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Introduction à la distribution des médicaments et à la pharmacocinétique

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Bonjour tout le monde, c'est le nouveau cours intitulé Drug Delivery Principles in Engineering. Je suis Rachit Agarwal, je suis professeur adjoint à l'Institut indien des sciences du département des sciences et de l'ingénierie des biosystèmes. Et vous proposerez ce cours, qui va essentiellement au-delà des principes de l'administration des médicaments, pourquoi la livraison de médicaments est-elle nécessaire? Pourquoi faisons-nous cela sous une forme différente d'un cours et quels sont les différents aspects techniques que nous pouvons y ajouter afin d'obtenir une prestation plus efficace?
En fin de compte, l'objectif principal est d'améliorer la vie des patients. Disons que si un patient vient avec la maladie, nous voulons que le patient soit guéri le plus rapidement possible, sans avoir d'effets secondaires majeurs. La distribution actuelle des médicaments est donc excellente. Nous avons aidé beaucoup de patients avec la livraison actuelle de médicaments, mais ce qui se produit aussi est dans de nombreux cas ; vous voyez beaucoup d'effets secondaires présents ; par exemple, en chimiothérapie, les patients souffrent, ils perdent leurs cheveux, leur système immunitaire est faible, leur qualité de vie est en baisse.
Alors, quelles sont les différentes choses? Les aspects techniques que nous pouvons y apporter. Donc, ces choses, les effets secondaires sont plus faibles aussi bien que l'efficacité est plus élevée.

(Référez-vous à la diapositive: 01:35)

Donc, certaines des choses rapides sur le cours lui-même. Donc, l'éligibilité du cours est ouverte à tous les célibataires, qui ont complété ses deux ans ou plus, ou qui est également ouvert à tous, qui est en pg ou sous une autre forme de post-diplôme. Il n'y a vraiment pas de prérequis à cela ; il le sera ; il sera bon si vous avez des connaissances de base en biologie.
Donc, n'importe quel cours en biochimie, biologie moléculaire, anatomie est recommandé, mais là encore il n'est pas nécessaire. Eh bien, à mesure que nous allons suivre le cours, nous donnerons la plupart des informations requises pour tout ce que nous enseignons ici. Encore une fois, il n'est pas nécessaire que ces diapositives contiennent la plus grande partie du matériel, que vous aurez besoin de comprendre ce cours, mais et il y a quelques bonnes références que vous pouvez consulter si vous voulez acquérir des connaissances supplémentaires à ce sujet.
L'un est un livre de Mark Saltzman, il s'agit de la Drug Delivery Engineering Principles pour la pharmacothérapie, son très bon livre et ensuite, un autre est la Drug Delivery Fundamentals and Applications par Anya Hillery et Kinam Park. Donc, ce sont les deux livres qui sont recommandés, mais une fois de plus ne sont pas nécessaires pour ce cours.

(Référez-vous à la diapositive: 02:45)

Je vais donc brièvement aborder brièvement le plan de cours et la façon dont ce cours va se poursuivre au cours des prochaines semaines. Donc, au début de ce cours, nous parlerons de la pharmacocinétique et que, en général, il s'agit de la biodisponibilité du médicament, de l'élimination du médicament et de la façon dont le médicament est thérapeutique et qui sera suivi de ces termes en temps utile dans le cours.
Ensuite, on parlera de pro médicaments et la libération contrôlée de ces molécules de médicaments d'autres aspects techniques commenceront à arriver à ce moment-même. Nous parlerons de divers polymères et nous pouvons utiliser, comment ils sont synthétisés? Quelles sont les propriétés de ces polymères? Comment caractériser ces polymères une fois que vous les avez synthétisés?
On discute aussi de la cristallinité et de l'amorphance de ces polymères. Puis nous allons dans des biopolymères. Le hais sera des polymères, que nous pouvons utiliser pour les applications biologiques, ces polymères peuvent être à la fois naturels ou synthétiques.
Nous parlerons de leur biocompatibilité, quand utiliser quoi? De même que leur biodégradation et certains des biopolymères très couramment utilisés sur le terrain. Au fur et à mesure que nous allons de l'avant, nous parlerons des conjugués de médicaments à base de polymères, une autre stratégie d'ingénierie pour améliorer l'efficacité du médicament ; certains des principaux exemples incluent la pegylation. Et ensuite, nous parlerons des systèmes de contrôle de la diffusion. Cela comprendra une connaissance de base de la loi de Fick ; des systèmes de type réservoir, des systèmes de type non érodable ; encore une fois, il s'agit de certains des systèmes d'ingénierie que nous utiliserons pour améliorer notre prestation de médicaments et nous les décrirons au fur et à mesure que nous allons.
(Référez-vous à la diapositive: 04:18)

