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Hoy, nos centraremos en los factores de transcripción, y luego pasaremos a las modificaciones al ADN mismo y cómo influyen en la expresión del gen diferencial y, por lo tanto, en el desarrollo. Por lo tanto, los factores de transcripción suelen contener aproximadamente tres dominios diferentes. Esto no significa que todos ellos tengan todos los tres todo el tiempo. Pero en general, la mayoría de ellos tienen este dominio de unión de ADN, que es una parte de la proteína. Eso se une al ADN directamente en aminoácidos que interactúan con la doble hélice de ADN y un dominio de activación trans donde otras proteínas o factores que se unen pueden modular la actividad de ese factor de transcripción particular y una tercera interacción proteína-proteína. Algunos de los factores de transcripción, por ejemplo, actúa como un dímero, por lo que las dos cadenas de polipéptidos interactúan en esa región. A veces otras proteínas interactúan e influyen en su actividad, por lo que las trans-activadoras son las responsables de realmente activar o no activar la RNA pol II para eventualmente.

(Consulte la hora de la diapositiva: 01:41)

Así que cualquier defecto en estos factores de transcripción causa enfermedad. Un ejemplo es el MITF, por lo que este factor de transcripción se expresa en el oído, la piel y las células formadoras de pigmento del ojo como el iris. Si tienes una mutación en esto, tendrás una audición de problemas y irises multicolores y luego prebloqueo blanco. Como ves en esta foto, ver a la madre tiene un prebloqueo blanco, y su hija también ha heredado genéticamente. Por lo tanto, surgen problemas particulares cuando se tiene un factor de transcripción específico que falta. Así que su actividad es esencial.
(Consulte la hora de la diapositiva: 02:36)

Y estoy volviendo a esos tres dominios. Así que en este modelo, la proteína se dimeriza en la porción media, que es el dominio de interacción proteína-proteína. Así que eso les ayuda a dimerizar, y el

una región carboxi-terminal larga es la que ayuda en el reclutamiento de otras proteínas. Por ejemplo, una histona desacetilasa, etc., y la region de amino-terminal es donde se encuentra el dominio de enlace de ADN.

Así que hay diferentes tipos de dominios de unión de ADN, y en base a eso, los factores de transcripción se clasifican en varias clases. Dentro de esas clases, las pequeñas variaciones de la secuencia pueden definir qué promotor se unen y no se unen.
(Consulte la hora de la diapositiva: 03:33)

Para darle una idea, vamos a ver algunos de ellos como una mesa que está allí en el libro como homeodominio. Así que ese es un particular dominio de unión del ADN que se conserva, y que está presente en estas proteínas listadas aquí. Así que veremos la proteína Hox en detalle varias conferencias más adelante a partir de ahora, y luego algunos tienen esta hélice-loop-helix, HLH, y que está presente en estos factores de transcripción, y estas son sus funciones listadas aquí en la columna más a la derecha. Y luego la cremallera de leucina, forman una estructura tipo zipper basada en la leucina presente en ella. Por lo general, cada 7a aminoácido será una leucina en ellos, y entonces usted tiene estos motivos del dedo de zinc. Estos fueron descubiertos históricamente mucho antes que otros. Así que este coordinador de zinc ayuda en la interacción con el ADN, y esto está presente en estas proteínas Krüppel, Engrailed. Todos estos son descubiertos inicialmente en Drosophila, y los nombres se basan en el fenotipo mutante. Y se expresan en estos tejidos. Los receptores de la hormona nuclear también tienen el dedo de zinc, y están presentes en los receptores de la hormona esteroide, y luego Sry sox que es otro dominio. Así que estas son las clases basadas en variaciones en la estructura de dominio de enlace de ADN.
(Consulte la hora de la diapositiva: 05:06)

