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Module 1: Systèmes de mainlevée et hydrogels

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Bonjour tout le monde, bienvenue à une autre conférence pour l'ingénierie et les principes de la distribution de médicaments. Nous sommes maintenant assez profonds dans les nouveaux systèmes pour faire en sorte que les médicaments soient maintenus et libérés sur une longue période. Et nous avons fait beaucoup de choses dans les dernières classes, y compris les médicaments à base de polymères, puis, après cela, nous avons parlé de certains systèmes de réservoirs. Et dans la dernière classe, nous parlions de certains systèmes non érodables. Alors, faisons un bref résumé de ce que nous avons fait dans la dernière classe.
(Reportez-vous à l'heure de la diapositive: 00:57)

Donc, dans ce cas nous vous avons d'abord donné quelques exemples du système de réservoir l'un était des comprimés de Procardia. Essentiellement, les comprimés qui portent un trou dans ces comprimés et qui sont entraînés osmotiquement. Donc, l'eau passe à travers la membrane semi-perméable et, ensuite, pousse le médicament à sortir ; vous donne environ 24 heures pour que les médicaments sortent avant qu'il ne soit excrété.
Et puis, la prochaine chose dont nous avons parlé était des pompes Alzet, très largement utilisées dans la recherche pour les animaux et encore un système très similaire, mais un design différent à cela. Et par laquelle, encore une fois, le concept est le même. L'eau passe par l'osmose à cause du gradient de sel plus élevé ici et, ensuite, cela pousse le médicament à sortir par là.

Le pore. Ensuite, nous avons parlé de systèmes matriciels non érodables ; ce sont des systèmes qui ne s'érode pas, mais le médicament est suspendu en eux ou dissous dans ces systèmes. Au lieu de se fier à l'eau qui arrive et de pousser et de pousser cette force du médicament à sortir, c'est essentiellement cette diffusion du médicament à travers cette matrice.
Et donc, dans celui-ci, nous avons quatre exemples ou quatre cas différents ; dont nous avons discuté deux fois la dernière fois, l'un était que le médicament est dissout et distribué dans tout le polymère et que le médicament peut effectivement se diffuser à travers les chaînes polymériques partout dans le polymère. Et puis, la chose suivante dont nous avons discuté était le même exemple où, le médicament peut effectivement diffuser dans tout le système polymérique, mais il n'est pas soluble, il est actuellement dispersée. Donc, il a besoin que le solvant vienne la dissoudre, avant qu'il ne commence sa diffusion.
Ainsi, l'exemple a été donné et les dérivations ont été faites. Et ça ressemble à ça où, vous avez un système polymérique et puis, le médicament est dispersée. Et au fur et à mesure que l'eau arrive, elle dissout le médicament ; le médicament se déplace devient plus soluble et il y a ce front entre la drogue dispersée et la drogue dissoute, qui se déplace vers l'intérieur de l'appareil.
(Reportez-vous à l'heure de la diapositive: 03:01)

Alors, regardons les deux autres cas du système non érodable. Ainsi, les cas III et IV sont très similaires à ce que nous avons déjà discuté auparavant. Ainsi, ces substances pourraient être dispersées et dissoutes dans les cas III et IV, respectivement, et elles pourraient être diffusées

Les canaux. Donc, ce que nous disons maintenant c'est que si le dispositif est là au moment de la formation, il y a toujours des défauts qui sont là.
Donc, peut-être que les chaînes polymériques sont assez proches, mais il y a toujours des zones où, la quantité de chaîne polymérique pourrait être plus faible. Donc, il forme ces micro-régions, où le médicament s'accumule dans le dispositif et il est également connecté à d'autres micro-régions par de petits pores, qui sont assez gros pour permettre à ce médicament de sortir.
Donc, essentiellement, si le médicament doit sortir d'ici et que tout ceci est bien emballé et que le médicament devra se diffuser d'un seul canal dans un autre réservoir et ensuite, sortir du bord qui lui permet de sortir. Et encore une fois, si le médicament n'est pas soluble, l'eau devra aller et dissoudre le médicament et ensuite, il devra sortir par ces pores et canaux.
(Référez-vous à la diapositive: 04:26)

Alors, comment vous modérez-vous? Bien, avant que nous ne le faisons, nous devons définir certains termes qui définissent ces canaux et ces pores. Donc, l'une est la porosité, qui est définie comme la densité du matériau est, les mesures volumétriques que vous pouvez faire.
Donc, vous pouvez faire quelques expériences de lessivage liquide, vous pouvez faire de l'imagerie, vous pouvez regarder où sont les pores et où les canaux et obtenir mon idée de la porosité de votre appareil.

