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Module 1: Nano-et Micro-Particules

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Bonjour tout le monde, bienvenue à une autre conférence pour l'ingénierie et les principes de la distribution de médicaments. Nous avons donc parlé un peu de particules au cours des dernières conférences et nous allons poursuivre cette discussion. Donc, juste une récapitulation rapide de ce que nous avons appris dans la dernière classe.
(Reportez-vous à l'heure de la diapositive: 00:41)

Ainsi, dans la dernière classe, nous avons parlé des liposomes que nous avons dit ne sont que des phospholipides avec un groupe polaire et une queue hydrophobe. Et puis il y a plusieurs d'entre eux qui s'alignant dans un format comme celui-ci qui consiste essentiellement à faire un noyau hydrophile ainsi qu'un domaine hydrophobe.
Ainsi, l'un des médicaments qui sont hydrophobes peut être encapsulé dans cette région, alors que tout médicament hydrophile peut l'encapsuler dans cette région. Et les lipides sont assez compatibles-ils sont en fait dérivés des phospholipides cellulaires. Et il pourrait s'agir de plusieurs types différents -pourrait être DPPC, DSPE il existe plusieurs types de lipides commercialement disponibles que les gens peuvent utiliser pour fabriquer ces liposomes. Et vous pouvez les faire payer, vous pouvez les amener à être neutres, ils peuvent être chargés positivement négativement, donc toutes les différentes variations y sont dehors.
Donc, tout cela donne beaucoup plus d'accordabilité aux liposomes que certaines autres particules dont nous avons discuté et c'est pourquoi elles sont très largement utilisées. Ensuite, nous avons parlé de liposomes furtifs, si semblables à ceux que nous avons évoqués il y a quelques classes, un liposome furtif peut aussi être réalisé par PEGylating la surface externe.
Ainsi, vous pouvez avoir des lipides conjugués au PEG ou à une autre molécule hydrophile ou vous pouvez avoir une chimie de conjugaison qui se produit entre la molécule de PEG et le lipide lui-même pour obtenir cette PEGylation. Et ce que ça fait? Là encore, il agira comme un essuie-glace moléculaire, donc il va continuer à se déplacer dans toutes les directions et s'assurer que si une protéine ou une cellule étrangère essaie d'attaquer ce liposome particulier, elle se repousse.
Donc, et c'est l'avantage, et nous avons vu que semblable au polymère de médicaments conjugués lorsque vous conjuguer PEG à ces particules liposomes et qu'ils ont un temps de résidence très élevé. Ainsi, et ils peuvent augmenter le temps de séjour jusqu'à 10 fois ou plus et ensuite nous avons parlé que la PEGylation peut aussi être dans deux conformations différentes.
Si elle est assez bien couverte et la densité environnante est très élevée entre différentes molécules de PEG. Ensuite, ces brosses de PEG auront tendance à être rapprochées et elles ne peuvent pas vraiment s'écrouler parce que l'autre brosse ne va pas laisser tomber, donc elles seront essentiellement dans cette conformation de brosse.
Donc, c'est comme une brosse avec toutes les soies sont en quelque sorte debout et s'assurer qu'il n'y a vraiment pas d'espace pour que la molécule puisse entrer dans le liposome ou ce qui peut arriver, c'est que vous pouvez les avoir un peu éloignées. Donc, vous pouvez avoir une grosse molécule de PEG, mais la densité du PEG est si faible qu'elle tend à s'effondrez et à trier nos structures comme des champignons. Donc, si vous voyez des champignons-les champignons sont essentiellement vous trouverez dans la littérature comme ça dans la nature. Donc, c'est essentiellement cette structure ici que ces champignons comme les structures ont la forme de ces brosses de PEG et leur couverture de surface n'est pas aussi élevée.
Donc, ce qui peut arriver est potentiellement une protéine peut entrer et est capable d'attaquer la surface du liposome. Donc, ces conformations ne sont pas souhaitables si vous parlez de repoussage de n'importe quel objet étranger de venir en contact avec ce liposome, donc ils ne fonctionnent pas aussi bien que nous disons une conformation de pinceau. Donc, pour la plupart des applications, vous voulez une confirmation de brosse autre qu'une conformation de champignon.
(Reportez-vous à l'heure de la diapositive: 05:04)