Entonces, ¿cómo funcionan estos factores de transcripción como cómo activan o inactivan o controlan la transcripción? A menudo es por uno de estos dos o ambos, uno, reclutan enzimas que modifican la histona; por ejemplo, cuando un factor de transcripción se une a una secuencia particular, entonces este factor de transcripción puede reclutar histona acetilasa, o pueden reclutar una enzima que elimina grupos metilo que inhiben grupos metilo de los histones. Y haciendo eso, desplazarán la estructura del nucleosoma, y ese ADN se abre, y es más accesible para el ARN pol II y otros factores de transcripción. Así que principalmente alterando las modificaciones en los histones, abren la cromatina, que permite la transcripción, y la segunda es que estabilizan el ARN pol II a menudo el ARN pol II está unido a los factores de transcripción del núcleo como se muestra en esta caricatura. No es muy estable, pero cuando estos factores de transcripción están destinados a potenciador cuando interactúan con todos
Estas proteínas hacen un complejo de iniciación más estable. Estabilizan el ARN pol II en el promotor, aumentando la probabilidad de que el ARN pol II continúe iniciando el alargamiento

fase. Así que en esta estructura, ves que los potenciadores pueden estar a una gran distancia, pero a través de interacciones proteína-proteína, el ADN puede tener un bucle como este.

Así que esto explica que está presente dentro de la secuencia de codificación o en los intrones o lo que sea, o puede ser incluso la secuencia descendente. Por lo tanto, estas son las formas generales, pero hay variaciones para cada

factor de transcripción, pero esto es genérico; si lo ves, estas son las formas primarias por las cuales los factores de transcripción ayudan a controlar la tasa de transcripción.
(Consulte la hora de la diapositiva: 07:16)

Entonces, ¿qué tan poderosos son estos factores de transcripción?. La parte productora de enzimas digestivas del páncreas se llama célula exocrina. Por lo general producen las enzimas digestivas, las enzimas proteolíticas, y así sucesivamente, y no producen hormonas como la insulina o el glucagón. Así que aquí en la imagen, este azul está mostrando la presencia de ADN en el núcleo. Ahora usted expresa tres diferentes factores de transcripción en este Pdx1, por lo que esto se expresa en el linaje pancreático a partir de las células que inicialmente se requerían para la formación del tubo intestinal. En esas células, si algunas células expresan Pdx1, fijan el linaje pancreático, y en eso, si tienes estos dos factores de transcripción Ngn3 y Mafa, se convierten en las células endocrinas del páncreas.

Ahora aquí se han tomado células exocrinas; esto está en un organismo, no está en la cultura celular in vitro, por lo que esto está en el organismo, donde en los primeros tiempos cuando se expresan estos tres factores de transcripción, se tienen células productoras de insulina allí. Así que la insulina se mancha aquí con el color rojo, y uno de estos factores de transcripción se fusiona a GFP, por lo que, por lo tanto, se ve verde, y donde ambos están allí, se obtiene el amarillo. Así que son tan poderosos que pueden cambiar el destino de una célula del destino exocrino al destino endocrino.
(Consulte la hora de la diapositiva: 09:17)

Así que, por supuesto, ahora se han hecho cosas más dramáticas; la gente ha demostrado al expresar algunos factores de transcripción cualquier célula diferenciada puede convertirse en células pluripotentes no diferenciadas. Así que esto lleva a algunas preguntas; ¿cómo se expresan los factores de transcripción en una forma específica de tejido?

Así que la respuesta es bastante simple como las historias que la gente le dice, cuando yo era un niño tenía una persona que tenía varios años mayor a mí como yo cuando estaba en la escuela primaria esta persona estaba en la universidad, así que habló de algún juego que él juega. Entonces pregunté quién te enseñó esto; él dijo que su maestro del PT entonces quien le enseñó, entonces su maestro del PT, así que seguí preguntando, y nunca obtuve las respuestas relevantes porque la respuesta relevante es alguien que lo descubrió por primera vez. De manera similar, por qué este factor de transcripción se expresa en las células endocrinas porque otro factor de transcripción lo activó. Por qué es que activo sólo en el linaje pancreático es porque otro lo activó en el linaje del endodermo, Así que eso lleva a lo que se llama cascadas de factor de transcripción. Así trabajan en los Cascades. Por ejemplo, Mbx activa pax6, pax6 activa cristina, insulina, glucagón, somatostatina, etc.

