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Module 1: Nano-et Micro-Particules

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Bonjour à tous les participants à une autre conférence sur le génie et les principes de la distribution de médicaments. Donc, juste une récapitulation rapide de ce que nous avons appris dans la dernière classe, nous parlons actuellement de particules-micro-et nanoparticules et d'une partie des méthodes de synthèse de ces particules. Donc, nous avons parlé de la synthèse des particules-en ce que nous avons essentiellement couvert deux choses, l'une est l'évaporation de solvant par une seule méthode d'émulsion, donc c'est l'huile dans l'eau et ensuite l'autre chose dont nous avons parlé était une méthode à double émulsion. Donc, ce qui n'est rien, mais l'eau dans le pétrole est l'eau.
Donc, si je dessine ce schéma, vous aurez de l'eau à l'extérieur et de l'huile à l'intérieur alors que, dans l'eau du pétrole dans l'eau, il s'agit d'un processus à double émulsion dans lequel vous aurez de l'eau à l'extérieur et ensuite vous aurez une phase d'huile qui est ensuite l'encapsulation de l'eau.
Donc, ce sont les quelques choses dont nous avons parlé-nous avons parlé de certains des paramètres qui sont impliqués dans la fabrication de ces particules, ce qui affectera la taille, ce qui affectera leur porosité et les choses comme ça, et nous continuerons donc cette discussion sur les particules dans cette classe. Donc, une chose que je sauvais dans la dernière classe était les défauts de ces méthodes.
(Référez-vous à la diapositive: 01:53)

Donc, très brièvement tout d'abord il résulte en polydispersité très élevée, comme vous l'avez vu à partir de ces images, disons, si vous visez une gamme de dimensions de 1 micron, vous obtiendrez des particules tout le chemin de nous laisser dire 300 nanomètres à tout le chemin jusqu'à 2 ou 3 microns et donc il est extrêmement polydispersé.
Donc, même si votre moyenne peut encore être de 1 micron, mais vous obtiendrez une polydispersité assez élevée dans ces méthodes et alors toute la raison est que vous avez cette méthode basée sur l'émulsion, vous pouvez avoir une sorte de sonde sonicfiante qui donne de l'énergie. Alors, qu'est-ce qui va se passer? Les particules qui se trouvent à proximité de cette sonde, elles auront beaucoup plus d'énergie que les particules qui sont loin de cette sonde.
Donc, dans ces régions, vous aurez des particules plus grosses parce qu'elles auront tendance à coaguler alors que, dans ces régions, vous aurez des particules plus petites et ensuite il y aura une sorte de gradient à travers ce processus et c'est pourquoi vous finira par être une population très polydispersée.
Alors le problème est que vous utilisez maintenant du pétrole, puis l'huile est un milieu complètement différent, puis à ce que certaines de ces biomolécules comme les protéines ont déjà vu et donc ces choses peuvent en fait dénaturez votre structure protéique entière. Donc, si les protéines sont en contact avec le pétrole ou d'autres biomolécules, ces choses changent vraiment la structure et elles peuvent perdre leur activité qui revient à nouveau à ce que nous voulions vraiment.
(Référez-vous à la diapositive: 03:35)

Et bien sûr, même s'il n'est pas en contact avec le pétrole et que vous avez cette PLGA entourant vos protéines qui sont encapsulées, même maintenant ces protéines sont en contact avec ces polymères qui ne sont pas encore très hydrophiles. Donc, la structure des protéines qui est optimisée pour être ce qu'elle est dans la phase de l'eau peut ne pas vraiment travailler très bien là et peut changer.
(Référez-vous à la diapositive: 03:59)

En général, vous obtenez des rendements d'encapsulation très faibles pour les médicaments hydrosolubles. Donc, ce n'est pas un problème avec le médicament hydrophobe-les médicaments hydrophobes sont généralement très efficaces et de plus de 80 pour cent de 90 pour cent, mais quand vous avez un médicament soluble dans l'eau, ils ont une très faible efficacité et la raison pour laquelle, la raison est bien sûr, qu'une fois que vous avez ces particules et que votre phase externe est aussi de l'eau, ce médicament peut effectivement se diffuser dans la phase de l'eau et tout ce que le médicament qui sort est perdu parce que, en fin de compte, vous allez pelleter cette particule et tout ce qui est dans cette région est juste perdu.
Ainsi, vous perdez beaucoup de médicaments au moment de l'encapsulation et dépendent généralement du processus et des paramètres réels et du médicament lui-même, mais en général, vous obtenez seulement 10 à 50% d'encapsulation de médicaments hydrosolubles dans un procédé à double émulsion.
(Référez-vous à la diapositive: 04:55)

