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Module 1: Nano-et Micro-Particules

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Bonjour tout le monde, bienvenue à une autre conférence sur l'ingénierie et les principes de la distribution de médicaments. Jusqu'à présent, nous avons discuté de plusieurs choses ; au départ, nous avons discuté de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamique des médicaments, nous avons discuté des pro droites. Et puis, de là, nous avons commencé à parler de comment nous pouvons alors changer cette livraison gratuite de médicaments à autre chose, qu'elle nous donne une libération soutenue très élevée ainsi qu'une livraison contrôlée.
Donc, en ce sens, nous avons discuté, tout d'abord, de la polymérate de médicaments conjugués, qui consiste essentiellement à ajouter les polymères au médicament, ce qui augmente leur taille et empêche la dégradation. Nous avons même parlé d'utiliser une sorte de matrice pour qu'il puisse s'agir d'un système de réservoir. Donc, vous avez un grand réservoir et puis vous avez une libération lente. Donc, peu de drogues par ce biais soit par diffusion à travers un petit pore, soit par une pression osmotique qui provoque la libération de ceci.
Ensuite, nous avons également parlé de la distribution basée sur la matrice. Donc, ça pourrait être non-érodble; cela signifie qu'ils ne se dégraderont pas, mais ensuite le médicament peut se diffuser lentement à partir de ces systèmes. Une fois que vous l'implant, vous devez faire une intervention chirurgicale pour la première fois, puis une autre opération vous les sortit ou vous pouvez changer cela en les rendant bio-érodables et ce que cela fait, l'implant ne sera qu'un erodes et au fur et à mesure qu'il érode le médicament sera sorti. Ça pourrait être une combinaison de l'érosion et de la diffusion et de cette façon, vous n'aurez qu'à faire une seule opération parce qu'une fois que vous l'avez mis dans, après une certaine période de temps qui pourrait être des semaines ou des mois selon le type d'implant, il se dégrade et s'en va.
Puis nous avons enfin discuté de quelques exemples de ces deux types de distribution utilisant des hydrogels. Ainsi, les hydrogels peuvent à nouveau être à la fois érodables ou non-érodables, mais selon ce que vous utilisez en termes de polymère, ils pourraient se dégrader ou ils pourraient y rester pour toujours. Et puis nous discutons de la façon dont les hydrogels sont utilisés pour la livraison de médicaments, quel est le concept ici. Donc, il s'agit d'une méthode basée sur l'enflure, puis de quelques mathématiques sur la façon de déterminer le rapport de gonflement est là, à quel point la taille des pores est dans un hydrogel. Ainsi, cela nous aide à définir le type de médicament à utiliser et quel médicament est faisable ainsi que le taux de libération du médicament.
Donc, maintenant, ce sont tous des macro-appareils plus souvent que pas, nous avons besoin d'une chirurgie bien qu'en termes d'hydrogels, nous parlions de réticulation in situ, et cela signifie que nous n'avons pas à faire de chirurgie que nous pouvons injecter directement, mais pour presque tous les autres types d'applications que nous avons à discuter, jusqu'à présent, et en termes de matrice, réservoir et toutes sortes de choses. Nous parlons d'une petite chirurgie ou d'une grande chirurgie qui sont effectuées pour mettre ces choses en place et, dans certains cas, une autre intervention chirurgicale est également effectuée pour les faire sortir.
Donc, aujourd'hui, nous allons parler d'une autre classe de dispositifs de libération de médicaments et ce sont des macro et des nanoparticules ; et de très grands mots célèbres de nos jours et beaucoup et beaucoup de recherches se poursuivent en termes de fabrication de microparticules, de nanoparticules, puis de les utiliser pour des applications cliniques. Et donc, nous allons parler de cela de manière assez détaillée sur ce que sont ces choses et sur la façon dont elles sont utilisées pour différentes applications.
(Référez-vous à la diapositive: 03:43)

Commetons donc avec le nano et les microparticules. Donc, comme ce que nous avons discuté dans le passé avec toutes sortes de nos systèmes initiaux comme des matrices et des réservoirs, il s'agit aussi de systèmes de dépôt de libération.

