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Ciao a tutti; benvenuti alla seconda lezione del corso Antidroga Delivery Principles and Engineering. Nella prima lezione abbiamo imparato perché la consegna della droga è importante, quali sono le diverse modalità attraverso le quali la droga viene distribuita nel corpo. Quindi, qualche farmacocinetica è quello che abbiamo imparato e continueremo ulteriormente nella farmacocinetica e introdurremo altri termini in modo che durante tutto questo corso questi termini saranno utilizzati e si conosce bene questi termini e sapere cosa questi mezzi prima di andare oltre nel corso.
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Allora, oggi parleremo di eliminazione di cui si parla in precedenza di distribuzione di farmaci, questa lezione sarà prevalentemente di eliminazione. E, così, come sono i farmaci eliminati dal corpo. Quindi, ci sono pochi meccanismi importanti e meccanismi minori che sono responsabili della clearance del farmaco o dell'eliminazione del farmaco. Di gran lunga il meccanismo più grande è l'attraverso l'organo chiamato rene come si potrebbe già essere a conoscenza.
Seceremo molte urine attraverso le quali ci limitiamo a molti farmaci attraverso il nostro corpo.

Quindi, il più grande organo responsabile è il rene che è responsabile della filtrazione, responsabile della secrezione e che è in realtà anche responsabile del riassorbimento che in sostanza significa che se ci si lascia dire una molecola che il corpo può richiedere e finisce per farla è arrivare al rene, il rene lo rispedirà nel sistema circolatorio in modo da non esaurire quelle particolari molecole. Quindi, queste possono essere proteine, queste possono essere altre cose importanti che il corpo potrebbe avere bisogno.
Così, ancora come ho detto di gran lunga quando si parla di eliminazione, il rene è il maggiore organo responsabile. Il prossimo organo maggiore è il fegato e di nuovo, come abbiamo discusso nella precedente lezione sul fegato del metabolismo di primo passaggio è essenzialmente l'organo metabolico del corpo che in sostanza significa poter essere lotti e lotti di enzimi, lotti di contatto con il farmaco nel plasma.
Quindi, quello che fa si rompe le molecole in diversi componenti singoli che diversamente dai reni non eliminano direttamente dal corpo.
Dovrà ancora passare attraverso il rene per essere eliminato completamente dal corpo, ma poi lasciatevi dire se una molecola è suddivisa in tre diversi frammenti minori, l'attività potrebbe perdersi e così il farmaco stesso viene eliminato e convertito in qualche altro formato e non è più attivo. Ecco perché è importante parlare di fegato quando si parla di eliminazione. Quindi, questi due sono i principali organi che sono responsabili e di nuovo a seconda del farmaco ci potrebbero essere anche altri organi a seconda di come il farmaco interagisce con il corpo, ma in generale questi due sono gli organi principali.
Poi abbiamo anche alcuni organi minori che sono responsabili dell'eliminazione e uno di loro è polmoni. Quindi, perlopiù l'eliminazione del polmone avviene attraverso l'esalazione. Quindi, prendiamo in ossigeno eliminiamo CO2 ogni volta che respiriamo. Stiamo anche eliminando un po' di acqua ogni volta che si respira. Quindi, c'è un po' di umidità nell'aria che stiamo espettendo. Quindi, se ci si lascia dire iniettare un gas nei polmoni o nel gas nel sistema circolatorio quei gas dovranno poi diffondarsi attraverso i polmoni per essere eliminati dal corpo.
E, poi ci sono altri meccanismi molto minori che potrebbero includere la sudorazione. Quindi, eliminiamo lotti e lotti di ioni e di acqua, quando stiamo facendo qualche attività fisica o quando stiamo sudando. La saliva è un altro modo in cui eliminiamo pochi degli enzimi così come alcuni farmaci e naturalmente, un contributo molto minore in moltissima circostanza è il latte materno e cose del genere.