Del mismo modo, MyoD, este factor de transcripción realmente potente en el músculo, activa la miogenina, que activa otros genes implicados en la diferenciación del músculo esquelético. Así que es así sucesivamente y así sucesivamente como uno después del otro. Así que el concepto central aquí es que hay una cascada.
(Hora de la diapositiva: 11:17)

Si usted hace un seguimiento de la Cascade hasta la parte superior, entonces usted tiene algo llamado Pioneer factores de transcripción. Estos factores de transcripción pueden abrir una heterocromatina altamente condensada e iniciar la transcripción. Por lo que no es necesario estar ya preparado para el acceso a las proteínas. Un buen ejemplo es este Pbx, por lo que puede ir y unirse a las secuencias en una cromatina reprimida altamente condensada.

Así que esa es la definición para los factores de transcripción pioneros. Probablemente se une a los inhibidores ligados a la cromatina reprimida. Pero una vez que este factor de transcripción se une, puede reclutar otros factores de transcripción, por ejemplo, el factor de transcripción de MyoD, y vendrá con otros factores accesorios que ayudan a activar realmente la transcripción finalmente y abrir el lugar. Para que este Mef3, Mef2, etc., puedan ir y unirse a sus respectivos potenciadores e iniciar la transcripción.

Así que estos son los factores de transcripción Pioneer, y encima tienes proteínas como la proteína compleja Drosophila Polycomb y Tritórax. Así que estas proteínas se unen a las modificaciones de la histona y mantienen una memoria de esta activación original, el significado de la memoria cuando se especifica ese destino celular en particular, y eso se va a dividir dentro de ese organismo individual durante la etapa ontogenética. Todos los descendientes de células de esa célula en particular sabrán que tienen que mantener una región activa y una región suprimida. De modo que los que se hacen por esas proteínas, el polipeine, y las proteínas del grupo tritórax. Así que todo esto se trata de factores de transacción que controlan la transcripción.

Así como los potenciadores, hay un fenómeno opuesto como hay otras secuencias de ADN que actúan como potenciadores negativos que significan que su secuencia evita la propagación de una actividad de activación. Por ejemplo, si un mejorador se activa y si va a desmontar el nucleosoma y se extiende a lo largo de la longitud del cromosoma, entonces los genes adyacentes también podrían ser activados, Así que usted no quiere que usted quiere que ese factor en particular se exprese en ese tejido, no todos los genes. Así que algo tiene que restringir esa activación, y para eso, tienes secuencias de ADN a las que se unen las proteínas, que aíslan o restringen estas actividades potenciadoras. Así que eso es lo que vamos a ver a continuación, y a menudo se llaman silenciadores.
(Consulte la hora de la diapositiva: 14:22)

Por lo que los silenciadores son opuestos a los potenciadores, por lo que aquí hay un ejemplo, aquí tienes un elemento llamado elementos silenciadores restrictivos neuronales. Así que lo que hace es que se une a las proteínas, que la proteína se expresa en todos los tejidos excepto en las neuronas. Así que, como resultado, en todos los tejidos, esta secuencia será atada por la proteína, y allí los genes que están bajo la influencia de este potenciador en particular no serán expresados.

Por lo tanto, los genes aguas abajo de esos promotores se expresarán solo en las neuronas y como como resultado esto se llama un silenciador restrictivo neural. Así que aquí en la imagen es un reportero donde en lugar del gen real usted tiene LacZ porque usted puede determinar la actividad de la proteína codificada de LacZ. Así que cuando usted tiene esta secuencia de silenciador adyacente a LacZ, usted encuentra que el reportero se expresa sólo en el sistema nervioso central aquí en el embrión del ratón de 11,5 días. Si usted no tiene ese elemento silenciador, se expresa en todas partes. Así que estos hacen lo contrario a los potenciadores; restringen la influencia; de lo contrario, lo que sucederá es que el efecto potenciador no será muy específico y restringido a los genes que necesitan ser activados. Se propagará y el control no será realmente un control estricto, por lo que los genes adyacentes pueden ser parcialmente activados, etc.
(Hora de la diapositiva: 16:10)

Así que a continuación, vamos a modificaciones que pasan al propio ADN. Así que inicialmente, vimos esa metilación, etc. en las proteínas de la histona y eso afecta a la arquitectura de la cromatina, ya sea fuertemente enrollada con nucleosomas e histona H1 que está trayendo todos esos nucleosomas juntos en una estructura solenoide o se va a abrir para la metilación o desacetilación. También vimos que se puede activar alguna metilación en la cola H3. Así que no olvide que a menudo usted puede ser engañado, usted asumirá automáticamente la metilación significa inactivación y la acetilación significa activación. La acetilación es la activación, pero esa generalización no es para la metilación. Así que ahora, vamos a mirar las metilaciones que pasan al ADN.

