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Module 1: Polymères biomédicaux et systèmes contrôlés

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Vidéo:

Bonjour tout le monde, bienvenue à une autre conférence pour la Drug Delivery Engineering in Principles.
(Référez-vous à l'heure de la diapositive: 00:34)

Alors, faisons un bref résumé de ce que nous avons fait dans la dernière classe. Donc, dans la dernière classe, nous avons parlé des conjugués de médicaments polymériques et nous avons ensuite discuté que la PEGylation est l'une des stratégies les plus utilisées pour les conjugués polymériques. Il augmente le temps de séjour, il faut que votre médicament soit plus soluble, il lui permet d'être plus efficace et de contrôler également la libération. Mais alors ce que nous avons discuté est maintenant que le PEG est très largement utilisé, non seulement avec les conjugués polymériques, mais avec aussi quelques produits cosmétiques comme les crèmes et les gouttes ophtalmologiques, les gens commencent à signaler les anticorps anti-PEG contre ce polymère de PEG.
Donc, à cause de ces anticorps qui sont produits, il y a un risque que les gens aient déjà ces anticorps et une fois que vous injecte ce que vous essayez de livrer, la présence de ces anticorps provoque une clairance rapide. Donc, le travail que les anticorps doivent essentiellement lier et laisser la réponse immunitaire que c'est quelque chose d'étranger et qui va aussi provoquer une réaction sévère et une inflammation. Donc, il pourrait être assez dangereux pour les gens d'obtenir ces produits de PEG s'ils ont des anticorps du PEG dans ces produits.
Nous avons ensuite discuté de ce que sont les autres polymères que nous pouvons utiliser comme alternative au PEG pour la conjugaison aux médicaments. Donc, même si j'ai dit que le PEG était le plus largement utilisé, il y avait simultanément d'autres recherches qui allaient sur d'autres polymères qui pouvaient être utilisés. Donc, nous avons discuté de peu d'entre eux, l'un des principaux dont nous avons discuté était le poly oegma qui est un polymère très similaire au PEG, mais au lieu d'une longue chaîne de PEG, il s'agit d'un long squelette sur lequel de petites unités de PEG sont ensuite attachées.
Donc, essentiellement le PEG, si je dis ceci est le PEG, avec beaucoup d'obligations éther, dans le cas de ce poly oegma, j'ai un squelette polymère avec des chaînes de PEG, de petites chaînes de PEG attachées. La raison pour laquelle cela n'a pas généré d'anticorps n'est toujours pas très claire. Il y a des rapports disant que, parce que ces unités sont si petites, elles n'ont probablement pas pu se lier aux récepteurs auxquels une longue molécule de chaîne de PEG peut se lier.
Donc, en général les récepteurs du système immunitaire qui se lient à n'importe quel antigène ont besoin d'environ 7 à 8 chaînes d'acides aminés, ou en d'autres termes on parle d'au moins 700 à 800 Daltons, mais avec le PEG cette petite unité que nous avons ici. Donc, si vous vous souvenez que nous parlions de EG 3 ou EG 9, ceux-ci sont assez petits et ils ne pourraient pas se lier à ce récepteur qui nécessite au moins 7 à 9 acides aminés. C'est peut-être la raison et l'autre raison pourrait être que nous ne les avons pas suffisamment explorons.
Donc, peut-être comme le PEG une fois que cela sera plus exploré, nous pourrions avoir beaucoup plus de rapports que certains anticorps venant contre l'équipe dans ce polymère, nous verrons seulement le temps nous le dira. Donc, d'autres choses dont nous avons parlé étaient des systèmes de contrôle de la diffusion. Donc, nous avons discuté de ce document, donc, c'est déjà discuté. D'autres choses dont nous avons parlé sont des systèmes de diffusion contrôlée qui, en gros, nous ont d'abord défini les premières lois. Alors, la première loi, quelle était la première loi? La première loi définit la diffusion dans la marche aléatoire. Ainsi, le flux diffusif est lié au coefficient de diffusion ainsi qu'au changement de concentration.
Ensuite, nous avons parlé de la deuxième loi qui, une fois de plus, n'est qu'une conservation de masse. Donc, pour un volume donné, vous pouvez faire une conservation de masse, vous pouvez découvrir ce que sont les concentrations qui sont les concentrations qui vont dans toutes les directions x y et z et ensuite, de la même façon que la concentration de cette molécule particulière sortie dans la direction x y et z. Et s'il y a une génération, vous pouvez ajouter ce terme à cela et si vous faites un bilan de masse, cela devrait vous donner tout ce qui s'accumule dans ce volume particulier.
Et puis vers la fin nous avons discuté très brièvement de ce qui sont les différentes échelles de taille de ces biomolécules, nous avons trouvé que les protéines sont des molécules assez grandes de 1 nanomètre à 10 nanomètres, même si leur poids moléculaire peut aller assez haut. Donc, 5 kilos Dalton nous permettent de dire 5000 kg Dalton, le poids moléculaire ne va pas changer un lot entier, leur rayon ne va pas changer un lot entier ils ne varieront que de 1 à 5 nanomètres, parce qu'il y a une relation racine de cube.
Puis nous avons aussi parlé de la distance intermoléculaire pour une concentration donnée d'un soluté. Donc, nous avons découvert qu'au moins pour les protéines à des concentrations très élevées, vous découvrirez que la distance intermoléculaire est en fait moindre que la taille de la protéine elle-même. Donc, il n'est même pas physiquement possible d'avoir des protéines à cette concentration élevée qu'elles vont précipiter, ou ne vont pas dans la solution. Donc, nous allons poursuivre notre discussion sur les appareils matriciels et d'autres systèmes que nous pouvons utiliser pour livrer des médicaments plus efficacement.
(Référez-vous à l'heure de la diapositive: 06:01)