Et enfin, peu importe la quantité d'énergie que vous donnez, il devient très difficile pour vous de descendre en dessous de 150 nanomètres. Donc, ça marche très bien pour quelque chose à partir de 200 nanomètres et plus, mais disons que si je veux des particules beaucoup plus petites que ça nous laisse dire que je veux quelque chose autour de 50 nanomètre nanomètre. Ensuite, ces processus basés sur l'émulsion ne fonctionnent pas parce qu'il y a une sorte de limite à combien vous pouvez diviser le droplet en fonction de ces énergies au moins avec les instruments actuels.

(Référez-vous à la diapositive: 05:29)

Alors, parlons de certaines des autres méthodes qui sont utilisées dans le domaine, une autre est appelée séchage par pulvérisation et le séchage par pulvérisation est encore une méthode très largement utilisée. Donc, il s'agit essentiellement de votre polymère qui est dissous dans une phase quelconque. Donc, ceci contient du polymère et puis vous avez un alors vous pouvez disperser votre médicament avec cette solution de polymère.
Donc, dans ce cas, c'est ici, donc cette solution peut être elle-même soit l'eau, soit elle peut être du pétrole, elle dépend seulement de ce que le polymère et le médicament est et où les solubilités sont.
Et puis ce que vous faites, c'est que vous les mélangez, de sorte que le médicament est bien mélangé, puis vaporisez-le dans une chambre chauffée. Donc, c'est chauffé, ça pourrait être chauffé pour nous laisser dire 65 degrés Celsius à 100 degrés Celsius et ce qui va se passer c'est que vous chauffez ça typiquement il ya un soufflet qui fait exploser du gaz chauffé et que ces gouttelettes qui sont pulvérisées dans cette chambre entrent en contact avec cet air chauffé le solvant s'évapore qu'il pourrait être de l'eau ou il pourrait être du pétrole.
Et le même processus se produit, quelles que soient les chaînes de polymères présentes dans ces gouttelettes, elles se condenseront ensuite pour former une particule encapsulant le médicament dans ce cas ces triangles qui sont montrés et, éventuellement, vous pourrez récupérer vos particules de la chambre de sortie. Donc, après que vous pouvez faire le traitement que vous voulez faire, vous le savez stériliser, vous pouvez le conditionner et ensuite l'utiliser pour diverses applications.
Certains des avantages sont donc assez reproductibles, rapides et faciles à mettre en place.
Donc, comme il s'agit d'un processus continu, vous pouvez continuer à pulvériser les choses dans la chambre et continuer à souffler l'air chaud à travers elle et vous aurez un processus continu et généralement l'échelle vers le haut pour le processus continu est toujours préférable et plus élevée, puis laissez-nous dire un processus de traitement par lots.
Comme je l'ai dit, le polymère est généralement dissous dans un solvant volatilisé, puis le médicament que vous tentez d'encapsuler est ensuite dispersé et émulsifié, il pourrait être un médicament hydrophobe ou il pourrait être un médicament hydrophile qui peut alors être directement solubilisé dans ces solvants à base d'huile. Ensuite, le mélange est vaporisé à travers une buse fine dans la chambre chauffée où le solvant s'évapore et les particules sont collectées.
Donc, bien sûr, si je veux fabriquer des particules plus petites, j'aurais besoin de s'assurer que cette buse fine est en fait très fine. Donc, essentiellement la taille de ces gouttelettes qui se forment dans cette chambre sera directement proportionnelle à la taille des particules que nous obtiens.
(Référez-vous à la diapositive: 08:21)

Donc, cela donne généralement des particules dans la gamme de taille de 1 micron à 100 micron et ensuite il dépend de plusieurs choses quelle est la viscosité de votre solvant, quel est le médicament dans le polymère que vous utilisez et de nouveau quel est le diamètre de la buse. Donc, tous ces éléments détermineront en fin de compte quelle est la taille des gouttelettes qui sont formées et qui seront à nouveau, comme je l'ai dit, directement proportionnelles à la quantité de polymère qu'elles représentent dans la particule et la taille.