Así que como se mencionó anteriormente, para perpetuar un estado activo o estado reprimido, tenemos esas proteínas de Tritórax y Policomina que se unen a los histones modificados. Por ejemplo, si algo está acetilado y quieres que esté activo, estas proteínas de Tritórax se unen allí, y mantienen el estado activo. Aún así, muy similares pero más robustos son las modificaciones que ocurren al ADN, y eso sucede al metilar los residuos de la citosina. Así que CH3 se añade a la quinta base que es
5-metilcitosina. Así que esto importa mucho en la regulación. Así que aquí la metilación generalmente significa un

estado reprimido como un gen inactivo, y no se va a transcribir, y esto puede ser perpetuado a través de divisiones celulares mitóticas. Veremos cómo sucede eso en un par de diapositivas.
En segundo lugar, esto puede tener un factor de tiempo de desarrollo involucrado en él.

La modificación ocurre en un espacio y tiempo diferente, no todo el tiempo. Así que un buen ejemplo de eso son los genes de la hemoglobina. Estos genes se expresan como ß-globina en el adulto. En el embrión temprano, usted tiene una versión ε del gen globina expresado. Su promotor no está metilado, mientras que el γ-globina, que se expresa generalmente en el feto, es metilado, por lo que no se expresa. A medida que el embrión progresa, el γ-globina obtiene desmetilado y se enciende, que está inactivo, y mientras el gen ε-globina se apaga y cuando el bebé comienza a crecer, el γ-globina se metiza y se inactiva. En contraste, el gen ß-globina se activa, y eso es lo que se expresa en nuestro cuerpo.

Así que nuestro genoma tiene secuencia ε y γ, pero son metilados y no expresados. Se expresaron secuencialmente durante su desarrollo embrionario y de la infancia. Así que ahora solo tienes ß-globina, y hay consecuencias si hay un problema con este reglamento. Es posible que haya oído esta enfermedad Thalasemia que resulta de un fallo en la metilación y desmetilación secuenciales. Así que en estos pacientes, es posible que tenga un problema al activar el ß-globina. Digamos que usted tiene una mutación en ß-globina, y ahora usted no tiene una proteína de globina funcional producida.
Aunque las copias perfectamente buenas del gen están presentes en el cromosoma, por desgracia, están metilado. Así que el gen no se expresa, y es ß-talasemia cuando se involucra el gen ß-globina. Así que se trata de una enfermedad congénita muy bien caracterizada en la India, particularmente en algunos bolsillos que limitan con Andhra Pradesh y Tamil Nadu. En esa área en ciertas comunidades donde tienes matrimonio entre parientes cercanos como el primer matrimonio primo o a veces un tío casándose con una sobrina. Como un hermano que se casaba con la hija de la hermana mayor. Esos no son infrecuentes; tal vez son raros ahora, pero hace un par de generaciones no eran inusuales en esas familias, por ejemplo, esta hermana puede ser heterocigosa, y este tipo también puede ser heterocigoso, porque vienen del mismo padre y sobrevivieron porque son heterocigotos. Ahora hay una cuarta oportunidad de que su hijo sea homocigoso para el alelo mutante. Así que es así como usted tiene ß-talasemia corriendo en las familias, y la causa subyacente son estos problemas de metilación.

(Hora de la diapositiva: 22:06)

Así que ahora, ¿cómo perpetúan esto? Por lo general, esta transcripción del bloque de metilación evitando los factores de transcripción que se unen al potenciador. A veces los inhibidores también están involucrados; se unirán a la no metilado, y no se unen a metilado.