Donc, la première chose dont nous allons parler, c'est une libération contrôlée. Alors, faisons quelques cinétiques de base. Donc, cela va de nouveau être très similaire à ce que nous avons déjà discuté en termes d'élimination. Donc, en termes d'élimination, nous avons dit que les reins éliminent les choses ou que le foie élimine la chose et ensuite cet ordre zéro, premier ordre, cinétique d'élimination qui définit essentiellement comment les molécules de soluté sont capables d'éliminer du système.
Donc, dans ce cas, ce que nous allons discuter, c'est comment au lieu de l'élimination, nous disons maintenant comment les appareils que nous utilisons, comment ils vont libérer les médicaments dans le système. Ainsi, comme la cinétique d'élimination, ceci peut aussi être une libération d'ordre zéro et comme le nom suggère de zéro ordre essentiellement que le taux de libération est indépendant de ce qui est la concentration de médicament dans votre appareil.
Donc, votre concentration pourrait être x, peut être 10 x, peut être 100 x, indépendamment de tout ce que le médicament sort de l'appareil va être assez constant. Ainsi, il y a beaucoup d'exemples pour ces pompes osmotiques et mécaniques très largement utilisées et il y a des membranes de contrôle des vitesses et des systèmes de réservoirs, ainsi que des polymères à l'érosion de surface qui sont assez grands aussi sûr de zéro libération d'ordre et nous en parlerons plus à propos de ceux-ci au fur et à mesure que nous allons.
Et puis ils peuvent aussi être des versions de premier ordre, ce qui est encore assez souvent vu aussi. Ainsi, dans la présente, la date de libération est proportionnelle à la quantité de médicament qui reste dans l'implant. Donc, si l'implant contient 2x, il aura un taux de libération plus élevé, puis un implant qui ne contient que x quantité de drogue. Ainsi, tous les polymères d'érosion en vrac ou même les polymères de contrôle de la diffusion montreront un peu de libération du premier ordre.
(Référez-vous à la diapositive: 07:44)

Donc, une certaine cinétique de base, je veux dire que c'est encore très bien compris. Donc, si vous avez une cinétique de l'ordre zéro, nous disons le taux de libération, donc, disons que c'est dM par dt va être constant. Alors, disons que la constante dans ce cas est k0 donc, vous avez juste besoin d'intégrer ça.