Certains des inconvénients sont la récupération des particules de la chambre de pulvérisation peut être relativement faible. Donc, je veux dire maintenant que nous parlons de toute la surface sur laquelle les particules peuvent coller et à cause de cela, si vous voulez faire une synthèse à petite échelle, vous finiront par perdre la plupart de vos particules. Donc, ça marche seulement à l'échelle industrielle, bien qu'il y a des modèles plus petits qui sortent maintenant pour l'échelle du labo, alors même ce n'est pas un peu de perte si vous cherchez un petit procédé de petite quantité de particules que vous voulez.
Donc, 50 pour cent des recouvrements sont de nouveau une sorte de terme aléatoire, mais si vous faites des kilogrammes de particules, alors c'est beaucoup plus élevé, mais si vous ne faites que nous faire dire 1 gramme ou moins, alors vous pouvez perdre un peu de ça. Et puis à cause du diamètre de la buse et de toutes ces propriétés, il est en fait très difficile d'obtenir des nanoparticules à l'aide de cette technique. Donc, la plupart du temps, vous finiront par obtenir seulement des micro-particules comme je l'ai dit entre 1 et 100 microns dans cette gamme de taille.
Il s'agit donc d'un désavantage très important. Encore une fois, un autre inconvénient qui n'est pas écrit est que le chauffage est impliqué. Donc, ça peut dénatudire certaines protéines et d'autres biomolécules. Donc, c'est une autre limitation de cela.
(Référez-vous à la diapositive: 10:23)

Donc, une autre méthode dont nous allons parler est la gelation. Donc, ceci est à nouveau très similaire à ce dont nous avons parlé dans les hydrogels comme un gel de liaison ionique, mais dans ce cas ce que vous avez c'est que vous allez les faire sous forme de particules et donc il s'agit de types de particules d'hydrogel. Donc, vous pouvez avoir de l'alginate qui nous permet de dire négativement et vous pouvez ajouter du calcium à ce qui est un cation divalent.
Donc, vous pouvez ajouter quelque chose d'autre. Il ne s'agit pas de calcium que vous pouvez ajouter du magnésium, vous pouvez ajouter d'autres métaux qui sont divalents, le baryum en est un autre très largement utilisé. Et, dans ce cas, ce que vous avez, c'est que vous avez une seringue contenant votre solution d'alginate et que vous la distribuer très facilement, des volumes très similaires dans une solution de chlorure de calcium et aussi avec un certain agitateur pour s'assurer qu'il ne s'agit pas de coalescence. Et ce qui va se passer dépend de la taille de cette buse que vous avez utilisée et des conditions de pression qui s'y trouvent, vous obtiendrez une certaine taille de ces gouttelettes et vous pouvez modifier cela avec ces paramètres et ces paramètres.
Et cela aboutira essentiellement à une gélation qui se produira par croisement anionique reliant ces chaînes de polymères à l'aide de calcium ou de cations divalents. Donc, comme je l'ai dit, ces particules sont des micro-particules d'hydrogel parce que ce sont des polymères assez hydrophiles qui sont utilisés. Encore une fois, ceci est largement utilisé pour l'utilisation de cellules et de tissus ; des tissus comme les îlots de petits tissus que vous voulez encapsuler dans ces micro-particules, il y aura plusieurs raisons pour lesquelles vous pouvez vouloir le faire-vous pouvez vouloir les protéger du système immunitaire où que vous vous injecte, nous pouvons parler dans un assez peu de détails sur tout cela pendant que nous allons dans ce cours, mais il pourrait y avoir une variété d'applications pour ces cellules très largement utilisées pour les cellules vivantes depuis un processus très doux et vous obtenez une très grande viabilité cellulaire après le processus pas un lot de cellules entières de colorant.
Vous ne pouvez pas vraiment utiliser le processus d'émulsion car le moment où les cellules vont entrer en contact avec le pétrole qu'elles vont mourir. Et dire qu'il s'agit de conditions assez douces, la seule chose qu'ils mettent vraiment en place est une forte concentration de calcium peut parfois être préjudiciable à certains types de cellules, mais la plupart du temps, il ne s'agit pas d'un problème et c'est pourquoi il est très largement utilisé pour les cellules et l'encapsulation des tissus.

(Référez-vous à la diapositive: 12:59)