Et dans la seconde moitié du cours, nous parlerons des hydrogels, encore une fois un autre format de livraison. Ainsi, les hydrogels peuvent être à la fois physiques ou chimiques pour obtenir des liaisons transversales in situ, de sorte que la livraison dans les hôpitaux peut être améliorée. Nous parlerons de nano et de micro-particules certains des grands mots chauds de nos jours ; certains des plus importants, dont les dendrimères, les liposomes, les micelles et les particules polymériques. On parlera aussi du métal dans les particules polymériques, quel est l'effet de la forme de la particule? Quel est l'effet de la charge de la particule et de l'élasticité de la particule? Quand cette particule traverse le corps? On parlera de l'adsorption des protéines et de l'ingénierie tissulaire. C'est très important, car toutes les applications de génie tissulaire sont nécessaires pour améliorer les propriétés tissulaires.
Donc, cela pourrait inclure des cellules, cela pourrait inclure des médicaments, cela peut inclure d'autres protéines. Donc, nous en parlerons. Ensuite, nous parlerons des infections associées à l'implant, si vous mettez quoi que ce soit dans le corps, qui est susceptible de contracter des infections. Alors, comment éviter cela? Comment s'assurer que ces implants ne sont pas infectés? On parlera de la livraison spécifique à la route. Donc, il pourrait s'agir d'une voie orale sous-cutanée plusieurs d'entre elles.

Alors, on va parler, quand utiliser cette route? Lesquels seront nécessaires pour différentes applications? Et puis, vers la fin du cours, nous parlerons à nouveau de l'administration des vaccins, l'une des grandes réussites de la distribution actuelle des médicaments, des vaccins contre le cancer, de la transmission des cellules et des gènes. Donc, si vous cherchez seulement à livrer des cellules ou certainement pas. Donc, les gènes, comment les livrez-vous? Quels sont les défis associés à cette question? Nous parlerons de la prestation intelligente des services? Comment les rendre intelligents?
Alors, peut-être que vous voulez qu'il ne vienne qu'à un certain moment ou que vous voulez qu'il ne vienne que lorsque nous leur donnerons certains déclencheurs. Donc, nous pouvons aussi concevoir ces systèmes de distribution de médicaments. Et vers la fin du cours, nous parlerons un peu, la nano toxicologie et comment vous pouvez mener à la traduction de marché de tous ces produits de recherche que vous êtes en train de développer dans ce cours ..
(Référez-vous à l'heure de la diapositive: 06:24)

Alors, commençons par le cours. Qu'est-ce que la livraison de médicaments? Comme vous pouvez le voir à partir de cette photo, c'est essentiellement rien, mais l'administration du médicament ; bien sûr, dans cette image particulière il est démontré que, ceci est administré par voie orale ; cependant, la route peut être choisie en fonction de l'application. Et presque, je veux dire, presque toutes les maladies ont besoin d'une sorte de médicaments à livrer ; ces médicaments pourraient être des analgésiques, ces médicaments pourraient être des chimiothérapies, il pourrait s'agir d'une autre forme de médicament, mais presque toutes les applications de la livraison de médicaments sont directement prêtes à traiter une maladie.