M k t k

Dt dM

O o o

T

CAPACITÉS DE LA

Donc, vous pouvez juste faire dM est égal à cdt et si vous intégrez les deux côtés, vous obtiendrez c est constant. Donc, vous pouvez prendre c et essentiellement il va devenir à tout moment t il est égal à ct et dans ce cas le c est remplacé par k0. Ensuite, vous avez à nouveau une cinétique de premier ordre assez standard dans ce cas aussi. Donc, dans ce cas, ce que nous disons est à tout moment t.
(Référez-vous à la diapositive: 08:55)

Donc, si je dois le représenter, nous disons qu'à tout moment t, dM par dt sera égal à sera proportionnel au montant restant. Donc, si je supprime la constante de proportionnalité, il sera dM par dt est égal à nouveau k dans le montant restant et quel est le montant restant.

Donc, nous savons quel est le montant initial qui est là, disons que c'est M infinité le montant qui est libéré à l'infini quel que soit le médicament qui a été chargé, puis le montant qui est déjà libéré à l'époque. Donc, si je dis que c'est un temps t, alors tout ce qui reste est le premier moins ce qui est libéré.

(t) t k M M dt dM Réunion

Maintenant, si je dois intégrer ceci, je peux facilement l'intégrer par la séparation des variables.
[ 1 exp ] kt Mt M  modificatif-Donc, et cela me donnera essentiellement la concentration de la masse rejetée à tout moment.
(Référez-vous à la diapositive: 10:22)

Alors, parlons des systèmes de réservoirs maintenant que nous avons ça hors du chemin. Donc, quels sont les systèmes de réservoirs, les systèmes de réservoirs sont essentiellement un réservoir de médicaments sursaturé. Donc, typiquement quand vous parlez de ces implants et de ces réservoirs, vous chargez beaucoup et beaucoup de drogue dans ces systèmes.
Donc, votre réservoir contiendra alors beaucoup de votre médicament et donc, vous pouvez considérer que le médicament dans le réservoir est très élevé. Ainsi, même si, au début, au moins ou pendant un certain temps, peu importe le montant libéré est encore négligeable, quel que soit le montant

Restant. Donc, dans ce cas, ce que nous disons c'est cette M infinité moins Mt pour la plupart des temps initiaux que ce Mt est toujours très bas par rapport à l'infini de M.
Donc, ceci peut être approximativement égal à M infinité et donc, c'est pourquoi et ce taux de changement est comme nous l'avons vu à partir de la diapositive précédente que c'est essentiellement dM par dt est proportionnel à cela et comme nous disons que c'est égal à M infinité elle-même qui voudrait dire que c'est aussi constant. Donc, ceci devient une cinétique d'ordre zéro.
Donc, ils peuvent avoir différents types de confirmation, typiquement vous avez un réservoir, qui est alors entouré d'une sorte de membrane polymérique ou pourrait être une autre membrane, et ensuite il peut avoir une confirmation que vous voulez avoir une configuration planaire, pourrait avoir une configuration sphérique.
Donc, vous le timbre cutané en est un bon exemple, vous avez un type de réservoir de sandwiched entre 2 membranes un est, évidemment, un non perméable et un autre semi-perméable qui est fixé à la peau et puis les médicaments peuvent sortir de ce réservoir à travers cette membrane dans la peau. Ou bien elles pourraient avoir d'autres configurations cylindriques en fonction de ce que vous voulez libérer, à quel rythme et nous parlerons également de certains exemples.
Donc, essentiellement s'il est sphérique ou s'il s'agit d'un timbre cutané, il doit s'agir d'une sorte de membrane à travers laquelle ce médicament se diffusera comme le montre ce diagramme. Certains des polymères les plus couramment utilisés pour cette membrane sont le silicone et EVAc comme je viens de le décrire et vous obtiendrez un taux de libération de zéro constant à travers ce système.