Donc, nous allons parler davantage d'une autre classe de particules qui est appelée micelle.
Comme le liposome, ils sont aussi très semblables, ils ont aussi des domaines hydrophobes et hydrophiles. Donc, vous avez un groupe de tête polaire et ensuite vous avez aussi une queue qui est hydrophobe et contrairement aux liposomes, il n'y a pas de bicouche que vous avez vu plus tôt il ne s'agit que d'une seule couche. Il n'y a donc pas deux domaines où il n'y a pas de domaine hydrophobe et hydrophile à l'intérieur de la particule, il n'y a qu'un domaine hydrophobe.
Ainsi, seuls les médicaments hydrophobes peuvent être encapsulés dans cette région alors que le médicament hydrophile devra être utilisé par une autre méthode. Vous devez utiliser une autre particule si vous voulez livrer un médicament hydrophile, de sorte que ces micelles sont pour la plupart des médicaments hydrophobes.
Alors, qu'est-ce que Micelles? Les micelles ne sont rien d'autre que ce sont des agrégats de molécules amphipathiques dans l'eau, avec une portion non polaire, qui est à l'intérieur, qui est bien sûr hydrophobe et l'extérieur est exposé à des groupes polaires polaires qui sont hydrophiles. Donc, il s'agit essentiellement de molécules détergentes comme les molécules qui ont des domaines hydrophiles et hydrophobes et bien qu'elles ne soient pas aussi hydrophobes que les lipides liposomes.

Donc, si les lipides sont extrêmement hydrophobes et ont un domaine hydrophobe très long, ils ont tendance à former des liposomes et si alors ils ne sont pas aussi hydrophobes, ils ont une certaine solubilité dans l'eau et ils ont tendance à former des micelles. Ainsi, ces molécules amphiphiles formeront une micelle au-dessus d'une concentration particulière, appelée concentration micellaire critique (CMC).
Donc, pour toute sorte de molécule de remplissage de mp, il y a un CMC qui est défini que cela pourrait nous permettre de dire 1 mg par ml, cela pourrait être de 1 microgramme par ml ou cela pourrait être autre chose. Mais pour toute molécule amphiphile au-dessus de ces concentrations particulières, ils ont tendance à former des micelles au-dessous de ce qu'ils seront dans la limite de solubilité.
Donc, ils seront encore solubles, mais comme vous augmentez la concentration de ces molécules dans l'eau ou dans l'environnement aqueux, elles ont tendance à former ensuite cette structure micellaire. Et comme vous pouvez le voir de la structure elle-même, il s'agit essentiellement de molécules simples et peut-être de 5-6 d'entre elles à une longueur. Ainsi, les micelles ont tendance à être assez petites typiquement moins de 50 nanomètres et elles se forment à partir de surfactants à chaîne unique.
Donc, comme je l'ai dit, la plupart de ces surfactants sont enchaînés s'ils sont des surfactants à double chaîné, alors l'hydrophobicité est assez élevée et ils ont tendance à former des liposomes, mais la chaîne unique comme nous l'avons vu dans cette figure, ils ont tendance à former des micelles. Donc, c'est un trait distinctif entre une micelle dans un liposome et bien sûr, nous avons parlé au liposome peut transporter à la fois des médicaments hydrophiles et hydrophobes. Parce qu'il a deux domaines différents à l'intérieur de la particule alors que, en micelle, vous n'avez qu'un seul domaine qui ne peut transporter que des drogues hydrophobes.
Vous pouvez potentiellement conjuguer le médicament à la surface et ainsi vous permettre de transporter également des médicaments hydrophiles. Mais surtout si vous êtes à la recherche d'une encapsulation et de toutes ces sortes de choses, alors vous devez regarder des médicaments hydrophobes avec des micelles. Donc, comme je l'ai dit, les médicaments hydrophobes peuvent être encapsulés ou solubilisés dans le noyau interne.
Donc, une autre différence majeure entre la micelle et le liposome est la taille elle-même. Donc, comme nous avons discuté des liposomes, vous pouvez les faire n'importe où à partir de 100 nanomètres jusqu'à tout le chemin jusqu'à quelques microns. Alors que, dans les micelles, parce qu'elles sont trouvées par auto-assemblage et ces très petites molécules que nous étudions typiquement, la taille des micelles est petite et elles sont inférieures à 50 nanomètres. Donc, autour de 10 à typiquement vous les trouverez dans les données pour être capable de 10 à 30 nanomètres.
(Heure de la diapositive: 09:02)