Le domaine est extrêmement interdisciplinaire, cela implique plusieurs types de sujets différents, qui peuvent inclure la biologie, la physiologie du corps, les matériaux, qui parleront de beaucoup à travers ce cours et ensuite, bien sûr, les ingénierie, pour que, ils puissent être livrés plus efficacement dans le corps. Et puis il est aussi récemment développé pour prendre en considération plusieurs facteurs, qui sont les propriétés physico-chimiques du médicament.
Alors, comment le médicament va-il interagir avec le corps? Quelles sont les propriétés chimiques?
Les effets et les interactions du corps. Alors, comment le corps réagit-elle à un certain médicament? Comment pouvons-nous améliorer ces effets? Et puis, en fin de compte, l'objectif majeur que nous recherchons est d'assurer le confort et le bien-être des patients et de veiller à ce que les patients ne souffrent pas d'effets secondaires et guéris le plus rapidement possible.
(Heure de la diapositive: 08:00)

Donc, l'ampleur de la réponse à la drogue dépend à nouveau, de combien vous pouvez atteindre la concentration du côté de l'action? Donc, disons, c'est une blessure qui est sur la peau, peut-être que nous avons eu un accident et que nous avons une petite coupe sur la peau, à ce moment là il n'y a vraiment pas besoin de livrer le médicament dans tout le corps ; tout ce que vous voulez faire est juste une application locale. Il est donc très important de parvenir à une concentration élevée du médicament sur le site d'action, qui peut être nécessaire pour traiter cette maladie particulière ou une maladie particulière et, ensuite, ne pas le donner partout où cela peut entraîner des effets nocifs sur certains effets secondaires.

Donc, encore une fois, tout cela dépendra de la posologie ; comme je viens de mentionner combien vous pouvez livrer et combien est nécessaire? Quelle est l'étendue de l'absorption? Alors, combien le médicament peut être absorbé dans ce site? Donc, à moins que le médicament ne soit absorbé et devienne bio, ce qui signifie essentiellement que c'est dans le système qu'il agit, le médicament ne sera pas utile. Comment elle se distribue sur le site?
Encore une fois liée à l'absorption, une fois qu'elle est absorbée ; disons, si c'est dans l'ensemble du levier, le médicament doit diffuser et distribuer sur tout le levier et ensuite, finalement, vous ne voulez pas que le médicament soit là tout le temps ; une fois que vous êtes guéri, vous voulez que le médicament soit également éliminé. Alors, quel est le taux et l'ampleur de cette élimination du médicament? (Référez-vous à la diapositive: 09:21)

Il y a donc essentiellement deux composantes principales de toute livraison de médicaments. Il s'agit de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique. Ainsi, comme le nom l'indique, la pharmacocinétique est essentiellement la conception de la posologie. Alors, où veux-tu la donner? Combien voulez-vous le donner? À quelle fréquence voulez-vous le donner? Et combien de temps voulez-vous le donner? Il peut inclure plusieurs autres choses, mais ce sont les principaux critères qui, avant même d'entrer dans le corps, vous voulez vous assurer que vous connaissez les réponses de ces choses pour une application donnée.
Donc, vous pouvez décider quelles sont les différentes caractéristiques d'un médicament que vous recherchez? Tout ceci va conduire à une certaine concentration plasmatique ; s'il est nécessaire de le distribuer à travers ou même si elle est donnée localement, ces médicaments seront diffus dans le plasma. Et une fois qu'il est entré dans le plasma ou le site d'action, alors la pharmacodynamique arrive, où les prochaines questions que nous posons est ce que sont les effets de ce médicament une fois qu'il atteint le plasma? Alors, comment il interagit avec un certain récepteur auquel le médicament peut être lié? Comment le corps interagit avec ces molécules? Comment elle est dégradée? Donc, tous ces produits sont essentiellement de la pharmacodynamique.
Donc, dans le cadre de ce cours, nous nous concentrerons essentiellement sur la pharmacocinétique, puis nous essaierons d'améliorer la pharmacocinétique du médicament ; la pharmacodynamique est un domaine distinct qui, nous n'allons pas en parler dans ce cours, mais vous me verrez parler un peu tout au long du cours, mais l'accent principal sera mis sur la pharmacocinétique.
(Référez-vous à l'heure de la diapositive: 11:00)

Donc, c'est encore un graphe complexe, mais représentant essentiellement ce qui était représenté dans le dernier chiffre? Donc, vous pouvez traiter le médicament à travers plusieurs routes et encore, ce ne sont pas les seules routes qui, nous sommes limités à il y en a plusieurs autres, mais ce sont quelques-unes des plus importantes. Donc, vous pouvez soit prendre le médicament par voie orale ; une fois que vous l'avez pris par voie orale, il va aller dans le tube digestif ; en gros, votre estomac un intestin et de là, il peut soit être excrété, soit il peut être absorbé et entrer dans le système circulatoire, qui est essentiellement du sang.
D'autre part, vous pouvez soit donner une injection intraveineuse, qui conduira directement le médicament dans le sang et à partir de là, soit de nouveau soit excrété, soit du sang,