Et puis, la prochaine chose que vous devez mesurer est la tortuosité de charge. Ainsi, la porosité vient essentiellement de dire qu'il y a un pore et combien de pores sont présents dans un volume et ensuite, la tortuosité est essentiellement, si ces pores sont pour une distance comme ça ou ils sont assez tortueux. Et pour l'essentiel, le médicament aura beaucoup plus de chemin à parcourir pour finalement atteindre sa destination.
Donc, ces deux termes ; ces deux termes, nous avons besoin de définir pour ce système polymérique, pour ce système non-érodable avant que nous puissions ensuite l'utiliser pour faire les calculs sur ce qu'il sera est le taux de libération.
(Référez-vous à la diapositive: 05:33)

Donc, c'est encore très facile. Vous pouvez prendre l'équation 2 et tout ce que vous avez à faire est juste de le compléter avec, au lieu de tout le volume, vous mettez dans la tortuosité et les termes de la porosité.
Et bien sûr, le coefficient de diffusion changera aussi parce qu'il s'agit essentiellement d'un coefficient de diffusion de la drogue dans l'eau de perméation. Donc, l'eau est en train d'aller et de l'éliminer. Donc, il doit être le coefficient de diffusion dans l'eau et non pas la membrane polymérique elle-même.
Donc, encore une fois, comme je l'ai dit, les changements viennent de maintenant que la surface efficace de la section transversale est réduite à cause de la porosité la longueur du chemin a augmenté à cause de la tortuosité comme je viens de dire que ça pourrait ; si c'est droit, alors la tortuosité est presque 0, mais si c'est plus comme ça alors, la tortuosité est assez élevée. Et puis, bien sûr, l'un des changements est la solubilité du médicament dans le liquide. Ainsi, l'effet de la solubilité est diminué par le facteur de la porosité ; donc, maintenant, pas partout. Donc, nous ne disons pas la solubilité partout, mais par un facteur de la porosité.
(Référez-vous à la diapositive: 06:45)

Donc, quelques exemples de ça ; une chose qui est largement utilisée est un implant de croissance du bétail en calcul. Donc, ce n'est que principalement utilisé pour le bétail et c'est quoi? Il s'agit d'un implant qui libère des hormones de croissance et un certain estradiol microcristallin, qui est essentiellement une hormone de croissance. Et ceci est une matrice de caoutchouc de silicone dispersée et est placée à nouveau sous la peau de l'animal.
Et ceci est ensuite libéré et va dans la circulation systémique pour produire de l'hormone de croissance. Typiquement, le taux de libération peut varier entre 200 et 400 jours, juste en faisant varier l'épaisseur de la matrice. Les implants vaginaux EVAc sont également utilisés principalement pour les animaux, et ces implants sont à nouveau des implants contraceptifs. Dans ce cas, ils ne sont pas dégradables et le médicament doit simplement les diffuser. Et puis, il y a aussi un implant EVAc qui est utilisé pour la chimiothérapie du cerveau.

(Référez-vous à la diapositive: 07:48)

Et je vous donnerai plus d'exemple à ce sujet plus tard. Alors, comparons juste comment le système de réservoir s'empila contre le système matriciel. Ainsi, dans un système de réservoir, vous pouvez obtenir une cinétique de libération d'ordre zéro. Vous pouvez obtenir un taux de libération très constant avec le temps, mais les méthodes de fabrication sont plus compliquées que nous disons un système matriciel. Dans le système matriciel, comme je l'ai dit, les méthodes de fabrication sont assez faciles, tout ce que vous avez à faire est de mélanger les choses ensemble et le genre de polymérisation ; cependant, les taux de libération ne sont généralement pas de zéro ordre. Le médicament libéré diminue également avec le temps, c'est la plupart du temps la cinétique du premier ordre ou de l'ordre élevé. Par conséquent, il est très difficile de surveiller la quantité de médicament qui peut être rejetée dans un système, si un clinicien doit s'en occuper.
Donc, les critères de choix sont tout simplement fonction, qu'est-ce que le médicament? Quelles sont les propriétés physiques et chimiques? Que vous puissiez obtenir le médicament pour être suffisamment soluble en quantités élevées? Si le médicament ne peut pas être chargé dans les systèmes polymériques en quantités élevées, vous devez alors aller avec le système du réservoir. Quel est le taux de libération et le profil souhaités? Qu'il veuille un médicament pour sortir rapidement dans les temps initiaux et ralentir dans la dernière fois.
Ensuite, vous voulez probablement aller avec un système matriciel, que vous voulez qu'il soit constamment libéré à un rythme constant. Vous voulez qu'il s'agit d'un système de réservoir.
Combien de temps sommes-nous en train de regarder? Comme je viens de le dire, les systèmes de réservoirs peuvent être ajustés pour qu'ils soient libérés sur une période de mois. Même les systèmes matriciels peuvent être réalisés avec cela, mais encore une fois, cela dépend du profil que vous voulez et, bien sûr, des installations que vous avez en termes de fabrication, qui vous limeront également à ce que vous pouvez faire et ce que vous ne pouvez pas.
(Heure de la diapositive: 09:33)