Donc, maintenant, que nous avons étudié ces effets de différents types de particules et leur propriété comment les faire, parlons de particules en général sur quelles sont les différentes caractéristiques d'une particule dont nous pouvons penser? Donc, une chose qui vient immédiatement à notre esprit était la taille et nous avons discuté de la taille au fur et à mesure que nous parlions de toutes les choses différentes nous avons parlé de méthodes basées sur l'émulsion dans lesquelles nous pouvons varier la taille en fonction de la quantité de puissance et de la quantité de concentrations que nous utilisons.
L'autre chose qui vient à l'esprit est la forme des particules. Donc, la plupart de nos discussions nous ont parlé de particules sphériques, mais si vous regardez la nature, vous trouverez que tout n'est pas sphérique. Donc, vous avez différents types de virus, vous avez des bactéries qui sont en forme de bâtonnet, vous avez des bactéries qui sont sphériques, vous avez nos RBCs qui sont essentiellement des particules en forme de disque.
Et ils ont en fait évolué sur des millions d'années d'évolution pour maintenir la forme et la forme confère également certains avantages. Donc, l'idée est que cela peut être une sorte de mimique de cette propriété de la forme de la nature et voir si cela peut nous aider dans diverses applications de la livraison de médicaments ou de l'ingénierie tissulaire en termes d'obtenir plus d'efficacité et de confort pour le patient.

Donc, c'est essentiellement la motivation pour varier la forme des particules et bien sûr, nous voyons dans la nature aussi, alors pourquoi les CVR sont des formes de disque? Donc, typiquement quand une particule sphérique traverse un vaisseau ce que vous trouverez est dans une motion de rationalisation, elle continuera à aller droit. Donc, si une particule va droit, elle continuera à aller droit, elle ne va pas vraiment vers le bord du navire, mais alors quel est le travail principal de RBC?
Le principal travail de RBC est de fournir de l'oxygène.
Donc, s'il veut fournir de l'oxygène, il veut être plus près de la surface, donc ce qui a été trouvé est si la particule n'est pas sphérique. Et disons que la particule, au lieu d'être une sphère, est une particule en forme de bâtonnet-alors elle a tendance à s'écrouer au fur et à mesure qu'elle coule. Et en raison de cette chute, il explore maintenant le vaisseau sanguin en quantités assez élevées et de cette façon il peut ensuite livrer de l'oxygène avec beaucoup plus d'efficacité puis, disons, une RBC sphérique.
Donc, c'est pour ça que vous voyez les différentes sortes de particules naturelles ou de formes différentes selon ce que le rôle est dans la nature et c'est plus d'un million d'années d'évolution qu'ils ont acquis cette forme particulière. Donc, encore une fois, comme je l'ai dit pour les bactéries, des formes non sphériques aussi pour une grande zone de contact avec la surface, donc si je dis que j'ai une surface sur laquelle si une graine une particule sphérique, la zone de contact est essentiellement juste un petit point ici alors que, si je vais ensemencer une particule en forme de bâtonnet, vous avez un contact de surface beaucoup plus élevé. Et donc, cela aidera cette bactérie à adhérer à une surface aussi meilleure que la forme de la tige donne aussi une mobilité plus rapide aux bactéries et nous avons parlé de particules de forme de disque capables de marginaliser dans les vaisseaux sanguins beaucoup.
Donc, il y a évidemment certains avantages de la forme, et à cause de cela, nous voulons aussi explorer quels sont certains de ces concepts que nous pouvons ensuite trier et utiliser les véhicules de livraison et de livraison de médicaments. Ainsi, nous pouvons améliorer l'efficacité de la livraison de médicaments ainsi que la livraison beaucoup plus contrôlée.