Qui se trouve partout dans le corps ; elle peut aller dans le tractus gastro-intestinal ainsi que dans d'autres tissus dans des sites métaboliques. Le même type de pharmacocinétique est observé avec une injection intramusculaire que vous la donnez par voie intramusculaire, typiquement dans une certaine région, elle peut être sur vos cuisses, elle peut être sur vos biceps. Donc, le médicament va aller directement dans ces tissus et de là, le médicament peut ensuite se diffuser dans le système circulatoire ; peut être excrété ; peut être métabolisé et ensuite, être excrété et la même chose s'applique au système sous-cutané.
(Référez-vous à la diapositive: 12:18)

Alors, quelles sont les implications de cette pharmacocinétique et de cette pharmacodynamique dans la distribution des médicaments? Donc, la première chose est que le médicament peut être affecté en fonction de quelle voie il est administré? Donc, encore une fois, si vous donnez quelque chose, disons, si vous essayez de livrer des protéines ; si vous le donnez oralement ou par voie intramusculaire ils peuvent avoir une activité différente une fois qu'ils atteignent le sang parce que ces protéines sont des molécules fragiles si vous les donnez par voie orale et qu'elles doivent traverser le tractus gastro-intestinal votre estomac, qui est un très faible pH, qui conduirait à la dénaturation de ces protéines et peut-être que le médicament peut ne pas être actif par rapport à si vous le donnez directement par voie intramusculaire pour que nous disions des douleurs musculaires alors, ces protéines peuvent être beaucoup plus actives aussi bien que beaucoup plus disponibles sur le site. Voici quelques exemples de ces exemples. Un autre exemple est la morphine, les mêmes considérations ici, où exactement vous voulez le donner et ensuite, essentiellement la MP PK d'un médicament délimite la fenêtre thérapeutique, sur laquelle il va travailler.

Cela va vous donner une idée de la quantité d'absorption du médicament? Alors, disons, si je dis ça, si je donne un médicament x, 100 milligrammes, seulement 10 milligrammes de ce médicament est absorbé, alors cela m'aide alors, définissons la quantité de médicament que je devrais donner? Parce que si je veux finalement, dans mon sang, la concentration de 10 milligrammes, alors, 100 milligrammes est ok, mais si je donne moins que ça, alors je ne serais pas capable de parvenir à ce niveau thérapeutique il pourrait être nécessaire. Et puis, bien sûr, il vous dit aussi à quel taux il est éliminé ou métabolisé?
Donc, disons, si un médicament est métabolisé très rapidement, vous devez le reprendre à nouveau en peu de temps. Par exemple, dans les infections, la tétracycline est donnée tous les 6 à 8 heures, tandis qu'une autre dans un autre exemple, une digoxine de médicament à insuffisance cardiaque est donnée quotidiennement. Donc, c'est sur la base de la quantité de concentrations que vous voulez dans le plasma et de la vitesse à laquelle il est éliminé du plasma? (Référez-vous à la diapositive: 14:22)

Il y a donc plusieurs facteurs qui influent sur la pharmacocinétique. Je n'en ai énuméré que trois ici, mais il y en a plusieurs et nous en discuterons avec un peu plus de détails dans les prochaines diapositives. Donc, ce sont le coefficient de partage, la solubilité, l'ionisation et encore plusieurs autres. Alors, parlons de chacun d'entre eux à la fois.