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Allora, parliamo di eliminazione al rene da quando abbiamo detto che questo sarà un organo maggiore attraverso il quale si svolgerà l'eliminazione e quindi, essenzialmente questo è tipo una piccola unità nel rene si chiama capsule di Bowman e cosa è nel rosso, quello che stiamo vedendo lotti e lotti di vasi sanguigni molto minuscoli capillari glomerulari che interagisce con la capsula di Bowman ad una vicinanza molto vicina come potete vedere qui. E, a causa di questa stretta vicinanza, c'è lo scambio di fluidi, c'è lo scambio di nutrienti, c'è lo scambio di farmaci a questa interfaccia. E, così, la droga può tipicamente diffusa da questa zona nella capsula di Bowman che essenzialmente poi va verso le urine e provoca l'eliminazione.
Quindi, questo è essenzialmente dove avviene tutta la filtrazione, tutte le secrezioni succedono e quindi, se ingranamo davvero questo meccanismo uno allora e qui c'è una foto sulla destra che lo mostra. Quindi, questo è uno zoom in capillare che prende le cellule del sangue attraverso di esso e anche il tuo farmaco di interesse. All'interfaccia si hanno alcune cellule endoteliali che hanno anche il loro glicocalice; il glicocalice non è altro, ma questi proteoglicani, questi lotti di proteine glicosilate e che ci sono.
E, formano una rete di mesh molto stretta che essenzialmente filtra qualsiasi cosa sopra i 100 nanometri non è in grado di passare attraverso questi e, ma qualcosa di più basso di quello che può sostanzialmente diffusamente diffuso e filtrare attraverso queste rete di glicocalyx.
Poi abbiamo una membrana seminterrato globulare attraverso la quale si può passare fino ad un massimo di 10 nanometri e poi abbiamo podociti che sono le cellule renali e sono distanziate in modo tale che, l'atto come filtri qualsiasi cosa sotto i 10 nanometri può passare e di nuovo dipende dallo stato della persona, che età sono, se hanno una qualsiasi malattia queste lacune possono cambiare a seconda di ciò, ma in generale qualsiasi cosa al di sotto dei 10 nanometri è tipicamente considerato sdoganato dal rene.
E, quindi, togliere a questo è che le particelle che sono sopra i 10 nanometri non possono essere escreta per rene. Quindi, diciamo che vogliamo eliminare l'escrezione renale, quello che vorremmo fare è fare delle particelle che sono più di 10 nanometri di dimensioni e quelle particelle saranno poi intrappolate e non potranno passare attraverso il rene.
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In termini di matematica reale di questa eliminazione possono essere di vari tipi diversi, uno è l'eliminazione di ordine zero. Quindi, questo significa, che c'è un tasso di eliminazione costante nel rispetto della concentrazione plasmatica. Quindi, ora, stiamo parlando di questo lasciandoci dire che abbiamo una certa concentrazione plasmatica c nel siero di un farmaco e stiamo parlando di quanto sia veloce l'eliminazione che vogliamo studiare.
E, perché è importante? È importante perché diciamo se vogliamo capire a quale dose dovremmo darla a un paziente che dobbiamo sapere prima di tutto, a quale dose è il farmaco terapeutico. Diciamo per esempio, un farmaco x a 100 mg per ml e impiega circa 1 al giorno per manifestarne l'effetto. Quindi, vorremmo che il farmaco fosse presente in tutto il corpo almeno 100 mg per ml per 1 giorno e sapere che dobbiamo sapere che quanto farmaco dovremmo dare in modo che i livelli del farmaco non debbano mai scendere sotto i 100 mg per ml almeno per un giorno.
Quindi, ecco perché è molto importante sapere a che velocità si sta costruendo oltre che eliminando dal corpo e ci sono alcuni cinetici definiti e quindi zero ordine è uno di essi e quindi, quando diciamo zero ordine, significa essenzialmente che si tratta di un tasso di eliminazione costante. Quindi, non importa quale sia la concentrazione di farmaco nel siero eliminerà ad un ritmo costante.
Un altro è un primo ordine che tipicamente si vede più spesso che non e ciò che significa essenzialmente è il tasso di eliminazione è proporzionale alla concentrazione plasmatica. Quindi, essenzialmente più farmaco che hai nel corpo, più veloce il farmaco verrà eliminato e poi mentre la concentrazione di droga scenderà anche il tasso di eliminazione scenderà. Quindi, essenzialmente dire che la frazione costante di farmaco viene eliminata per unità di tempo piuttosto che l'importo costante.
E, poi ovviamente, ci possono essere diversi altri tipi di cinetica, ci può essere un secondo ordine o un terzo ordine, ma non ci andremo molto nel dettaglio. Quindi, se si parla di primo ordine, può essere matematicamente espresso come: Tasso di eliminazione di eliminazione Importo E, quindi, essenzialmente si può eliminare la costante di proporzionalità e dire: Tasso di eliminazione = K x Importo