(Référez-vous à la diapositive: 12:42)

Alors, voyons, comment faire des particules sphériques différentes? Il y a donc plusieurs rapports dans la littérature. En fait, la forme a été de plus en plus considérée comme un paradigme qui peut être varié et peut être utilisé pour différentes applications.
Donc, juste quelques exemples de différentes formes de particules à la fois nano-et micro-qui ont été formées.
Donc, vous pouvez le nommer et il y a une forme pour qu'il y ait une particule sphérique il y a des particules sphériques alignant dans un certain motif, il y a ces particules en forme de bâtonnet ou des particules ellipsoïdales, vous avez ces particules en forme de cône. Donc, il y a toutes sortes de particules qui ont été synthétisées par des chercheurs dans le monde entier et il a été étrange et démontré dans certaines applications que ces formes peuvent en fait jouer un rôle important dans une sorte d'augmentation de l'efficacité de la livraison.

(Référez-vous à la diapositive: 13:32)

Alors, comment les rendre sphériques? Donc, si vous allez utiliser n'importe quel type de méthodes chimiques ce qui se passe est dû à la tension superficielle de l'eau et à la minimisation de la zone de contact entre différentes huiles et différents fluides, elle tend toujours à être sphérique. Donc, d'une manière ou d'une autre, nous devons les atténuer.
Il y a donc deux approches que vous pouvez utiliser pour faire des particules sphériques ou des particules non sphériques ; vous pouvez utiliser une approche ascendante qui signifie essentiellement que vous faites une réaction chimique et que vous faites pousser une particule à partir de ces atomes dans une structure plus grande jusqu'à ce que vous voulez. Ou vous pouvez faire une approche descendante, c'est que vous avez une grosse particule et que vous la casser dans des particules plus petites ou un peu synthétiser la particule immédiatement dans une taille que vous voulez, alors regardons la particule.
Voici donc un groupe de Samir Mitragotri qui utilise des micro-nanoparticules polymériques de forme complexe. Et comme ils l'ont fait, dans ce papier, ils utilisent un polymère de polystyrène et ce qu'ils ont fait c'est qu'ils ont fait une moisissure de PVA.
Il s'agit donc d'un autre polymère PVA qui, pour l'essentiel, a créé un film et incruste ces billes de polystyrène sphériques. Donc, vous pouvez les synthétiser ou vous pouvez les acheter directement à partir de sources commerciales.
Donc, ce qu'ils ont fait c'est qu'ils ont piégé ces perles de polystyrène dans le moule PVA et ensuite ce qu'ils ont fait c'est qu'ils l'ont chauffé au-dessus de la température de fusion du polystyrène. Donc, polystyrène si vous la chauffez pour nous laisser dire 95 degrés Celsius, il va commencer à fondre. Donc, maintenant, ce que vous avez, c'est que vous avez un moule PVA et que dans ce PVA il y a des cavités qui contiennent du polystyrène sous forme liquide, alors ce que vous faites, c'est que vous appliquez une force sur le moule en polystyrène sur nous disons une seule dimension.
Donc, une fois que vous faites que ce qui va se passer est parce que maintenant que cette force est là, vous aurez une expansion de ces pores dans une direction. Et donc a créé l'anisotropie dans le système, parce que c'est liquide qu'il va remplir ces pores et ensuite vous pouvez la refroidie jusqu'à la température de la pièce.
Et ce qui va se passer, vous aurez maintenant un polystyrène polymérisé qui est d'un droit de forme ellipsoïdale. Donc, c'est l'une des méthodes qu'ils ont utilisées pour fabriquer ces différentes particules de forme, vous pouvez avoir un schéma différent pour vous pouvez d'abord l'étirer dans ce cas vous avez encore un polystyrène solide pour qu'il ne va pas couler et ensuite vous la chauffez, donc ce qui se passera parce que vous l'avez chauffé plus tard et que vous ne chauffez que pendant une certaine quantité de temps, vous n'obtenez que certains remplissage de ces pores. Et puis vous la refroidiez à nouveau et vous avez maintenant une forme différente, maintenant vous obtenez une forme qui ressemble plus à un tabla par exemple.
Donc, juste en imaginant comment vous faites ça et comment vous étirez ça et bien sûr, c'est juste une dimension que je suis montré étirer vous pouvez l'étirer dans l'autre dimension aussi bien le x et y ainsi que la direction z aussi. Donc, tout cela peut être fait et vous pouvez l'étirer dans les trois directions dans des rapports différents et tout cela se traduira par des configurations différentes des particules qui finiront par être faites à travers ce PVA mold.