(Reportez-vous à l'heure de la diapositive: 14:41)

Donc, en commençant par la solubilité, les médicaments doivent être en solution juste ; je veux dire si les médicaments ne sont pas en solution, ils sont sous forme précipitée, ils ne peuvent pas être solubilisés dans les liquides biologiques et ils circulent, puis ils ne seront pas en mesure d'interagir avec les récepteurs et les cibles. Donc, la solubilité du médicament est nécessaire ; s'il doit agir et ensuite, de nouveau les médicaments peuvent avoir un certain degré de solubilité dans les solvants aqueux aussi bien que organiques.
Donc, dans ce cas les compartiments lipidiques et le rapport de ceci est appelé le PC, le coefficient de partage et nous en parlerons, encore une fois dans les prochaines diapos. Donc, la solubilité est fonction de beaucoup de choses ; en général, les choses qui sont chargées ont une solubilité beaucoup plus élevée dans l'eau, la structure moléculaire, l'hydrophobe et l'hydrophile? Quelle est la taille? Donc, pour conduire au poids moléculaire et bien sûr, la structure électronique nous dit aussi, à quel point elle peut être soluble dans l'eau?

(Référez-vous à l'heure de la diapositive: 15:36)

Donc, voici un exemple, voici trois médicaments ; vous avez de l'indométhacine, de la tétracycline et de la chlorpromazine et voici la solubilité aqueuse par rapport au pH. Donc, vous pouvez clairement voir que le pH affecte la solubilité ainsi que même à un seul pH. Disons, le pH de 6 ; vous avez des médicaments qui ont une solubilité différente. Donc, encore une fois cela vous aide, ces paramètres sont nécessaires pour que vous sachiez, comment administrer chacun de ces médicaments. Alors, disons, si je veux mettre quelque chose directement dans le sang, qui a un pH de 7,2 à 7,4 et je veux une concentration élevée de ce médicament particulier, je ne peux pas faire ça, juste parce que ce médicament a une très faible solubilité à un pH de 7 et si je l'injecte dans le sang, il va précipiter, ce qui n'est pas bon parce que cela peut causer un blocage dans les artères et les veines menant à des accidents vasculaires cérébraux et d'autres problèmes.

(Référez-vous à la diapositive: 16:35)

Le coefficient de partage est un autre paramètre important, qui est requis pour que vous sachiez avant vous, même tenter d'utiliser le médicament et ce n'est vraiment rien, mais son rapport entre les concentrations de ce médicament particulier dans deux liquides immiscibles.
Donc, ceci définit essentiellement ce qui est l'équilibre du médicament entre l'interface de ces deux liquides? Donc, si je l'exprime mathématiquement, nous disons essentiellement que si j'ai deux liquides immiscibles, le médicament peut avoir une certaine concentration dans l'eau et une certaine concentration dans le pétrole et ceci est essentiellement en équilibre l'un avec l'autre.

Donc, PC est la propriété d'un médicament ; il ne va pas changer avec la quantité de la drogue ; elle pour une molécule x le PC restera constante quelle que soit la quantité et les choses comme ça.

(Reportez-vous à l'heure de la diapositive: 17:39)

Donc, essentiellement ce que nous disons, c'est que plus ce lipide est élevé pour l'eau, le rapport le plus élevé est le transfert à travers une membrane. Les membranes sont donc des lipides. Donc, si vous voulez que le médicament diffuse à travers la membrane lipidique, alors ils ont besoin d'avoir un rapport lipides / eau plus élevé. Donc, le coefficient de partage est essentiellement plus élevé.
Donc, dans ce cas, nous disons que, si la polarité du médicament augmente, ce qui signifie qu'elle augmente l'ionisation, ce qui signifie essentiellement quoi? Que la solubilité dans l'eau est aussi en train de monter. Donc, si la solubilité dans l'eau est en cours, ce coefficient de partage sera réduit et cela signifie essentiellement que la diffusion à travers une membrane lipidique sera plus faible bien qu'elle soit très soluble dans l'eau. De même, si la polarité d'un médicament est en baisse, ce qui signifie qu'elle a une ionisation plus faible, alors la solubilité dans l'eau diminuera aussi l'augmentation du coefficient de partage, ce qui signifie essentiellement que ces médicaments seront assez bien solubles dans les constituants lipidiques et seront capables de diffuser à travers la membrane cellulaire.