Très semblables à ces matrices, réservoirs et hydrogels, ils peuvent prendre n'importe lequel de ces formes, mais maintenant au lieu d'avoir un gros appareil macro, vous avez maintenant divisé ça en petits appareils. Et ce qui vous permet de faire maintenant est d'injecter directement ces appareils dans le corps à l'aide de la seringue-c'est-à-dire un centimètre ou même plus haut, mais maintenant qu'ils sont moins que, disons, 1 millimètre, nous pouvons utiliser des seringues standards qui ont des diamètres dans des gammes de microns et directement injectés dans un système où nous voulons les mettre dans.
Ainsi, cela vous permet également de réduire la livraison non spécifique du médicament aux tissus non ciblés. Alors, disons, si je veux livrer quelque chose à mon cerveau, je ne peux pas vraiment mettre un dispositif dans mon cerveau parce qu'un cerveau est un organe très sensible et je ne veux pas l'endommager. Alors, peut-être que je la mettait sous ma peau quelque part et j'espérais que le médicament sortait de tout ça et diffusait et irait dans le cerveau. Mais maintenant, avec ces injections, je peux trouver une petite poche où je peux m'injecter sans s'inquiéter des dommages au cerveau lui-même et donc, ça veut dire que plus de mon médicament va être libéré dans le tissu que je veux plutôt que de mentir sur le corps pour la diffuser ou de la prendre à différents organes.
Comme je l'ai dit, l'un des plus grands avantages est leur injectable. Donc, il n'y a vraiment pas besoin d'implantation chirurgicale. L'une des questions les plus importantes à cet égard est les visites à l'hôpital et la conformité des patients chaque fois que nous parlons de chirurgie, les patients sont également inquiets pour leur vie et cela peut être beaucoup et beaucoup de complications qui peuvent se produire, l'anesthésie est impliquée et ceux qui peuvent toujours être peu épineux. Et puis il y a les risques d'une plus grande et de plus d'infections parce qu'une fois votre corps ouvert à partir de l'environnement, vous pouvez contracter des lots et beaucoup de différents types d'infections. Donc, tout cela peut être contré à l'aide de ces particules.
C'est encore une façon très commode de livrer les choses à l'intérieur des cellules. Jusqu'ici, ce que nous avons fait, c'est que nous comptons sur le médicament pour aller et diffuser dans la cellule qui est ok pour les petits médicaments qui sont assez amphiphiles ou hydrophobes, mais pour les médicaments qui sont grands et hydrophiles ou peut-être même chargés, ces molécules de médicaments ne se diffusent pas vraiment dans les cellules. Alors, disons que si je veux fabriquer un dispositif ou un médicament ciblant l'ADN d'une cellule, alors la cellule est une très bonne barrière-ces membranes lipidiques qui sont représentées dans la cellule, toute sorte de molécule hydrophile ne sera que repoussée et elle ne sera pas en mesure d'entrer dans la cellule, mais nous parlerons de la façon dont ces nanoparticules et ces micro-particules peuvent vraiment nous aider à cibler ces niches intracellulaires bien si nous voulons cibler cela.