(Référez-vous à l'heure de la diapositive: 17:35)

Donc, ces groupes sont allés de l'avant et ont fait ça dans des dimensions différentes et maintenant vous pouvez voir qu'ils ont tous les types de formes ici. Ils ont une forme assez sphérique, ils ont une forme de forme de crêpe, ils ont la forme de vers ils ont modé comme des baguettes longues une sorte de type UFO comme un objet. Donc, en fonction de leur étirement à différentes dimensions sur divers axes, ils peuvent obtenir toutes sortes de formes différentes. Donc, ce n'est qu'un exemple de la façon dont vous pouvez trier ces différentes particules en forme.
(Référez-vous à l'heure de la diapositive: 18:10)

Une autre façon d'aller est l'approche descendante, comme on dit, c'est de le construire. Donc, un exemple que je vous donnerai, c'est de ce papier qui a été publié dans ACS nano en 2012 et ce que c'est qu'ils ont utilisé et imprint les outils de lithographie. Donc, c'est un outil de fabrication qui est actuellement utilisé pour les DEL et les disques durs, et ce qu'ils ont fait c'est qu'ils ont une plaquette de silicium.
Donc, ils ont une plaquette de silicium, puis ils ont un modèle à quartz qui a déjà ces formes qu'ils veulent graver. Donc, vous pouvez obtenir ceci à travers un faisceau d'ions et tout ce que nous n'allons pas entrer dans les détails pour ça, mais vous avez des modèles avec des formes prédéfinies, puis vous avez une sorte de couche sacrificielle qui est enduit de spin.
Donc, vous avez une petite couche de 10 microns, couche épaisse de 20 microns qui est appelée couche sacrificielle. Et nous parlerons de la raison pour laquelle il s'appelle une couche sacrificielle, mais c'est quelque chose qui peut être dissous dans un certain solvant. Donc, alors ce que vous faites, c'est vous débarrasser de votre solution de prépolymère que vous voulez rendre ces particules hors-vous descendu avec un modèle à quartz la raison pour laquelle le modèle de quartz est utilisé, ce quartz est assez transparent aux longueurs d'ondes UV.
Et donc, vous descendu ce qui va arriver est dû à l'action capillaire toutes ces cavités présentes dans le modèle de quartz seront remplies. Donc, maintenant, vous avez essentiellement une structure où toutes ces cavités ont été remplies, puis vous descendu et brille les UV, les UV provoquent la polymérisation de ce liquide.
Donc, une fois qu'il est polymérisé maintenant, ils conserveront la forme parce qu'il y a une structure à ce moment, alors vous pouvez juste enlever le modèle. Maintenant, vous avez ces petites structures permanentes qui sont toutes reliées par la façon avec le fluide supplémentaire qui était là. Donc, il a créé un film avec des structures sur lui et ensuite vous pouvez venir avec un plasma très directionnel de haute énergie ou quelque chose pour en trier ceci.
Donc, ce qui va se passer, c'est que cette partie supérieure sera érodée, cette portion s'érode et la portion qui était en dessous de la particule deviendra une partie de la particule et vous obtenez une structure autoportante sur votre couche sacrificielle. Donc, ce souvenir est une couche sacrificielle, et puis vous pouvez juste venir avec n'importe quel solvant la couche sacrificielle est soluble en nous disons l'eau. Et de cette façon la couche sacrificielle se dissout quand vous aurez des particules dans la suspension.

(Référez-vous à la diapositive: 21:07)