(Référez-vous à la diapositive: 18:47)

Donc, c'est représenté ici par l'image. Donc, vous avez des molécules chargées et typiquement, ces membranes lipidiques sont très bonnes pour repousser les molécules chargées. Si vous avez un médicament ionisé, ces médicaments ne pourront pas entrer dans la membrane cellulaire. Cependant, si vous avez un médicament non ionisé et qu'il est assez hydrophobe avec le coefficient de partage élevé, il sera alors capable de diffuser à travers les membranes cellulaires.
(Référez-vous à l'heure de la diapositive: 19:11)

Bien sûr, une chose que je devrais mentionner, c'est que les cellules ont leurs propres mécanismes pour prendre des molécules ioniques. Donc, ils ont des canaux et des protéines spéciales qui transportent les ions à travers la membrane. Donc, encore une fois, c'est une représentation picturale de ce qui se passe quand vous prenez un médicament par voie orale. Donc, l'absorption éternelle essentiellement, l'absorption moyenne par le tractus gastro-intestinal (tube digestif). Il y a donc plusieurs formes d'absorption qui peuvent arriver ici. Lorsque vous prenez un médicament par voie orale, d'abord il se rend dans la cavité buccale, ce qui est essentiellement rien, mais votre surface muqueuse dans la bouche de là aussi les médicaments peuvent être absorbés. C'est aussi ce que l'on appelle l'administration sublinguale, mais comme la surface ici est faible et que la plus grande partie du médicament est immédiatement avalé par nous ; la plus grande partie du médicament est transmise dans l'estomac, l'estomac a à nouveau un pH très bas et beaucoup de bile pour digérer les médicaments.
De l'estomac, le médicament se rend dans l'intestin, qui est une très grande surface de surface et beaucoup d'absorption, qui se produit après avoir mangé un aliment est par cette absorption intestinale. A partir d'ici, presque tout le médicament se trouve dans la veine porte, qui va au foie, qui est à nouveau un organe détoxifiant dans notre corps, qui peut ensuite effacer tout type de métabolites nocifs ou métaboliser ce qui est l'agent étranger ainsi que toutes les particules alimentaires et ensuite, qui retourne dans le sang.
Et finalement, tout ce qui n'est pas absorbé dans l'intestin va au rectum. Au rectum, il peut sortir de l'anus ou de l'urine. Il y a aussi une grosse veine qui traverse le rectum qui peut absorber beaucoup de fluide ainsi que beaucoup de molécules. Donc, un champ séparé a évolué pour que l'administration rectale prenant pour cible cette route, l'absorption peut se produire dans tous ces endroits. Donc, encore une fois juste pour souligner certaines choses sublinguales a de faibles barrières ; d'ici le médicament va directement dans la cavité buccale ; cependant, il n'est pas très pratique pour le patient de garder le médicament dans la bouche pour de longues durées. Et donc, l'absorption est faible aussi parce que, tout d'abord, le temps de séjour dans cette zone est faible et aussi bien que les patients ne le gardent pas là plus l'ensemble de la surface n'est pas suffisant pour que le médicament passe.
Et puis on parlera du premier passage du métabolisme, mais essentiellement, tout le médicament qui va au foie, parce que le foie est un agent détoxifiant, il se métabolise assez bien, mais si vous le donnez par rectum ou par sublinguale, vous évitez le passage du médicament par le foie, ce qui est toujours bon ; si vous ne voulez pas que les médicaments se dégradent. Donc, nous parlerons de ce premier métabolisme de passage dans les prochaines diapos.

(Référez-vous à la diapositive: 22:09)

Alors, quel est le premier effet de passage? Donc, en général, comme je viens de le dire, si vous prenez quoi que ce soit oralement, tout ce qui est absorbé par l'intestin qui est la majorité du médicament ira au métabolisme hépatique essentiellement métabolique dans le foie. Une fois qu'elles sont absorbées par l'intestin et livrées au foie par la circulation du portail, le foie le dégradera et ceci est appelé le premier effet de passage. Donc ça veut dire que même avant que le médicament ait atteint votre sang, il y a beaucoup de drogue qu'il est dégradé dans le premier passage lui-même à travers le foie.
Et donc, moins de votre agent va atteindre la circulation systémique et cela diminuera cette efficacité thérapeutique, mais ceci n'est applicable que si vous adminisrez quelque chose oralement. Si vous le donnez via une autre route, vous pouvez éviter le premier effet de passage.