Une autre chose dont nous allons parler est le processus de fusion à chaud et comme le chiffre le suggère, donc vous avez un polymère fondu à sa température de transition. Donc, il n'y a pas de solvant ici en ce moment, vous prenez vos particules de médicaments que vous mélangez avec ça dans une phase d'huile qui est ensuite remuée et gardée à Tm. Donc, ce qui va se passer, c'est que vous avez ces polymères qui sont en fusion contenant ces molécules de médicaments, puis quand vous refroidirez le système, quelle que soit la taille des particules qui étaient présentes à cause de ce remuage qui se refroidira et aboutira essentiellement à un polymère solide avec un médicament.
Donc, dans celui-ci, vous voulez utiliser une huile qui n'interagit pas vraiment avec votre drogue elle-même.
Donc, le médicament n'est pas en dehors du fait que la plus grande partie du médicament va être solubilisée directement dans le polymère, et ensuite vous pouvez utiliser une centrifugation pour séparer ceci.
Donc, ceci a été très largement utilisé avec les microsphères de polyanhydride et pourquoi le polyanhydride est si vous vous souvenez d'une classe de polymères nous avons parlé de la façon dont le polyanhydride est très sensible à la dégradation par l'eau. Donc, si vous l'exposez à une phase aqueuse, il va commencer à dégrader et vos propriétés de polymère peuvent changer. Donc, l'alternative à cela est de simplement éviter l'eau complètement dans ce processus de synthèse, si vous remarez ici, il n'y a pas d'eau qui est présente tout au long de ce processus.
Donc, vous n'avez pas à vous inquiéter de ce qui arrive aux liaisons anhydride qui peuvent se dégrader en présence d'eau. Donc, comme je l'ai dit, ils se dégradent très rapidement dans l'eau, puis les polyanhydrides ont généralement aussi très peu de Tm, c'est-à-dire qu'ils peuvent devenir liquides à une température relativement basse. Donc, cela nous aide à dire si vous utilisez une biomolécule et que vous ne voulez pas vraiment la chauffer jusqu'à 100 degrés Celsius. Donc, ça aide parce que si vous nous laissez dire la protéine de chaleur 100 degré Celsius, ça va être dénaturé. Donc, ses conditions relativement douces pour votre médicament.
Comme je l'ai dit si vous avez, si vous avez des polymères qui ont une Tm plus élevée que certains polyanhydrides peuvent, alors la stabilité de la drogue devient une considération importante. Donc, c'est d'utiliser nous disons de petites molécules dans ce cas, mais quelque chose comme les protéines et tout ce que vous ne pouvez pas vraiment utiliser à une température plus élevée, ils seront dénaturés et il n'y a vraiment aucun but qu'ils vont servir à long terme.
(Référez-vous à l'heure de la diapositive: 15:47)

Donc, il y a aussi de nouvelles méthodes qui sont utilisées. Donc, dans ce cas on a montré que vous pouvez prendre un polymère A et le dissoudre dans un solvant organique, vous pouvez prendre du polymère B dissous dans un solvant organique contenant aussi du médicament, vous pouvez ensuite les mélanger et ensuite avoir une sorte de particule polymérique multicouche où vous avez votre polymère B à l'intérieur duquel votre médicament est encapsulé et ensuite à l'extérieur vous avez un polymère A.
Donc, maintenant, vous avez deux sortes de couches de polymère qui peuvent aider à encapsuler le médicament dans une sorte de microsphères à double paroi. Donc, si vous faites un SEM de ce que vous voyez que les structures à double paroi-d'abord vous avez dans ce cas ceci est votre polymère A, c'est votre polymère B et ensuite ce polymère B contiendra aussi du médicament à l'intérieur.

Donc, vous pouvez avoir des variations différentes de ces méthodes de synthèse des particules et très facilement avoir différents types de polymères et différents types de médicaments ont des versions différentes et différentes applications.
(Reportez-vous à l'heure de la diapositive: 17:13)