Et puis, bien sûr, ils peuvent aussi les cibler davantage. Donc, que quels types de cellules ou quels types de tissus, nous voulons qu'ils aillent jusqu'à ce qu'ils soient administrés de façon systémique. Parce qu'ils sont petits et qu'ils peuvent se déplacer et explorer leur chemin à travers différentes zones, vous pouvez avoir une situation où vous pouvez mettre un (ligand sur eux pour un ciblage supplémentaire). Disons que c'est coulant dans un vaisseau sanguin ; disons que c'est le vaisseau sanguin et que vos particules coulent, disons que c'est une région saine, c'est un tissu sain, et puis ce vaisseau sanguin est en train de traverser pour nous laisser dire les tissus malades.
Et peut-être que vous le faites à la maladie, il peut y avoir quelques marqueurs qui sont exprimés sur ces cellules endothéliales qui ne sont pas présentes ici. Donc, ce que vous pouvez mettre ce que vous pouvez faire est, vous pouvez mettre un ligand subséquent sur ces particules et comme ils sont coulant, ils exploreront et utilisent essentiellement ces ligands pour se lier aux récepteurs et ils peuvent ainsi donner plus de spécificité. Parce que ce qui va se passer est de plus en plus de ces particules s'accumuleront sur le site de la maladie alors qu'elles continuent à circuler dans les tissus sains.
Donc, c'est une autre façon que ces particules vous donnent beaucoup plus de contrôle et de ciblage, puis disons un gros appareil macro. Et puis comme le macro-dispositif, ils peuvent améliorer la stabilité du médicament in vivo bien sûr, s'il y a des enzymes qui peuvent dégrader le médicament, ces particules au moins jusqu'à ce qu'elles s'écoulent dans le sang, elles préviennent cette enzyme pour avoir accès au médicament. Et seulement quand le médicament est libéré de la particule ou quand ils atteignent le site cible, c'est qu'ils peuvent agir.
Donc, ceci vous donne une stabilité supplémentaire pour la molécule de médicament. Et puis il améliore aussi la durée de conservation pour la même raison-maintenant ce médicament n'est pas vraiment susceptible de se dégrader en raison de divers processus qui pourraient être présents dans votre tampon de stockage ou dans des conditions de stockage.
Donc, ces polymères agissent comme bouclier, donc, jusqu'à ce qu'ils soient donnés et administrent au patient, ils pourraient être en mesure d'augmenter la durée de conservation du produit.
Par conséquent, disons que si un médicament est très responsable de la dégradation au fil du temps en raison d'une contamination particulière dans votre stockage ou en raison de fluctuations de température, ces polymères peuvent augmenter la durée de conservation de 10 à 100 pour cent ou tout simplement dépend du médicament que vous utilisez.