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Quindi, questo è per il primo ordine e ci torniamo. Parliamo di un esempio e quindi, in questo caso prendiamo un esempio molto apprezzato soprattutto tra i giovani adulti che è un'eliminazione a zero ordine di etanolo. Quindi, l'etanolo quando lo consumiamo, è tipicamente distribuito nell'acqua corporea totale. Quindi, non solo nel plasma, ma ovunque nel corpo ovunque il fluido sia e abbiamo discusso nell'ultima classe che tipicamente 80 kg umani avrà da qualche parte circa 50 litri di fluido corporeo totale che circoleranno.
Quindi, per una lieve intossicazione da accadere attraverso l'etanolo dobbiamo avere una concentrazione plasmatica di 1 mg per ml e quando ancora come ho detto che l'etanolo è distribuito in tutta l'acqua corporea totale. Essenzialmente significa che la concentrazione totale di etanolo nel corpo dovrebbe essere vicina a circa 1 mg per ml in tutte le parti del corpo incluso il plasma. Quindi, quanto deve essere ingerito in modo da raggiungere quella concentrazione o quanto in genere quando una persona inietta o consuma che tanto va a 1 mg per ml?
Così, come ho detto l'acqua corporea totale è di circa 50 litri e quindi, dobbiamo consumare circa 50 grammi. Quindi, se consumiamo circa 50 grammi parliamo di 1 mg per ml di concentrazione plasmatica totale che è essenzialmente se si considera la densità dell'etanolo che stiamo parlando di 63 ml di etanolo puro. Quindi, ok. Quindi, diciamo che una persona consuma circa 63 ml di etanolo puro, le build del plasma si costruiscono immediatamente della concentrazione plasmatica per essere circa 1 mg per ml e poi qual è la prossima cosa che succederà?

Quindi, insomma tecnicamente se parliamo di bevande alcoliche forti come voci e whisky, hanno circa 40 - 50% di concentrazione di etanolo. Quindi, stiamo davvero parlando di 130 ml di bevanda alcolica forte. Quindi, non è troppo alto di una cosa che la gente non beve tanto. Quindi, si può facilmente costruire fino a quell' importo. Ora, dagli studi sappiamo che l'etanolo ha un tasso di eliminazione costante. Così, come ho detto tasso di eliminazione dell'ordine zero di circa 10 ml all'ora. Quindi, indipendentemente da quella che è la concentrazione dell'etanolo presente nel vostro siero, si eliminerà ad una velocità costante di 10 ml all'ora.
Quindi, quanto dovrebbe bere una persona per poter mantenere una lieve intossicazione che si trova a 1 mg per ml, se sappiamo che questo è il tasso di eliminazione? Quindi, vi darò un paio di momenti per caparcarlo. Quindi, ricordate che stiamo dicendo che l'eliminazione è di 10 ml all'ora e di lieve intossicazione è di 1 mg per ml quindi, nel plasma. Quindi, quanto deve bere la persona in modo da mantenere questa concentrazione di 1 mg per ml nel plasma? Ok.
Quindi, è molto semplice rispondere a questo essenzialmente dovremmo bere a un tasso pari al tasso di eliminazione. Quindi, se continuiamo a bere a 10 ml all'ora che manterrebbe una concentrazione di 1 mg per ml e che è abbastanza facile perché è un'eliminazione di ordine zero.
Quindi, ovviamente, la risposta è che dobbiamo bere al ritmo di 10 ml all'ora di etanolo puro che ancora; questo significa, 20 ml all'ora di una bevanda forte che è di circa 50% in concentrazione con l'etanolo e quindi, non è davvero un bel po' che stiamo parlando di meno di un piccolo peg. Quindi, è molto facile mantenere questo livello di intossicazione e di fatto è molto facile andare al di sopra di questo se si continua a bere irresponsabilmente. Quindi, essenzialmente parola di cautela, se si beve troppo l'ubriachezza può portare al coma e alla fine alla morte. Quindi, bere responsabilmente, ma questo è un esempio molto classico di eliminazione dell'ordine zero con l'etanolo.