La secuencia en esta caricatura en particular, usted tiene CG que viene juntos. Así que a menudo esto se llama CPG Islands, y su significado se hará claro en un par de diapositivas. Así que por ahora, no te preocupes; piensas que esta región promotora suele estar sujeta a metilación y desmetilación.
Por lo tanto, cuando no es metilado, el factor de transcripción se une y activa la transcripción del promotor en sentido descendente, y si es metilado, este factor de transcripción no se une; como resultado, el gen no está activo. Por lo tanto, por lo tanto, aquí, este ejemplo muestra que el ADN de metilación bloquea el factor de transcripción que se une a un potenciador.
(Hora de la diapositiva: 23:21)

Y otra forma por la que funcionan es, esta citosina metilada puede reclutar una proteína como en este caso MeCP2; que puede hacer dos cosas, una elimina la marca de la acetilación al reclutar una histona desacetilasa y segunda recluta una histona metiltransferasa y marca histonas con grupos metilo inhibidores. Debido a estas dos acciones, estos promotores metilados terminan bloqueando la transcripción.
(Hora de la diapositiva: 23:59)

Este tipo de metilación basada; la represión transcripcional se puede perpetuar a través de la mitosis.
Debido a que estas citosinas son siempre adyacentes a un residuo de guanosina, la isla de CPG; el fosfato en medio probablemente ayuda en la pronunciación mejor; de lo contrario, yo diría CG. Por lo que normalmente la gente llama a repeticiones de CPG, CPG Islands significa en el cromosoma aquí, y allí usted tiene un montón de repeticiones de CPG. Y estos son reconocidos por una metiltransferasa llamada Dnmt3; esto no necesita ni uno de los dos C' s que usted ve aquí. CG significa que la hebra opuesta será GC. Así que usted tiene C en ambos los filamentos debido a esta complementariedad base. Así que aquí, ni C' s están metilados, y esta metiltransferase3 puede reconocer tales secuencias y por eso se llama de novo metiltransferasa. Puede metylate con información previa. Ahora usted tiene una metiltransferasa perpetua. Recuerde, este grupo de metilo no se borra durante la mitosis; va a permanecer allí. Ahora, después de la replicación, una hebra tendrá la citosina metilada la otra no tendrá. La metiltransferase1 reconoce tales citosinas metiladas, y ellos metían en la hebra opuesta la C. más cercana. Así es como el G adyacente se vuelve crucial para esto. Así que ahora ambas hebras son metiladas y de nuevo se someten a la replicación del ADN, entonces una hebra será metilada por Dnmt1; la otra hebra no será, así que así es como el estado reprimido se mantiene durante las divisiones celulares. Así que durante el desarrollo embrionario en algún momento, se lleva a cabo la inactivación por metilación. Digamos que la cascada del factor de transcripción y la modificación del cromosoma terminaron metilando el ADN, ahora todas las células que descienden de esa célula original mantendrán ese estado activo o inactivo.
(Hora de la diapositiva: 26:30)

Por lo tanto, esto tiene muchas consecuencias significativas en muchas situaciones, sobre todo si nos fijamos en esta compensación de dosis. ¿Qué es la compensación de dosis? Por ejemplo, en mamíferos como los humanos, las hembras tienen dos cromosomas X machos tienen sólo un cromosoma X. Aunque el cromosoma Y no tiene muchos genes esenciales, el cromosoma X tiene muchos genes importantes. Entonces, ¿las hembras producirán proteínas el doble del número de machos, y eso no causará un problema en términos del fenotipo? Así que eso hay que cuidarlo, y eso pasa por uno de tres mecanismos diferentes. Como por ejemplo, si usted toma C. elegans, ambos los cromosomas X se reducen a la mitad, y por lo tanto usted tiene las cantidades finales como una, en comparación con los machos; las hembras tendrán sólo un cromosoma X.

En Drosophila, se duplica el cromosoma X masculino único. Su cromatina se modifica de tal manera que es realmente eucromatina, y la salida es más eficiente. Y en los humanos hacemos lo contrario; uno de los dos cromosomas X en la hembra se convierte en heterocromatina y se reprime. Y en esta célula derivada del ser humano esta flecha apunta a una gran región negra es el cromosoma X inactivo condensado. Y esto es de una persona con tres cromosomas X, y por lo tanto se ven dos cosas negras que se llaman cuerpos de Barr.