Donc, la prochaine étape dont nous allons parler est la bio-érodabilité. Ainsi, à l'instar des systèmes non érodables, ces systèmes sont de nouveau des systèmes de type matriciel, très similaires en termes de synthèse initiale et de charge de médicament, mais le mécanisme de libération est très différent. Donc, dans ce cas, ce qui est fait est typiquement le médicament comme le système non-érodable est chargé dans une matrice polymérique ; cependant, ce médicament ne peut pas diffuser les chaînes polymériques sont très serrés et la taille des pores est beaucoup plus faible que la taille du médicament. Et donc la libération dépendra essentiellement de la dégradation de la région polymérique.
Ainsi, au fur et à mesure que le temps passe, de plus en plus de polymères se dégradent lorsque, lorsqu'il dégrade, il libère peu importe le médicament qui a été encapsulé dans cette zone dégradée. Donc, certains avantages sont: son dégradable ; c'est donc la conformité très patiente. Donc, cette fois, vous n'avez qu'à faire une seule opération parce que vous n'avez pas à le prendre. Après un certain temps, cela va disparaître. Vous pouvez obtenir une cinétique d'ordre zéro avec un astérisque, pas aussi bien que vous pouvez faire avec le système de réservoir. Mais si vous avez un appareil assez grand et qu'il est dégradant lentement, au moins pendant un peu de temps, vous pouvez obtenir une cinétique d'ordre zéro avec des polymères à érosion de surface.
Mais là encore, ça vient avec un peu d'astérisque. Certains inconvénients sont à l'exception du polymère d'érosion de surface, la cinétique de libération peut être très difficile à contrôler.

Et maintenant, non seulement cela, vous devez vous inquiéter de ce qui se passe quand, ce polymère dégrade si les composants se dégradent ou non, qu'ils soient toxiques ou non, qu'ils causent un effet indésirable ou qu'ils interfaient avec le médicament.
Donc, tous ces problèmes de biocompatibilité commencent à se faire.
(Référez-vous à la diapositive: 11:29)

Donc, quelques modèles simplifiés de systèmes érodables. Donc, pour une simple brame ou une géométrie plane ; disons que la zone d'où, c'est de l'érosion est A et disons que c'est une concentration de drogue uniformément de C0. Donc, si ce n'est que le contrôle de l'érosion, disons, il n'y a pas de diffusion qui est la façon dont nous avons commencé à définir ce que la taille des pores est beaucoup plus faible que la taille du médicament. Donc, le médicament ne peut pas se diffuser. Il faut, en gros, attendre que le polymère s'érode. Donc, le taux de libération est essentiellement proportionnel à ce qui est le taux d'érosion.
Donc, le dM par dt n'est rien, mais le taux d'érosion de surface, qui est défini ici comme B.
Qu'est-ce que la drogue de concentration et la zone à travers laquelle elle s'érode.

, où le taux d'érosion de la surface de la surface BC0A s'est élevé à l'dt dMt

N'oubliez pas que ce domaine va changer avec le temps. Donc, si j'ai d'abord un appareil qui était ça et si la surface s'érode dans un appareil, ce qui est ça, la zone à partir de laquelle le médicament sort a évidemment changé.