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Parliamo di eliminazione del primo ordine. Così, qui stiamo per definire un altro termine chiamato clearance. Quindi, cosa è l'autorizzazione? La clearance è il volume del plasma sdoganato per unità di tempo. Quindi, sostanzialmente lo sdoganamento può essere espresso come: Clearance = Tasso di eliminazione ÷ plasma conc. poi un altro termine che si stava per definire è la mezza vita di eliminazione e quindi, molto diffuso nei campi di consegna della droga. E, ciò che significa essenzialmente è, il tempo necessario per la concentrazione plasmatica per diminuire di metà. Quindi, se ho 1 mg per ml quanto tempo ci vorrebbe per un corpo normale da ridurre, scende a 0,5 mg per ml.
E, quindi, ancora questo aiuta nel raccontarci il tempo di raggiungere una concentrazione di stato costante quando si somministra un farmaco oltre che il tempo per la concentrazione plasmatica per cadere dopo la somministrazione del dosaggio.

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Quindi, facciamo un esempio rapido qui per ottenere la cinetica. Così, come abbiamo detto che nella eliminazione del primo ordine, stiamo dicendo che il tasso di eliminazione è proporzionale alla concentrazione nel plasma. Quindi, se dico che la concentrazione nel plasma è C allora tasso di eliminazione è dC/dt e se dico che: otteniamo un profilo come questo che essenzialmente quando si inietta il farmaco la concentrazione plasmatica sale perché diciamo che inietto il farmaco intramuscolare. Così, il farmaco deve diffondarsi dai muscoli, entrare nel vaso sanguigno e accumulare la concentrazione lì. Quindi, questo è tipo la fase di assorbimento che si sta vedendo.
Quindi, essenzialmente in questo momento ci sono stati lasciati dire una iniezione IM, iniezione intramuscolare che è stata fatta e da questa ora fino a qui fino a qui, il farmaco si sta costruendo nella IV endovenosa e allo stesso tempo si sta anche eliminando ad una qualche eliminazione di primo ordine perché la concentrazione è in aumento. Ma da questo momento stiamo dicendo che la maggior parte del farmaco che abbiamo iniettato nel muscolo ha raggiunto nel plasma. Quindi, non c'è davvero più farmaco in arrivo dal deposito che avevamo creato all'interno e da quel punto stiamo dicendo che dato che il tasso di eliminazione è proporzionale alla concentrazione. Quindi, dato che qui la concentrazione è più alta, abbiamo un tasso che qui è molto veloce, ma poiché la concentrazione di farmaci del plasma sta diminuendo quello che troviamo è che anche il tasso sta diventando più lento e più lento per l'eliminazione.

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Così, otteniamo una curva qualcosa del genere. Quindi, dobbiamo esprimerlo matematicamente stiamo dicendo di nuovo che:

e se devo integrare questo quello che posso fare è, posso separare le variabili. Quindi, questo diventerà essenzialmente: dC = -kdt e poi se ora integro entrambi i lati la concentrazione di corso, sarà dal tempo 0 a t e concentrazione ci lasciano dire dalla concentrazione iniziale di Co ad alcune concentrazioni C alla volta t.
Se facciamo questo troviamo che questo dà un'espressione di Ct, questa è una concentrazione della concentrazione di tempo al tempo t nel plasma:

Quindi, se prendo il log da entrambi i lati, otterrò essenzialmente:

Quindi, se guardi da vicino che cosa è questo termine? Questo termine è una variabile. Allora, diciamo che questo è y è uguale a quello che è questo termine? Questo termine è una costante perché inizialmente avevamo dato una concentrazione costante. Quindi, diciamo A meno questo possiamo considerare come una pendenza. Quindi, diciamo che m e questo ovviamente, è un'altra variabile t. Quindi, questo ci fa dire che questa è x. Così, questo essenzialmente ci dà una questione di linea retta.
y = A - mx Così, quello che sto dicendo è se tracciare questo grafico che ho appena tracciato su una scala di log otterrà essenzialmente un'equazione di una retta e questo è ciò che essenzialmente rappresentato: y = A - mx Così, ecco cosa c'è scritto qui.
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Quindi, se la trama su una scala di log che essenzialmente otteniamo e quando dico scala di log, si tratta di una scala semi - log perché la concentrazione plasmatica è tracciata su una scala di log e il tempo viene tracciato su un asse normale. Quindi, otterremo essenzialmente una eliminazione di primo ordine che sarà una linea retta per questo particolare grafico. Quindi, se riusciamo a vedere una linea retta per un'eliminazione della droga e poi su una scala semi - tronista; questo significa, è una cinetica di primo ordine e questa è l'equazione tipica che vi è rappresentata.