(Référez-vous à la diapositive: 12:58)

Donc, quels sont les avantages que cela procure ; évidemment, on est qu'il vous donne un système de commande zéro, quels sont les autres avantages il est très facile de contrôler la cinétique de la libération en modifiant simplement les paramètres de conception.
Alors, disons, si un système me donne, si on dit qu'il s'agit d'un réservoir, c'est la membrane polymérique et disons que je reçois un taux de libération de 0,1 milligramme de médicament par jour et maintenant je veux changer le système. Donc, que cette augmentation, tout ce que je dois faire, c'est de réduire l'épaisseur de cette membrane polymérique. Une fois que j'ai réduit l'épaisseur de cette membrane polymérique, ce taux va monter et vice versa si je veux diminuer ce taux, alors tout ce que je dois faire, c'est augmenter la membrane polymérique, mais je peux aussi changer le design lui-même. Donc, je peux le faire de plus en plus petit.
Donc, il y a maintenant une zone de moins par laquelle le médicament est diffusé. Donc, ça va réduire le taux de libération ou je peux le rendre beaucoup plus gros avec la même quantité de drogue et dans ce cas maintenant il ya beaucoup plus de surface à travers laquelle le médicament peut sortir dans le système. Et donc, ça va augmenter le taux de libération du médicament. Donc, ça vous donne beaucoup de contrôle en termes de paramètres de conception, quels sont les inconvénients de ce système?
Donc, un inconvénient est non dégradable. Donc, si je suis implanté dans le corps, vous devrez subir une autre opération pour l'enlever ou elle sera toujours dans votre corps, ce qui peut provoquer des effets indésirables. Typiquement, ces systèmes qui se diffusent à travers ces membranes, ils ne fonctionnent vraiment que pour les médicaments de faible poids moléculaire, si vous avez des médicaments de poids moléculaire élevé, quelque chose dans 100 kg Daltons ou 1000 kg Daltons, cette porosité est à travers ces membranes polymériques et non pas bon, vous ne pouvez pas distribuer des médicaments de poids moléculaire très élevé à travers le système. Bien qu'il y ait eu beaucoup de technologies qui ont été développées pour rendre ces systèmes de réservoirs compatibles avec cela et nous en parlerons dans les prochaines diapositives.
Les fuites peuvent être très dangereuses. Alors, disons maintenant que j'ai un implant qui est implanté sous ma peau, dans mon bras ce qui est dû à une raison quelconque peut être dû à un accident ou peut-être juste les propriétés mécaniques de l'appareil lui-même, il y a une fissure dans l'appareil.
Ce qui va se passer, c'est que tout le médicament va sortir immédiatement, ce qui fera que ce médicament sursaturé va maintenant inonder le système et, comme nous le savons, la plupart des médicaments ont une certaine toxicité dans une certaine gamme et il est concevable que si tout le réservoir sort immédiatement. Ensuite, la plage de toxicité sera très facilement violée et donc, les fuites peuvent être très dangereuses qu'elles pourraient être toxiques peuvent même causer la mort.
Et bien sûr, à moins qu'il ne s'agit d'un timbre cutané si vous êtes implanté, alors le coût chirurgical devient aussi assez important que vous devez aller à l'hôpital, le médecin devra vous donner une anesthésie et ensuite il devra effectuer une chirurgie dans un environnement stérile. Donc, tous ces coûts s'additionne et ne mentionnent pas qu'il est assez invasif e à ce moment-même.
(Heure de la diapositive: 16:26)

