogenicità.
Quindi, diciamo se ho una proteina nativa in questo caso uricasi e diciamo qualunque sia gli anticorpi che sto ottenendo, IgG o IgM dico che quelli sono anticorpi del 100%. Una volta che

coniugato polimero lineare o ramificato, vedo una diminuzione drammatica dell'anticorpo è presente per quella particolare proteina.
Quindi, ora non solo sto aumentando il tempo di circolazione, quello che sto facendo anche io sto diminuendo la quantità di anticorpi che il corpo sta generando. Quindi, la risposta immunitaria è abbassata, il paziente è molto più felice, la mezza vita sta aumentando parecchio nel sangue.
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Quindi, facciamo un esempio specifico. Quindi, se abbiamo l'interferone alfa questo è un farmaco che è un citokine molto potente ed è solo un'attività antivirale e anti - tumori. Tuttavia, quando il farmaco viene iniettato nel corpo la sua mezza vita è solo di circa 4 - 8 ore, una volta che lo si dà a terminus o sottocutaneo.
Quindi, davvero dopo 24 ore di iniezione non si rileva realmente a tutto nel sangue e che in sostanza significa che il paziente deve assumerlo ogni 12 - 24 ore per avere qualsiasi tipo di beneficio terapeutico e il trattamento è molto lungo. Insomma questo può durare diversi mesi o più di qualche anno. Quindi, ovviamente, i pazienti non sono felici, la compliance è molto bassa la qualità della vita è molto bassa. Quindi, qualcosa che si sta facendo qui è PEGylation.

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Allora, quello che hanno fatto le persone è che PEGylated questo IFN alfa, ecco la chimica che hanno usato. Così, in questo caso hanno usato la chimica NHS, hanno un PEG di tipo e o sostanzialmente un PEG funzionale.
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E poi lo fanno e poi ora si verifica se il PEG è attaccato o meno. Quindi, quello che hai è un gel SDS PAGE, che sostanzialmente si macina per le proteine e quindi ci concentriamoci su questo grafico prima e quindi questa lane è una lane marcatore essenzialmente con un

diverso peso molecolare per mostrare quale peso molecolare le tue band stanno mentendo. E questa particolare lane 4, è essenzialmente solo la lane che contiene proteine gratuite.
Quindi, una proteina libera è distesa da qualche parte intorno ai 15 chilo Dalton, che è ciò che vi aspetta nella lane 2 quello che avete fatto è che avete reagito con PEG. Così, ora, si vede che la proteina sta comparendo in lotti e lotti di luoghi diversi una proteina è qui, una proteina è qui, un'altra band è qui, un'altra band è qui. Quindi; questo significa, che parecchio è reagito e ha aumentato questo peso molecolare e poi si può purificare ulteriormente in base alle dimensioni e ora si ottiene una simpatissima fascia unica della proteina.
Così, ora avete aumentato il peso molecolare da 15 chilo Dalton a circa 97 chilo Dalton e questa è solo una macchia di iodio che macina per il PEG. Quindi, ora, in questo caso solo il PEG si sta mostrando e non la proteina come ci si aspettava, queste band corrispondono agli stessi qui.
(Riferimento Slide Time: 24:23)

Quindi, e ora quando lo si inietta nel corpo, si vede che la mezza vita è significativamente diversa. Quindi, ora, hai una vita di mezza durata di 51 ore; questo significa che ora il paziente dovrà fare l'iniezione solo dopo lasciarci dire 3 giorni, invece di prendere ogni giorno. E poi ovviamente il tempo di permanenza nel plasma è di 80 ore rispetto a 1,6 ore prima.
Quindi, se guardi qui da vicino, questo è il farmaco gratuito che è stato iniettato per la maggior parte di esso viene sdoganato almeno in questo grafico in 10 ore mentre, questo è il farmaco PEGylated questo è stato iniettato e scopri che anche dopo 48 ore, è ancora abbastanza alto nel corpo. E notate come entrambi partono dai diversi punti di qui e poi per la trascrizioni gratis in realtà va giù mentre, per il farmaco PEGylated che sale, si può indovinare pensare a un motivo per cui questo è il caso? Questo viene iniettato per via sottocutanea nei ratti vi darò un momento per pensarci sopra.
Quindi, la risposta a questo è quando si inietta sottocute, il farmaco libero è molto piccolo e si diffonde molto velocemente nella circolazione e perché il suo così piccolo viene sdoganato molto rapidamente. Quindi, si vede un profilo come questo mentre, quando si ha la droga PEGylated ci vuole tempo per entrare in circolazione.
Così, le prime ore il suo in realtà costruiscono la concentrazione nella circolazione e perché non viene sdoganato molto velocemente, questa concentrazione è in realtà in aumento.
Solo quando a un certo punto la concentrazione massima si ottiene per diffusione nel sangue, solo allora ora il suo iniziare a diminuire e nel tempo il suo andare a scendere. Così, questo ha tipo di un rilascio sostenuto. Allora, abbiamo già parlato del perché ci sia una diversa attività di partenza.
(Riferimento Slide Time: 26:21)

Così, alcuni dei polimeri proteici si coniuga sul mercato, questi sono già utilizzati negli esseri umani questo PEG ifn - alfa di cui abbiamo già parlato, ma poi ci sono diversi altri che vengono utilizzati per applicazioni diverse. Quindi, tutti questi o lì in commercio o lì sotto qualche tipo di sperimentazione clinica, fase I, fase II. Così, questo è stato un molto

strategia di successo. Quindi, ci fermeremo proprio qui, grazie per la vostra attenzione parleremo ulteriormente di altri sistemi di tipo di consegna della droga nel corso successivo, nella classe successiva.
Grazie.