Donc, ces auteurs sont allés de l'avant et ont utilisé cette méthode dans ce cas pour la solution de prépolymère qu'ils ont utilisé un système à base d'hydrogel. Donc, ce n'est essentiellement rien, mais l'hydrogel et ce qu'ils ont, c'est qu'ils ont un PEG avec un Di-acrylate. Et puis ils ont aussi un peptide qui aussi le di-acrylate et je revivierai au peptide à nouveau, mais que se passera-il si vous brillez les UV avec un initiateur?
Disons qu'ils ont ajouté un initiateur, alors ce qui va se passer est l'initiateur va commencer la réaction de radicaux libres il y aura une forme radicale et les acrylates, comme nous le savons, peuvent réagir avec un autre acrylate en utilisant une réaction de radicaux libres. Donc, cela se traduira par la formation d'un réseau de polymères, donc il ne s'agit que d'une unité, mais il y aura essentiellement plusieurs unités de ce polymère, etc.
Si vous les mélangez tous dans un ratio de 50 50 ou 25 75 en fonction de ce que vous avez, vous finerez par obtenir ce peptide aussi la croix de liaison du polymère lui-même. Et maintenant ce peptide lui-même est dégradable par certaines protéases, disons Cathepsine B, donc Cathepsine B pourrait être upregulé dans une maladie.
Donc, nous savons que certains des Cathepsins sont upregulés dans le cancer, donc parce qu'il est upregulé dans le cancer une fois que ces particules atteignent un site de cancer, elles se dégradent plus vite par rapport à n'importe quel autre site. Donc, si votre médicament qui a aussi été ajouté au moment de la solution prépolymère est encapsulé dans ce réseau. Ensuite, ce qui va se passer est une fois qu'il atteint le site du cancer de plus en plus de médicament sera sorti sur le site et de cette façon vous aurez beaucoup plus d'efficacité de vos particules parce qu'il est sensible aux tissus cancéreux.
(Référez-vous à la diapositive: 22:59)

Donc, ces groupes sont allés de l'avant et ont fait des formes différentes pour les particules, donc essentiellement toutes ces formes sont définies par la forme du modèle lui-même. Donc, en fonction de la forme que vous avez gravée dans le modèle de gravure de modèle, cela définira essentiellement la forme que vous obtenez. Et ainsi vous pouvez obtenir toutes sortes de formes que vous voulez dans un très beau tableau qui est montré ici.
(Référez-vous à la diapositive: 23:26)

Et puis le groupe alors pour l'a montré que si vous traitez cela avec nous disons Cathepsin B comme je l'ai dit, ces réseaux sont sensibles à la dégradation de Cathepsine B, parce que Cathepsine B va cliver le peptide. Donc, ce que vous voyez est au fil du temps, alors que Cathepsin B est incubé en fin de compte toutes les particules sont parties, elles se sont dégradées.
Et dans ce cas, on montre qu'il y avait un certain ADN ou un certain anticorps qui était encapsulé dans ce réseau de polymères. Avant d'ajouter de la Cathepsine B, il y a très peu de libération ou pas de libération du tout et une fois qu'ils ont ajouté Cathepsine B un peu de quantité du polymère ou du médicament a été libéré.
(Référez-vous à la diapositive: 24:09)

Et puis vous pouvez obtenir ces particules individuelles, donc c'est une image SEM qui montre les particules par elles-mêmes de toutes sortes de tailles.

(Référez-vous à la diapositive: 24:21)

Vous pouvez obtenir divers médicaments dans ces particules, de sorte que cela montre différents médicaments qui sont encapsulés. Donc, dans ce cas, vous avez encapsulé un certain anticorps, mais le groupe a également montré l'encapsulation de doxorubicine ou de tout médicament qui pourrait être pertinent pour certaines applications. Et donc, c'est l'image de fluorescence.
(Référez-vous à la diapositive: 24:45)

Et puis vous pouvez faire une absorption avec les cellules pour voir si je veux livrer des choses aux cellules de mammifères, comment les cellules de mammifères prennent ces choses en haut, donc le groupe a utilisé plusieurs lignées de cellules différentes. Donc, dans ce cas, ils ont utilisé 2 lignées de cellules épithéliales, une lignée de cellules dendritiques et d'autres lignées de cellules endothéliales.
Et ce que vous voyez c'est que des formes différentes même s'ils peuvent être de volumes similaires dans ce cas ce disque plus petit et cette plus grande, ce petit fil est égal volume de la même façon que cette tige plus grande et ce disque plus grand sont de volume égal. Donc, même s'ils sont de volume égal, vous voyez que leur quantité d'absorption dans la cellule est très différente. Et parce que tout le reste est le même-le matériau est le même, la charge de la particule est la même, le volume de la particule est le même, la taille de la particule est la même -la seule chose qui est différente est la forme. Ainsi, les auteurs ont pu dire de façon concluante que, en raison de la taille ou de certaines formes d'une certaine géométrie, vous obtenez une différence dans l'absorption.
Ainsi, certaines formes sont meilleures pour la livraison aux cellules cancéreuses ou aux cellules épithéliales en l'espèce que d'autres. Et ce qu'ils ont trouvé était très intéressant, c'est pour nous dire les cellules épithéliales et les cellules dendritiques, vous avez la même tendance ; cependant, les cellules endothéliales ne suivent pas vraiment ça. Tous les disques ont été montrés en rouge dans toutes les trois lignées cellulaires que vous voyez que le rouge est au-dessus des tiges ; cependant, ceci n'est pas vrai avec les cellules endothéliales où il ne semble pas être très différent. Donc, pas seulement la forme va vous aider à en faire plus dans la cellule, ce qu'elle fait aussi, c'est aussi la rendre sélective.
Alors, disons, si vous voulez cibler les cellules épithéliales, vous pouvez utiliser les particules en forme de disque alors que, si vous voulez cibler les cellules endothéliales, vous pouvez utiliser d'autres types de particules et ne pas être des particules de forme de disque. Donc, il y a eu un résultat fascinant.