Cependant, pour la première fois, cela est trop lent, alors nous pouvons considérer qu'il s'agit de domaines similaires et qu'il pourrait s'agir d'un ordre zéro. L'autre cas pourrait être cela, au lieu d'aller comme ça.
Disons que ceci n'érode pas tous les bords et seulement des deux bords qu'il érode ou que le médicament sort.
Alors, dans ce cas, vous aurez cette conversion à un peu de design comme celui-ci. Dans ce cas, le médicament D est présent ici. Dans ce cas, votre région reste constante, mais c'est très peu utilisé maintenant parce que vous laissez à la surface non-érosion est là, mais de toute façon.
Ainsi, dM par dt peut être modélisé avec le taux d'érosion de surface tel que décrit ici. Donc, si vous intégrez simplement que vous avez simplement M BC At t iez o (Référez-vous à la diapositive: 13:36)

Ce taux général de libération de formulaire est valable pour différentes géométries et si vous devez le rendre plus généralisé, pour toutes sortes de géométries, vous pouvez le faire. Et si vous faites que ce que vous trouverez est cette forme générale se transforme en une équation comme celle-ci, où Mt est la concentration du médicament libéré à tout moment t, Minfinity est le médicament total qui a été chargé et qui est une fonction du taux d'érosion ainsi que du temps avec une n. Et ce n est ce qui change pour différentes géométries. Donc, c'est 1 pour slab de vous donner cette équation, c'est 2 pour le cylindre de rayon 1 et n est égal à 3 pour le rayon avec la sphère de l.

(Heure de la diapositive: 14:27)

Donc, c'est un exemple et c'est un peu d'image gorie, mais ce que vous êtes en train de regarder ici est une véritable image du patient de son cerveau. Donc, dans ce patient particulier, le cerveau a été enlevé chirurgicalement. La tumeur dans le cerveau a été enlevée chirurgicalement. Le patient contenait une grosse tumeur et la tumeur a été enlevée chirurgicalement. Maintenant, une fois que la tumeur a été éliminée, le problème est quand les médecins nous supprimons nous disons, c'est le cerveau et c'est la tumeur.
Et les médecins suppriment cette tumeur et ils doivent être prudents quant à la quantité de tissu qu'ils éliminent ; il est très difficile pour eux de savoir où se termine la tumeur et où commence le tissu sain. Et comme il s'agit d'un organe critique comme le cerveau, souvent les médecins étaient très conservateurs et ils ne feraient que nous laisser dire ce domaine. Laisser un anneau de cellules tumorales ou quelques cellules tumorales derrière, ce qui repousse et provoque une rechute.
Maintenant, c'était un problème parce que le patient revient dans 1 ou 2 ans et ensuite, le plus souvent la tumeur sera encore plus agressive et le taux de survie pour le patient était relativement bas. Donc, ce qu'ils ont fait, c'est qu'ils ont fabriqué ces implants de forme, qui encapsulent des médicaments anticancéreux et ce qu'ils ont fait, ce sont des implants érodables et ils libèraient un médicament contre le cancer sur une période de temps. Donc, environ 7 à 8 wafers ont été placés là où ils voulaient faire ça. Et essentiellement, sur une période

De temps, s'il y a des cellules tumorales qui restent dans le milieu, ce médicament anticancéreux va libérer et tuer les cellules tumorales qui préviennent la rechute du patient.
Donc, cette situation s'érode habituellement de 6 à 8 semaines. Donc, d'ici 2 à 3 mois, il n'y a rien qui reste. Donc, il n'y a pas de chirurgie de répétition que le patient doit subir pour enlever ces cellules et, espérons-le, aucune des cellules tumorales ne repousse.
(Référez-vous à la diapositive: 16:35)

D'autres exemples sont des endoprothèses à élution de médicaments. Il s'agit essentiellement de stents métalliques qui contiennent un médicament qui est progressivement libéré sur une période de 14 à 30 jours.
Et donc ce qu'il est, c'est essentiellement, ce qui se passe dans, en cas de stent, c'est qu'un stent est mis dans le corps quand, il y a des plaques. Et les plaques ne sont rien, mais cette croissance des vaisseaux. Donc, les vaisseaux s'amoncent essentiellement parce qu'il y a une sorte d'inflammation et qu'il y a une sorte de dépôt de plaque, un dépôt de matière bio sur votre vaisseau qui le rend plus mince et plus mince.
Maintenant, parce que ça devient plus mince et plus mince ce qui se passe c'est, en aval ces cellules qui ont besoin d'oxygène et de glucose du sang et elles ne sont pas capables d'obtenir assez d'oxygène et elles commencent à mourir et c'est essentiellement une région pour les crises cardiaques en particulier, dans la région du cœur.
Et donc, ce qui est fait c'est quelque chose où, un fil métallique est mis dans un filet avec un stent, qui ressemble à ceci et ce stent, utilisé pour agrandir fondamentalement le vaisseau sanguin. Donc, pour l'essentiel, compressez la plaque de façon à ce que les vaisseaux sanguins s'ouvrent et que les cellules en aval puissent obtenir suffisamment d'oxygène. Donc, ça va se transformer en ceci après l'ensemble de la procédure et le problème est maintenant parce que vous mettez un stress mécanique sur la zone environnante, les cellules environnantes ne sont pas très heureux qu'il y ait toutes sortes d'inflammation, dans tous les types de prolifération, ça commence à se produire.
Et pour éviter que ce qui est fait est un anti-inflammatoire ou un anti-drogue anti-prolifératif est donné et le moyen le plus facile de le faire est de recouvrir ces métaux avec des membranes polymériques qui encapsulent certains de ces médicaments et ces médicaments seront alors sortis avec le temps et s'assurer que les cellules dans les environs pour cette région ne sont pas fausses. Parce que sinon, si cela se produit, l'endoprothèse échouera et plus de plaque ira dans cette région. Donc, ceci est fait pour éviter cela ; pour empêcher la prolifération musculaire de se produire dans la région environnante.
(Référez-vous à la diapositive: 18:34)