Alors, parlons d'une partie de la cinétique ici. Alors, commençons par le système de type de réservoir. C'est essentiellement ce que nous avons décrit dans la diapositive précédente et ainsi, ce que vous pouvez faire est, vous pouvez configurer votre utilisation de votre perte fixe, vous pouvez configurer ici la cinétique de diffusion.
Donc, disons que c'est le réservoir de la drogue avec une concentration Cr, cette membrane polymérique a été zoomée ici et donc, ce que vous êtes en train de regarder est, parce que maintenant il y a une plus grande concentration de drogue ici et cela nous pouvons considérer le tissu. Et supposons que la concentration tissulaire est très faible par rapport à la concentration dans le réservoir qui est la façon dont le système est conçu de toute façon.
Donc, on peut presque supposer que c'est 0. Donc, il y aura une sorte de gradient de concentration, il pourrait ne pas être linéaire, ça pourrait être une autre forme aussi, ça pourrait être quelque chose comme ça ou quelque chose comme ça, mais il y aura un gradient de concentration allant d'ici à ici et parce que nous pouvons maintenant utiliser les équations de diffusion pour faire ça. Alors, disons à l'instant 0, la concentration dans la membrane de polymère est Cp. Pourquoi Cp différent de Cr et c'est parce qu'il s'agit d'un autre type de réseau, c'est une sorte de réservoir la solubilité dans la membrane polymérique du médicament définira aussi que Cp est différent de Cr. Et donc, disons maintenant, ce qui sera ma condition de limite. Donc, encore une fois, en utilisant l'équation de la loi de Fick, nous avons maintenant défini la condition de limite.
Donc, à temps t égal à 0, je dis que les dispositifs forment les dispositifs suffisamment de temps avant d'être utilisés chez le patient que la concentration dans la membrane polymérique à travers toute la membrane polymérique est Cp. Donc, c'est ce qu'on dit ici.

C c t x L c c t x c c t x L

P p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p o

, 2, 1, 0

(Référez-vous à la diapositive: 18:47)

Donc, voici mes conditions initiales mises en place, je peux aller de l'avant et résoudre ceci en utilisant différentes méthodes numériques et ce que j'ai est une équation qui est une solution relativement longue et qui ressemble à ça, mais si vous regardez ici de près, vous avez des termes exponentiels qui ont un moins t dans l'exposant. Donc, ce qui va se passer, quand ce t est très grand. Donc, à l'infini, vous pouvez essentiellement négliger ces termes. Donc, parce que ça va aller à 0 et ensuite le péché 0 sera 0. Donc, tous ces termes peuvent être négligés, qui connaissent une croissance exponentielle.
Et donc, ce qui vous reste est essentiellement une équation simplifiée, en même temps nous savons que la masse du médicament libéré sera ce qui, sera la zone à travers laquelle il sortira le coefficient de diffusion et le taux de changement à n'importe quelle distance x et ceci sera dans ce cas à la distance L, parce que c'est là qu'il quitte le système et se passe dans le tissu. Donc, une fois que nous le faisons, cette équation de haut niveau simplifie à cela et ensuite vous pouvez calculer dM par dt d'ici, ce qui se présente comme une équation très simple ici ; évidemment, ceci a des hypothèses que le taux réel sera différent.

(Référez-vous à la diapositive: 20:19)

Et essentiellement si vous intégrez ceci vous obtenez la masse libérée à temps t, la masse totale libérée à temps t est équivalente à la surface dans la surface à travers qui libère le coefficient de diffusion du médicament lui-même dans ce solvant particulier par l'intermédiaire du transporteur polymérique. Le coefficient de partage du médicament ainsi, si le médicament est hydrophobe ou hydrophile, il peut vouloir demeurer dans l'un des autres systèmes.
Donc, le coefficient de partage entre aussi dans et puis la solubilité du médicament dans le transporteur polymérique est également là, le temps t est évident et L est l'épaisseur. Donc, si c'est ma membrane polymérique et ceci est L et donc, dans ce cas, j'ai une équation comme celle-ci. Donc, si je dois changer mon taux de libération, vous pouvez clairement voir que si je réduie L, mon Mt augmentera et si j'augmente L, mon Mt diminuera. Donc, c'est très facile à faire avec ces systèmes de type réservoir.

(Référez-vous à l'heure de la diapositive: 21: 3)