(Référez-vous à la diapositive: 26:43)

Ensuite, ils ont ensuite examiné quels mécanismes sont à l'origine de cette situation et ce qu'ils ont trouvé à l'aide de différents inhibiteurs, je ne vais pas entrer dans les détails de ce que font ces inhibiteurs. Mais essentiellement, les cellules ont des voies différentes à travers lesquelles les particules sont emmenées et toutes ces voies inhibent certaines de ces voies et ce qu'elles trouvent, c'est que les particules de forme différentes se retrouvent prises par différents mécanismes.
Donc, si vous regardez de près, vous trouvez que l'absorption des particules de forme du disque est affectée lorsque la filipine est utilisée alors que, elle n'est pas affectée pour la particule en forme de bâtonnet. Il montre aussi qu'il existe un autre mécanisme par lequel les particules de forme des disques se trouvent dans la cellule.
Je pense donc que l'essentiel de cette question peut jouer un rôle très important et qu'il devrait être pris en considération lorsque nous parlons de la fourniture de médicaments et de tous.

(Référez-vous à la diapositive: 27:36)

Voici un autre exemple de la façon dont la forme peut être un rôle, de sorte qu'il s'agit essentiellement d'un tissu cancéreux.
Donc, nous savons que dans le cancer il y a des vaisseaux sanguins limités, donc il y a des limitations de diffusion des vaisseaux sanguins. Donc, disons de livrer un médicament, il se peut qu'il ne soit pas capable d'aller loin du vaisseau sanguin.
Alors, disons, si un médicament sort de ces vaisseaux et qu'il doit maintenant se diffuser jusqu'à la cellule la plus éloignée du vaisseau sanguin. Donc, ceci n'est qu'une représentation picturale d'un exemple réel où vous avez livré 150 particules de nanomètres qui sont marquées comme vertes et le cancer est étiqueté par le collagène comme rouge.
Donc, ce que vous voyez est ici un vaisseau sanguin et ce que vous voyez c'est que toutes les particules se localisent près du vaisseau sanguin lui-même et que vous déplacez plus loin la quantité de particules diminue, donc c'est une grosse limitation. Donc, un autre groupe a essayé d'explorer l'utilisation de la forme des particules pour voir la diffusion est meilleure. Ainsi, la forme peut améliorer la pénétration à l'intérieur des tissus solides.

(Référez-vous à la diapositive: 28:45)

Donc, ce qu'ils ont fait, c'est qu'ils utilisent un modèle de tissu in vitro appelé sphéroïde qui n'est essentiellement que l'agrégation de cellules qui sont avasculaires. Donc, vous pouvez considérer qu'il y a un vaisseau sanguin qui traverse ce sphéroïde et n'importe quoi (parce que c'est essentiellement le milieu) qui se trouve encore plus loin du vaisseau sanguin.
(Référez-vous à la diapositive: 29:07)

Et ce que l'on a trouvé, c'est que de nouveau les particules en forme de disque ont pu pénétrer assez profondément dans ces tissus même si les mêmes particules en forme de bâtonnets ne le font pas aussi bien. Et il s'agit simplement d'une quantification montrant que, oui, dans différentes régions plus loin du vaisseau sanguin, vous obtenez une plus grande quantité de pénétration de certaines particules. Alors, bien s'arrêter ici et nous allons continuer avec une description plus approfondie des particules dans la classe suivante.
Je vous remercie.