(Référez-vous à la diapositive: 10:23)

Parlons davantage des particules dans l'administration des médicaments. Donc, les particules sont assez standard, il s'agit de quelques images SEM (images au microscope électronique à balayage) des particules, qui montre des particules polymériques de différentes tailles dans ce mélange.
Alors, définissons peu de choses. Ainsi, les microparticules sont typiquement définies dans la littérature pour une taille supérieure à 1 micron dans l'une quelconque des dimensions, mais elles peuvent être sphériques elles peuvent aussi être d'autres formes. Mais si la taille de la micro-particule est supérieure à 1 micron, typiquement entre 1 et 100, elle est typiquement définie comme un micro-article. Les nanoparticules définies dans la gamme de tailles de tout ce qui se situe entre 10 nanomètres et 1000 nanomètres, ces dernières ne sont pas des normes-il s'agit là de quelque chose que le champ suit généralement, mais ce que vous trouverez est même dans la littérature les gens peuvent avoir une particule de 2 microns et ils peuvent avoir fait référence à cela est nanoparticules et vice versa ils peuvent avoir une particule de 500 nanomètres qu'ils peuvent désigner comme une micro particule.
Donc, ces définitions sont un peu fluidiques, mais c'est ce qui est généralement défini ici. Les médicaments sont généralement de petites molécules-il pourrait s'agir de protéines (qui sont assez grandes), il pourrait s'agir d'acides nucléiques, de peptides, d'enzymes -ils sont typiquement encapsulés dans ces particules. Mais une chose que vous trouverez différente ici par rapport à vos matrices, c'est qu'elles peuvent aussi être adsorbées ou covalentes à la surface.
Donc, parce que ce que vous avez fait maintenant c'est, plus tôt vous aviez un macro-appareil, qui avait une certaine surface, qui était relativement faible lorsque vous comparez la quantité qui peut être ajoutée ici dans le volume en vrac dans ce gros volume en vrac par rapport à quelque chose à la surface.
Le rapport était assez faible pour la surface, mais maintenant ce que vous avez fait, c'est que vous l'avez cassé en plusieurs petites petites particules.
Ainsi, la quantité de médicament qui peut être chargée à la surface est devenue assez importante lorsque vous la comparez à la quantité de médicament qui peut être mise dans le volume en vrac. Donc, avec les microparticules et les nanoparticules, vous avez même cette capacité que vous pouvez mettre les choses en surface et être encore capable de charger beaucoup de drogue. Au fur et à mesure que la taille diminue, le ratio surface / volume augmentera.
Alors, disons pour une particule, quelle est la surface? Disons qu'il s'agit d'une particule sphérique.
Donc, nous avons une surface et nous avons du volume. Donc, pour une particule sphérique, le volume n'est rien, mais V= 4πr3 /3 Qu'est-ce que la surface pour une sphère? Ce n'est rien, mais Surface Surface = 4πr2 quand je dis que la surface par volume va augmenter à mesure que la taille des particules descend.
Alors, faisons ça.
Surface / Volume = 3/r c'est pour une particule sphérique.
Donc, au fur et à mesure que le r augmente, le rapport diminue et, à mesure que le r diminue, ce ratio augmente. Donc, quand vous passez de ça à ça et plus bas aux nanoparticules-disons que ce sont des micro et que vous allez plus loin à nano ce que vous trouverez, c'est que le r est en constante diminution au fur et à mesure que vous y allez et que votre rapport surface / volume augmente. Donc, maintenant, vous pouvez charger plus de drogue à l'intérieur de la surface, puis dans le volume à une certaine plage de taille pour une certaine application. Et puis, bien sûr, ces particules peuvent être sous forme de ce que j'ai dit qu'elles peuvent prendre diverses formes, elles peuvent être soit une matrice, soit des réservoirs, vous pouvez avoir des particules qui sont complètement creuses-vous pouvez charger votre médicament en eux. Donc, ils sont une sorte de mimique pour le système de réservoir ou vous pouvez avoir une particule qui est complètement remplie de polymère, puis ce médicament est essentiellement encapsulé entre ces chaînes de polymères. Donc, c'est une sorte de système matriciel et, comme je l'ai dit, les systèmes matriciels peuvent être à la fois érodables ou non érodables.

Donc, ces particules peuvent aussi avoir la même forme, elles peuvent soit dégrader et libérer le médicament, soit le médicament doit simplement se diffuser à partir de ces matrices de polymères. Donc, tous sont assez réalisables les mêmes applications, et le même type de cinétique est appliqué juste la surface et le volume est changé.
(Référez-vous à l'heure de la diapositive: 15:53)