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Così, di nuovo avevamo parlato di mezza vita prima. Quindi, se devo esprimere mezza vita in altri termini. Questo è essenzialmente l'eliminazione della droga dal corpo di solito segue la cinetica di primo ordine con una caratteristica metà vita e una costante a tasso frazionale. Quindi, diciamo che abbiamo definito già questa velocità costante come eliminazione K.
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Quindi, cosa è l'autorizzazione? La clearance può essere tessuto specifico. Così, possiamo dire la clearance nel corpo che è in tutto il corpo o possiamo dire la clearance attraverso organo. Quindi, diciamo attraverso il sangue o diciamo attraverso i polmoni, quindi, una cosa del genere. Quindi, dipenderà da quella che è la velocità e l'estensione del metabolismo del farmaco in quel particolare tessuto. Sarà anche dipendenza di flusso.
Quindi, se un tessuto è altamente profumato; questo significa che il sangue se la prende costantemente.
Quindi, come il rene e il fegato un flusso sanguigno molto alto e hanno una clearance molto elevata e di nuovo la clearance totale dal corpo è la somma della clearance totale da tutti gli organi.
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Quindi,
Tasso di eliminazione = Kel x Quantità in corpo Il tasso di eliminazione è anche come abbiamo definito con la clearance: Tasso di eliminazione = CL x Plasma Concentrazione Così, quindi, se si equiparano questi due, si ottiene essenzialmente un'espressione:

Quindi, e ricordati cosa è Vd? Vd è il volume della distribuzione che si discute nell'ultima classe.

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Quindi, facciamo un altro esempio. Si tratta di un esempio molto semplice. Quindi, tutto ciò che ci interessa a questo punto è sapere quanto tempo ci vorrà per il corpo per eliminare 100 milligrammo di farmaco X e il presupposto qui è che il 100 milligrammo del farmaco è nel plasma al tempo 0 e un valore che vi diamo è la mezza vita di droga è di 4 ore.
Quindi, vi darò un altro momento per capire questo. È una cosa molto semplice.
Quindi, ci sono due modi per farlo: uno si può fare empiricamente. Si può dire che se la mezza vita è di 4 ore; quindi, possiamo dire che in 4 ore la concentrazione di farmaco ridurrà a 50 milligrammo. In 8 ore questo ridurrà di mezzo di nuovo. Così, questo diventerà 25 milligrammo e poi possiamo ulteriormente dire che in 12 ore questo diventerà il 12,5.
Quindi, se continueremo a fare questo alla fine questo valore continuerà a diminuire, ma ricordati che non è a questo punto che userà sempre la metà non avrai mai il farmaco eliminando completamente perché questo è sempre continuare a ridurre a un valore infinitamente piccolo, ma non sarà mai 0, ma non è quello che succede tipicamente. Quindi, se lo facciamo, diciamo che circa come ho descritto qui continuare a fare questo e che avrà in mezza vita lo avrà fino al 6,25.
Quindi, se diciamo che quanto ci vuole per rimuovere al di sopra del 90% del farmaco? Ci vorranno circa 4 mila vite per farla scendere al di sotto del 90% e così, ma poi ancora quando ho detto che non diventerà mai il 0 che è un caso teorico, ma in casi reali diventerà non rilevabile perché si ha una certa misurazione che stiamo usando, quelle concentrazioni potrebbero essere terapeuticamente non praticabili, potrebbe non essere nemmeno più rilevante praticamente avere concentrazioni ridotte a quella bassa quantità. Quindi, tipicamente tutti i farmaci vengono eliminati a tempo debito.
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Così, come ho detto che definiremo pochi termini in più. Questi sono termini di nuovo utilizzati parecchio in ambito medico così come nelle aree di consegna della droga. Quindi, uno è ED50 e quello che significa è la dose effettiva 50 e quando diciamo che il farmaco ha un ED50 di un certo valore; questo significa, che a quella particolare dose quasi il 50% della popolazione manifesterà un dato effetto.
Quindi, ancora per darvi un esempio, diciamo se ho la droga X e dico che è usata per ridurre la febbre e qualcuno ha la febbre poi se do il farmaco X a 100 persone che hanno la febbre, al valore ED50 del farmaco, 50 persone avranno una sorta di sollievo dalla febbre.
Così, che si chiama Effective Dose 50, ED50. Allora, perché questo è importante? Ancora, se sono un medico che cerca di prescrivere qualcosa devo sapere qual è il ED50 del farmaco che sto prescrivendo. Quindi, ho bisogno di prescrivere una dose più alta rispetto al ED50 perché voglio che il paziente si senta meglio.
Un altro termine di cui stiamo parlando è TD50 che è essenzialmente Tossicità Dose 50. Anche questo è molto importante non voglio dare troppa dose di una dose che diventa tossica. Quindi, tornando indietro allo stesso esempio se sto dando un farmaco che ha una dose uguale alla TD50 superiore a TD50; che significa, il 50% delle persone manifesterà un effetto tossico;