(Référez-vous à la diapositive: 22:59)

Alors, voyons ce que nous faisons ici? Donc, si je dis que le premier effet de passage se réfère à ; est-il l'absorption du médicament du côté de l'administration? Eh bien pas vraiment, je veux dire si je donne une injection intraveineuse ou si je donne une autre route le premier effet passe n'est même pas impliqué. Donc, ça ne peut pas être correct. C'est ainsi que le médicament atteint son premier site d'action, encore une fois ceci est incorrect, si je donne une injection intramusculaire cette chose atteint immédiatement les muscles, mais il n'y a pas d'effet de premier passage impliqué ici ; est-il comment le médicament est métabolisé après qu'il atteint la circulation systémique ; là encore, il n'est pas avant qu'il atteigne la circulation systémique.
Donc, il va au foie où il est métabolisé. Donc, la réponse est c, qui est la façon dont la quantité du médicament peut être réduite par le métabolisme, avant qu'elle n'atteigne la circulation systémique par le foie? Donc, la réponse est c.

(Référez-vous à la diapositive: 23:52)

Donc, nous parlerons de la biodisponibilité ; encore une fois ce que vous administrerez, il faut être bio disponible et ce que cela signifie, c'est qu'il est présent dans le corps pour que le corps puisse ressentir les effets du médicament ou du médicament pour pouvoir y aller et faire ce qu'il a besoin de faire ; se lier à un récepteur, changer le pH ou tout ce qu'il pourrait être nécessaire de faire dans le corps.
Donc, différentes voies peuvent conduire à une biodisponibilité différente et il vient de dire que vous pouvez prendre des choses oralement, mais beaucoup d'entre elles seront d'abord dégradées dans le tube digestif et ensuite, elles sont également métabolisées au cours du premier effet de passage. Donc, tout cela ne sera pas disponible.
Cependant, si vous administrez quelque chose par voie intraveineuse et si elle est complètement soluble, alors toutes les 100% du médicament que vous avez administré sont disponibles.
Donc, encore une fois en fonction de la route que vous utilisez, la biodisponibilité changera. Les autres voies peuvent avoir des efficacités différentes de médicaments qui sont biodisponibles, lorsqu'ils sont administrés à la même dose. Donc, cela explique pourquoi un médicament peut parfois être toxique au moyen d'une certaine route, mais il peut ne pas être toxique par une autre voie. C'est parce que les concentrations peuvent changer selon l'itinéraire que vous utilisez pour prendre le médicament.

(Référez-vous à la diapositive: 25:03)

Donc, voici juste une récapitulation rapide de la livraison orale par disponibilité. Alors, disons que vous prenez une certaine dose de drogue la plupart d'entre elles sont détruites dans l'intestin lui-même ; alors, beaucoup d'entre elles ne sont pas absorbées et sont excrétées ; tout ce qui est absorbé pourrait ne pas être capable de passer par la membrane intestinale elle-même. Donc, beaucoup d'entre elles s'arrêtent là, puis quoi que ce soit à travers la veine porte hépatique, elle est métabolisée dans le foie et seulement une petite fraction de ceci.
Donc, vous avez commencé avec beaucoup de drogue ici et seulement une petite fraction de ceci va à la circulation générale. Donc, quoi qu'il en soit, la circulation systémique est essentiellement biodisponible.

(Référez-vous à la diapositive: 25:50)

Donc, il y a un paramètre pour le définir, comme je l'ai dit si vous injecte quelque chose par voie intraveineuse 100% de ce qui est bio disponible. Cependant, vous pouvez définir une biodisponibilité d'une route en fonction de ce qui est l'AUC, qui est essentiellement la surface sous la courbe pour une route particulière. Alors, qu'est-ce que vous voulez dire par zone sous la courbe?
Alors, disons, c'est la concentration plasmatique tracée contre le temps et vous avez deux courbes différentes pour différentes voies d'administration. Alors, disons, si je donne quelque chose oralement à l'heure 0, immédiatement va tirer jusqu'à une certaine concentration plasmatique en fonction de la quantité de ce que nous avions donné. Et puis, finalement, il va commencer à être excrété ou métabolisé par le corps ; alors que si je donne la même quantité de drogue par une autre voie ; dans ce cas, disons la voie orale ; alors, seulement une fraction de ce médicament va atteindre et ensuite, il va être excrété aussi.
Donc, cette zone sous la courbe avec la voie IV par rapport à la surface sous la courbe avec la voie orale, vous donnera la biodisponibilité de la voie orale. Donc, comme je l'ai dit, la biodisponibilité pour la voie IV sera toujours de 1 ou 100% dans ce cas.