Voici un autre exemple, c'est la livraison de micropuces. Alors, qu'est-ce que c'est? Il s'agit essentiellement d'un système de fusion. Il ne s'agit donc pas d'un système essentiellement érodable ou d'un système matriciel. Dans ce cas, ce que les auteurs ont fait, c'est encore dans la phase de recherche, mais ce que les auteurs ont fait c'est qu'ils ont synthétisé un système de type réservoir ici avec une très fine cathode qui pourrait être faite de n'importe quel métal. Donc, si vous zoomez sur ça ; vous voyez une structure comme celle-ci où, le réservoir de drogue est ici et ceci est coiffé par une fine cathode ou une fine anode et si vous le transmettez essentiellement à travers elle. Il se réchauffent et se dégradent et une fois qu'il est dégradé, tout le médicament qui est là va sortir. Donc, dans ce cas, vous voulez donner un bolus de livraison du médicament.
(Reportez-vous à l'heure de la diapositive: 19:30)

Donc, les profils ressembleraient à ça. Donc, vous pouvez essentiellement donner le courant et vous verrez que soudainement un médicament dans l'un des réservoirs est sorti.
Vous pouvez nous laisser dire, ça, ça et ça. Ainsi, vous pouvez obtenir différents types de médicaments à un moment ou à un autre chaque fois que vous en avez besoin. Donc, ça peut être pour quelque chose comme un vaccin. Disons que vous voulez des vaccins une fois par semaine. Vous pouvez utiliser un tel système pour cela non encore cliniquement utilisé, mais quelque chose qui peut être utile si nécessaire.

(Référez-vous à l'heure de la diapositive: 20:03)

Vous pouvez alors, au lieu de compter sur le courant, vous pouvez alors, mettre ces membranes qui se dégradait au fil du temps par elles-mêmes, en présence d'eau et c'est ce que le journal décrit.
(Référez-vous à la diapositive: 20:15)

Donc, ce qu'ils ont fait c'est la même chose qu'ils ont fait des réservoirs et puis, ils ont plafonné ces réservoirs. Donc, c'est ainsi que ces réservoirs sont fabriqués grâce à certaines techniques de lithographie.

(Référez-vous à la diapositive: 20:28)

Et ce qu'ils ont fait, c'est qu'ils se sont ensuite coiffés de différents types de polymères dans des poids moléculaires différents. Donc, en fonction des différents poids moléculaires dans ce cas PLGA, la dégradation de ce polymère particulier est différente. Donc, PLGA avec le poids moléculaire inférieur ; dans ce cas, 4,4 kg Dalton se dégradera plus vite.
Donc, ce réservoir s'ouvrira et libérera le médicament quel qu'il soit. Si tout le réservoir contient la même quantité de médicaments, des types similaires de médicaments, l'autre dalton de 11 kg se dégradera, il ouvrira ce canal et c'est ainsi que vous pouvez obtenir la libération séquentielle du médicament.
Donc, il pourrait s'agir de la même drogue ou vous pouvez avoir des médicaments différents. Donc, peut-être que c'est le médicament A, c'est le médicament B, c'est le médicament C et c'est ainsi que vous pouvez le faire, mais notez qu'il y aura un certain degré de variabilité qu'il y a des profils différents ou à des moments différents ces choses se sont dégradées. Donc, c'est juste quelque chose que vous devez contrôler, mais vous pouvez aussi avoir ce type de systèmes. Vous n'avez pas besoin de recourir à un stimulus externe, mais la membrane elle-même va se dégrader. Nous en arrêterons aujourd'hui.
Nous poursuivrons cet examen dans la prochaine classe.
Je vous remercie.