Voici un autre exemple: il s'agit d'une encapsulation basée sur la microfluidique. Donc, la microfluidique est un gros mot à la mode de ces jours et devient de plus en plus populaire au fur et à mesure que le temps passe. Donc, ce qu'il est essentiellement que vous pouvez avoir et c'est juste un modèle de canal microfluidique que je vous montre, il y a plusieurs variations à cela qui existent dans la littérature.
Donc, ce que vous pouvez avoir, c'est que vous pouvez avoir une sorte de nozzles à deux voies. Donc, à l'extérieur, vous pouvez nous laisser dire une phase d'huile, à l'intérieur vous pouvez nous laisser dire une phase d'eau qui peut contenir votre médicament ou vos cellules contenant des médicaments ou des cellules ou des tissus (petits tissus qui est) et donc essentiellement si vous zoomez ici ce que vous voyez c'est ça-vous avez ces chaînes de polymères contenant soit la cellule ou le médicament, puis ce que vous faites, c'est que vous venez avec la phase huile avec un surfactant. Donc, ce qui va se passer, c'est que ça va s'identifier comme une gouttelettes.
Donc, essentiellement un concept très similaire avec une double émulsion-c'est aussi une sorte d'émulsion, mais avec des gouttelettes simples à la fois et donc c'est de l'huile, l'intérieur est une eau et ensuite vous avez votre médicament peut être soit de petites molécules, soit des cellules. Et alors que le temps passe sur ce polymère commence à polymériser, cela pourrait être juste avec le temps, cela pourrait être avec la température ou cela pourrait être avec un certain linéaire qui pourrait être présent dans la phase huile et à cause de cela au moment où cette chose sort de cette phase est tous liés et ce qui est à l'intérieur est encapsulé.
Donc, dans ce cas, ils montrent ici dans cet article particulier qu'ils ont fait une encapsulation de cellules vivantes dans ce cas la cellule souche mésenchymateuse humaine et vous obtenez une très belle viabilité-le vert est dans ce cas est un colorant viable et ici nous voyons que toutes les cellules sont étiquetées comme vertes ce qui signifie qu'elles sont toutes vivantes.
Donc, comme je l'ai dit, il y a plusieurs variations de microfluidique qui existent dans la littérature. Cependant, ils souffrent tous de l'une des limitations qui est très difficile à obtenir ces gouttelettes de moins de 50 microns. Donc, les particules seront de 50 microns ou plus. Certaines personnes ont pu montrer quelque part jusqu'à 10 microns, mais il est alors très difficile d'aller plus loin.
(Référez-vous à la diapositive: 20:09)

Donc, ce sont toutes les particules de ces méthodes qui impliquent une sorte de processus d'émulsion ou un autre format le suivant nous allons parler d'une autre classe de particules appelées dendrimères et voici une bande dessinée de dendrimères et donc ce qu'ils sont essentiellement, c'est qu'ils sont ces arbres comme des polymères qui se ramient à partir d'un noyau central. Donc, vous pouvez avoir un noyau central et ensuite de là il y aura une sorte de hiérarchie hiérarchique qui peut se produire nous disons que vous avez une sorte de réaction qui se produit sur le cœur central.

Et ce résultat, et ce que vous y attachez, vous avez un autre ensemble de réactions qui peut arriver à ceux et qui aboutiront à une structure comme celle-ci et ensuite, de la même façon, cela peut continuer à continuer. Donc, comme vous pouvez voir qu'il y a une sorte d'ordre à cela, l'intérieur vous allez plus d'espace là, alors que, quand vous sorez du noyau central il y a de plus en plus de réticulation qui se passe et que les résultats en nature d'un réseau très dense de ces branches.
Et typiquement les dendrimères ne sont pas plus de 15 nanomètres de taille ils ont un poids moléculaire très élevé, vous les appelez même des polymères de poids moléculaire très élevé pour cette matière, mais avec un certain ordre et une certaine hiérarchie et ils ont une surface très dense autour d'un noyau relativement creux.
Donc, essentiellement, c'est relativement creux par rapport à l'extérieur et cela va continuer ainsi, et ainsi de suite. Donc, ces surfaces peuvent être des acides ou des amines ou d'autres groupes fonctionnels que vous pouvez utiliser pour attacher différents médicaments. Donc, typiquement, les drogues y sont attachées de façon covalente. Donc, vous pouvez attacher votre médicament D à toutes ces branches extérieures et parce qu'il est de taille nanométrique, il a une surface très élevée, vous obtenez une encapsulation médicamenteuse très élevée ou la conjugaison de la drogue à la surface et la façon dont il y a une définition telle qu'elle est appelée génération.
Donc, G0 est le noyau initial, la première ramification est essentiellement G1, la ramification subséquente est G2 et ainsi de suite. En général, ils vont jusqu'à G6, G7 et parce que ce type de structure creuse au milieu, vous pouvez l'utiliser pour piéger aussi des molécules plus grosses au sein de cette structure. Donc, si vous continuez cette réaction en présence de ces molécules, elles seront piégées dans ces structures aussi. Donc, il peut y avoir du piégeage ainsi que de la conjugaison covalente sur la surface.

(Référez-vous à l'heure de la diapositive: 23:03)

Donc, voici un exemple, donc en termes de taille elle-même les tailles sont typiquement petites. Donc, G3 dendrimer est très similaire à une molécule d'insuline, G4 dendrimer est très similaire au cytochrome qui est d'environ 4 nanomètres ou 12 kDa et de même les tailles vont jusqu'à 15 20 nanomètres, mais pas vraiment plus que ça. Et c'est juste une représentation picturale de la façon dont chacun d'entre eux regarde. Donc, nous nous arrêterons ici et nous poursuivrons notre discussion sur ces particules dans la prochaine classe.
Je vous remercie.