che potrebbe essere vomito, che potrebbe essere a seconda del farmaco che potrebbe avere effetti tossici diversi, ma non vogliamo davvero toccare TD50.
Quindi, ora, se i medici le prescriveranno qualcosa dovrà essere tra ED50 e TD50 perché se sarà più di TD50 allora quasi la metà delle persone tornerà a lamentarsi della tossicità e se sarà meno di ED50 allora la gente non ne trarrà alcun beneficio. Quindi, idealmente vogliamo che la droga abbia un divario molto ampio tra ED50 e TD50 perché se il divario è più basso allora è molto difficile per i medici prescrivere il farmaco.
E infine l'ultima cosa in termini di questi termini di cui parleremo è il LD50.
E, poi LD50 è essenzialmente la mediana Lethal Dose 50 che come suggerisce il nome significherebbe che a questa dose quasi il 50% dei soggetti morirà effettivamente. Ecco, questo è qualcosa che i medici non vogliono nemmeno avvicinarsi a questo. Quindi, sicuramente è un no no al farmaco per raggiungere questa quantità di concentrazione, ma dobbiamo sapere qual è il valore in modo che i prescrittori abbiano una sorta di stima su quella che è la concentrazione che non vogliono mai raggiungere ok.
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E, così, il modo in cui quantifichiamo il farmaco è attraverso questo metodo che si chiama essenzialmente un indice terapeutico. Quindi, un indice terapeutico non è nulla, ma una dose alla quale: Indice terapeutico = (TD50 o LD50) /ED50

Quindi, essenzialmente se dico che l'indice terapeutico del farmaco è alto; questo significa, che ha un bel valore di LD50 e basso valore del ED50; questo significa che il farmaco è buono perché ad una concentrazione molto bassa si sta ottenendo qualche effetto terapeutico, ma il LD50 è alto. Quindi, si può essenzialmente lavorare nel regime in tra i due per prevenire qualsiasi tossicità per il paziente.
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Quindi, solo un esempio qui. Quindi, queste sono curve tipiche che vedrete. Quindi, si ha sull'asse y che si ha per la percentuale di individui che rispondono al farmaco e sull'asse x si ha concentrazione del farmaco che è stato somministrato. Quindi, quello che vedete tipicamente è lasciarsi dire che questo è un farmaco che viene usato per indurre l'ipnosi nel paziente. E, così, dato che la concentrazione il farmaco è in aumento vedrete che sempre più pazienti stanno diventando ipnotici che è, qual è l'esito desiderato per questo particolare farmaco.
Ma, poi ad una certa concentrazione elevata; in questo caso si tratta solo di alcuni valori casuali; è rappresentato che come la concentrazione del farmaco aumenta ulteriormente, potrebbe eventualmente causare anche la morte nelle persone. Così, in questo caso la dose di Lethal 50 è proprio qui perché 50% il paziente sta morendo ad una concentrazione superiore al 400. Quindi, l'indice terapeutico del farmaco è sostanzialmente del 400 entro il 100 perché questo valore è il ED50 e poi questo valore è il LD50.
Quindi, l'indice terapeutico arriva a 4 che in realtà è abbastanza basso per la droga. Sono tipicamente utilizzati perché vediamo se si vuole il 100 dei pazienti per rispondere potremmo avere poche persone che muoiono che non è mai auspicabile.

Quindi, ci fermeremo qui. Nella prossima classe parleremo di alcune cose in più su TD50, LD50 e si parla addirittura di pro - droga e di tutti. Quindi, ci vedremo la prossima volta.
Grazie.