(Référez-vous à la diapositive: 27:00)

Et c'est là encore une représentation picturale de ce qui arrive aux différents compartiments du médicament? Donc, vous donnez un médicament sur un site donné ; disons que je fais une injection sous-cutanée.
Donc, sur le site à ce moment-le-temps, ce 100% du médicament qui pourrait être sous-cutané pourrait être intramusculaire ou ce pourrait être même IV route. Donc, j'ai injecté dans une veine à temps t égal à 0 ; il y a beaucoup de drogue dans la veine particulière qui, je l'ai injecté ; au fil du temps, que se passera-t-il? Le médicament commencera-t-il à se diffuser et à être absorbé par le système? Donc, cette concentration de drogue sur le site d'absorption diminuera et, bien sûr, ce sont des unités arbitraires. Donc, cela peut être de quelques secondes millisecondes tout dépend de la route que vous choisissez et elle finira par être excrétée. Alors que, comme c'est le cas, le médicament dans le corps augmente parce que, à partir du site, il se diffuse dans le corps. Donc, le médicament dans le corps augmente pendant un certain temps et puis le corps commence à métaboliser, commence à l'excréter. Donc, il finit par descendre.
Les métabolites du médicament ; nous allons commencer à augmenter à mesure que la concentration dans le corps augmente et ensuite, continuera à augmenter à mesure que de plus en plus de médicaments du corps se métabolisent et à un certain point atteignent un état d'équilibre et, à terme, commenceront à tomber, lorsque ces métabolites seront excrétés et ensuite, une partie de la drogue sera également excrétée, encore une fois aussi en fonction de la concentration du médicament présent dans le corps à l'époque.

(Référez-vous à la diapositive: 28:26)

Alors, comment étudier cette distribution de médicaments? Comment savons-nous que la quantité de médicament dans le plasma est disponible dans tout le corps par rapport à la quantité de médicament présente dans tout le corps? Il se peut donc que le plasma de différents tissus soit diffus. Pour ce faire, nous avons un terme que nous définissons comme Vd.

C'est ce qu'on appelle le volume apparent de distribution. C'est juste une valeur arbitraire qui n'a pas de sens physique, mais c'est une valeur qui aide les médecins et les ingénieurs à comprendre comment le médicament est distribué dans le corps et où il est compartimenté.
Alors, faisons un exercice rapide. Alors, disons pour un humain de 100 kg ; nous savons que le volume dans le corps pour l'eau est d'environ 50 à 60 litres et ensuite, le sang total est d'environ 8 litres. Donc, si on le suppose, on peut faire un exemple rapide.

(Référez-vous à la diapositive: 29:29)

Donc, j'ai ces trois médicaments, ce sont des valeurs réelles. Donc, cette warfarine, la chloroquine et l'éthanol, et j'ai énuméré les usages ici ; l'un est anticoagulant, l'autre est anti-paludéen, un autre est désinfectant. Alors, parlons d'abord de la warfarine. Si je dis, la Vd est 8 litres ce que ça veut dire? Donc, est-ce que ça veut dire que la distribution apparente de volume est de 8 litres, ce qui signifie que, la concentration? Alors, qu'est-ce que Vd a de nouveau? C'était la concentration du médicament dans le corps, divisée par la concentration dans le plasma. En fait, quantité de médicament dans le corps divisée par la concentration dans le plasma.
Donc, si je dis son 8 litres, cela signifie que nous disons que toute la warfarine, que nous avons donné est distribuée dans le volume de 8 litres et que c'est très proche du volume, j'ai dit le volume total du sang chez les humains, cela signifie que, nous pouvons prédire bien sûr que ces valeurs ne sont pas une indication directe, mais nous pouvons avec assez de confiance dire que la majeure partie du médicament est distribuée dans le sang lui-même ; elle compartimentée dans le sang, elle n'est pas capable de diffuser hors du sang. Parlons de la chloroquine.
Nous disons donc qu'il s'agit d'un médicament antipaludique et qu'il a une Vd de 15000 litres. Alors, qu'est-ce que cela signifie? Cela signifie que, il est distribué très souvent.