Donc, maintenant je vais définir quelques autres termes qui sont très largement utilisés dans la littérature et associés à n'importe quel type de matrice de libération et aussi incluant les systèmes de réservoirs, ce sont des effets de décalage et de rupture. Et ce qui est essentiellement ça c'est, si vous faites vraiment la cinétique de la libération d'un corps de réservoir réel dans un système. Ce que vous trouverez, vous verrez une sorte d'éclatement initial ou un décalage initial qui va se produire. Donc, si vous zoomez dans cette région particulière, vous constaerez qu'il y a un taux initial très rapide des besoins en médicaments, puis il se stabilise et suit la cinétique de l'ordre zéro ou d'un autre ordre que vous espirez et, dans certains autres cas, vous verrez que c'est en fait réduit à l'époque et ensuite il s'accélère.
Alors, pourquoi est-ce que ce qui se passe peut vous permettre de penser à la raison pour laquelle cela se passera, je vous donnerai un moment pour y réfléchir. Donc, c'est ce qui se passe parce que l'appareil a un historique de temps. Donc, peut-être que le dispositif a été formé il y a un an et qu'il attend que le patient l'utilise ou que le dispositif soit juste formé et qu'il soit immédiatement utilisé chez le patient. Et donc, ce qui va se passer ici est, si l'appareil a été stocké pendant un peu de temps. Donc, si je tire à nouveau ce truc avec le réservoir ici et une membrane polymérique ici, beaucoup de la drogue est diffusée et se situe juste au bord de cette membrane polymérique.
Donc, maintenant, le moment où vous l'avez placé dans un corps ou dans un média tout ce médicament sort immédiatement, c'est pourquoi vous voyez beaucoup de drogue sortir au moment initial et puis finalement il va commencer à diffuser, défini par l'équation que nous venons de faire. Donc, il finira par suivre cette ligne droite ou une cinétique de libération d'ordre zéro. Donc, c'est la raison de l'explosion et alors, comme vous pouvez l'imaginer, quelle est la raison du décalage.
Donc, ce qui se passera si j'utilise le dispositif immédiatement après la formation, à ce moment, tout le médicament est ici le médicament n'a pas le temps de diffuser dans cette matrice polymère. Donc, si je l'ai utilisé immédiatement après la formation ou la fabrication de l'appareil, la membrane est dépourvue de toute drogue. Donc, il faudra du temps pour que le médicament vienne d'ici arriver à l'arête et ensuite diffuser hors du système et parce que vous aurez un effet de décalage.
Donc, c'est d'abord le temps que le médicament prend pour sortir et ensuite, quand l'état d'équilibre est atteint, il va suivre la cinétique de l'ordre zéro.
(Référez-vous à la diapositive: 24:21)

Donc, je vais vous donner 1 ou 2 exemples du système de réservoir. Ainsi, un exemple qui est très largement utilisé est un implant sous-cutané de Norplant. Donc, c'est un implant contraceptif essentiellement pour prévenir les grossesses et ce qu'il contient, c'est les 6 gélules flexibles fermées d'un polymère qui est le diméthylsiloxane, puis le médicament qui y est contenu. Ces capsules sont ensuite implantées chirurgicalement dans le bras supérieur de sorte que, quelque part dans le bras supérieur du patient ou la personne que vous voulez implanter ceci et ce qu'il fait, cet implant libère ce médicament lévonorgestrel à un taux constant de 30 microgrammes par jour pendant 5 ans.
Donc, si vous voulez qu'aucune grossesse ne se produise au lieu de nous prendre en comprimés tous les jours ou tous les mois, vous pouvez juste mettre cet implant et cela fera en sorte que les grossesses ne se produisent pas pendant au moins 5 ans. Et bien sûr, si vous changez d'avis, vous pouvez toujours revenir et prendre l'implant, une fois que vous avez retiré l'implant, quel que soit le médicament dans le système, il va finir par être éliminé dans une journée ou 2 et cela n'empêchera plus les grossesses. Le problème, bien sûr, c'est que vous aurez à faire de la chirurgie et aussi à les enlever chirurgicalement chaque fois que vous voulez revenir à la fertilité.
(Référez-vous à la diapositive: 25:46)

Donc, voici la structure de l'appareil. Donc, vous avez ce médicament chargé dans cet implant et vous avez un sceau sur les deux côtés qui est une sorte d'adhésif de silicone pour s'assurer que le médicament ne fuit pas et ensuite ces parois latérales les parois latérales cylindriques sont essentiellement ce qui cause la diffusion de ce médicament, qui est très lent diffusion, il est un ensemble de 30 microgrammes par ml par jour et c'est ainsi que ce médicament est constamment libéré ok. Donc, va s'arrêter ici, nous allons continuer dans la classe suivante.
Je vous remercie de votre attention.