Donc d'autres termes, définitions ici-ce que nous regardons, c'est la filtration par le rein, alors, c'est le rein qui est zoomé. Et ce que nous regardons ici, c'est l'interface entre les vaisseaux sanguins et les cellules rénales. Donc, nous en avons discuté brièvement plus tôt, mais maintenant nous essayons de découvrir ce qui nous donnera une meilleure circulation de ces particules, in vivo. Donc, si j'ai une particule qui est, disons, dans 100 nanomètres, ce qui va se passer, c'est que l'endothélium lui-même est suffisamment serré pour que ces particules ne puissent pas entrer dans les cellules rénales ou les tissus rénaux.
Donc, ces cellules endothéliales et quelles que soient les protéines de surface et les glycoprotéines présentes seront capables de bloquer ça. Maintenant que votre taille diminue de 100 nanomètres jusqu'à 10 nanomètres, ce blocage se produira encore mais continuera de réduire. Une fois que vous descendu en dessous de 6 nanomètres, où ces particules se trouvent maintenant entre 2 et 6 nanomètres, ils peuvent passer par là et, encore une fois, plus les particules sont petites, plus la perméabilité.
Donc, ce que vous trouverez, c'est qu'ils vont commencer à aller dans le tissu des reins en plus grand nombre à mesure qu'il descend. Cependant, ce qui se passe est à une certaine échelle de taille, disons au-dessous de 1 nanomètre ou autour de 1 à 2 nanomètre ce qui va se passer est, maintenant les tailles sont si petites qu'elles pourraient commencer à interagir avec cette surface glycoprotéique. Donc, si je zoomme ce n'est essentiellement rien, mais une surface de cellules avec beaucoup et beaucoup de protéines et de portions de sucre qui sont présentes sur la membrane cellulaire.
Donc, plus tôt ce qui se passait si j'avais une particule qui est assez grosse par rapport à toutes ces particules, cette particule ne se passait même pas là et sortait de certains environs. Mais maintenant que la particule a diminué et qu'elle est devenue une taille qui peut en fait entrer dans ces glycocalyx ou glycoprotéines, ce qui va se passer est la particule qui commence à se trouver coincée, puis doit traverser une longue route tortueuse avant de pouvoir sortir. Donc, parce que maintenant leur temps de résidence ou au moins la filtration par le rein est devenu plus bas et plus bas.
Donc, cela arrive dans une certaine mesure et il y aura alors une période où cette taille devient si petite que même si elle est interagit avec elle continue à travers. Donc, ce que vous trouvez c'est que la filtration par le rein agit essentiellement comme un passage de bande, où tout ce qui dépasse 6 nanomètres n'est pas filtré du tout. Alors que, à mesure que vous diminuez la taille de 6 nanomètres jusqu'à 1 nanomètre, de plus en plus de particules sont dégagées. Mais si vous allez plus loin, cela donne aussi beaucoup plus de résistance. Donc, c'est juste quelque chose à comprendre et à retenir.
Donc, encore une fois, et ceci vient juste de décrire ce que je viens de dire. Ainsi, les nanoparticules dont le diamètre hydrodynamique est supérieur à 100 ne peuvent pas traverser l'endothélium, entre 6-10 nanomètres, elles ne peuvent traverser cette membrane basale, qui est assez imperméable à l'une de ces particules. Une fois que vous descenchez entre 1 et 6 nanomètres, ils peuvent traverser cette membrane basale. La membrane basale n'est rien, mais une membrane sous les cellules endothéliales et plus elles sont plus petites plus rapidement elles vont jusqu'à un nanomètre. Et puis les nanoparticules avec le diamètre hydrodynamique, même moins de 1 nanomètre, interagiront alors avec ce glycocalyx endothélial et cela signifierait qu'une fois qu'ils sont dans cette gamme de taille dans la même taille de pore. Ils vont interagir plus ils auront un chemin plus long, ils devront ensuite voyager et cela fera que ces plus petites particules auront une plus grande résidence dans le vaisseau sanguin dans cette région, puis nous disons une particule plus petite.

(Référez-vous à la diapositive: 20:15)

Et parlons de la façon dont la charge joue un rôle. Disons maintenant que les particules peuvent également être chargées qu'elles se déplacent encore. Donc, la charge peut être négative, neutre ou positive. Alors, qu'est-ce qui se passe dans les trois conditions? Donc, comme nous le voyons ici, s'il est assez neutre, il n'y a vraiment pas beaucoup d'interaction qui se passe. Donc, il peut avoir une sorte de flux à travers ça, mais la membrane basale elle-même est chargée négativement. Donc, si vous avez des particules chargées positivement, à cause de l'interaction électrostatique de plus en plus va venir et ils auront un débit plus élevé à travers ça.
Les charges mal négatives ne jouent pas non plus vraiment beaucoup, mais si elles sont fortement négativement chargées, elles seront repoussées par la membrane basale et elles auront un temps de circulation plus élevé. Donc, c'est ce qui est écrit ici. Ainsi, les nanoparticules de charge essentiellement positives sont dégagées plus rapidement que les nanoparticules neutres, suivies par les particules chargées négatives à cause de la membrane basale, qui est chargée négativement et c'est pourquoi vous voyez l'effet que je viens de décrire. Je vais m'arrêter ici et nous allons continuer dans la prochaine classe.
Je vous remercie.