Así es como funciona la inactivación. Lo importante aquí es si miras la B y C, en B qué tienes es un embrión muy temprano, en esto tienes al reportero LacZ fusionado al promotor en el cromosoma X paternal. Así que LacZ se expresará si el cromosoma X paternal está activo; de lo contrario, no habrá LacZ, y por lo tanto este color azul no ocurrirá. Por lo que las células rosadas son, donde no se expresa el cromosoma X paternal. No está funcionando, así que esto es muy temprano; ves la mayoría de las células teniendo este color, así que esta es la masa celular interna de la cual se desarrolla todo el embrión, pero cuando vas a la etapa posterior aquí en C, estas células no tienen la expresión de LacZ. Más adelante resulta que en Ratón, las células de trofoblastos inactivan preferentemente el cromosoma X de origen paterno, pero en otras regiones, ambos tipos son mixtos. Tres puntos esenciales para recordar acerca de esta inactivación es uno que comienza temprano en el significado del embrión temprano en la propia etapa de una célula. Si está inactivo, entonces usted tiene un tejido entero o una parte de un tejido derivado de esta célula que no tiene expresión génica. Si es paternal, entonces la expresión paterna estará ausente. Si es materna, la expresión materna se inactiva. En segundo lugar, el cromosoma X se inactiva al azar, ya sea materno o paterno. Tercero, una vez inactivado, es irreversible. Permanece en los descendientes de ese linaje, y debido a eso, se pueden tener parches de variaciones en el cuerpo somático. Y eso es a menudo fácilmente visible en los organismos donde usted tiene un color de la piel que tiene parches que se ven en los gatos calicos. Así que estos tres puntos que sucede muy temprano, y puede suceder al azar, y una vez que sucede, es irreversible es necesario tener en cuenta.

Todos los descendientes tendrán la inactivación, y si este es el caso, entonces si tengo un gen en el cromosoma X y eso es muy vital. Si eso se desactiva en el genoma de mi padre, eso significa que tener una copia de tipo salvaje de mi madre no va a ser suficiente. Para ciertos genes, se requiere la copia de la madre. Y de manera similar, para algunos genes, la copia de un padre es esencial.

Así que aquí es donde usted encontrará que; cuando usted está dibujando punnett cuadrado, no importa dónde El alelo proviene de materno o paternal. Pero hay situaciones como esta compensación de dosis de cromosoma X donde eso importa. Así que lo veremos en el siguiente conjunto de diapositivas.
(Consulte la hora de la diapositiva: 32:36)

Así que la metilación existente se borra durante la gametogénesis, y las nuevas metilaciones tienen lugar, y esto no sucede a todos los genes. Hay genes específicos que son metilados dependiendo de si es en un cuerpo masculino o femenino. Por ejemplo, algunos genes pueden ser metilados durante la espermatogénesis solamente, y algunos otros genes pueden ser metilados solamente durante la ogénesis. Por lo general, son genes mutuamente excluyentes. Los genes que son metilados durante la ogénesis no son metilados durante la espermatogénesis y viceversa. Esto se denomina imimpresión del genoma, por lo que la impresión del genoma significa la metilación específica del sexo como consecuencia, la expresión específica del sexo.

Para explicar más, Si un gen en particular es metilado durante la espermatogénesis, entonces no se expresará del alelo paternal en la descendencia. Si es metilado durante la ogénesis, no se va a expresar un gen específico del alelo materno. Así que si usted tiene dos alelos, asumir que ambos son de tipo salvaje, un alelo debe ser inactivo, y que se encarga de la dosificación

indemnización. Por ejemplo, si un alelo materno está inactivo, no importa incluso si su alelo paternal es necesario para la función normal de ese gen, y la misma lógica también se sostiene en la dirección opuesta.

Pero germline usa un conjunto muy diferente de combinaciones de las reglas de biología molecular existentes para cuidar su genoma. No se puede estropear fácilmente con su genoma, y la forma en que protege tiene sus peculiaridades, y una de ellas es esta borrando toda la metilación y luego recién metilado los genes. La nueva metilación se va a basar en si usted es una mujer o un varón. Por ejemplo, una secuencia particular de par de base podría haber venido de su madre; ahora, si usted es un hombre, usted tendrá metilación específica de sexo masculino agregado a ese gen, a pesar de que inicialmente vino de una fuente materna o femenina y viceversa. Así que la metilación es específica del sexo, sexo del individuo en el que se está formando el gameto. Ahora, como resultado, los genes impresos, que significan genes metilados específicos del sexo, necesitan tener ambos alelos porque un alelo se va a inactivar, y el otro alelo va a ser el único disponible. Entonces, en ese caso, si usted tiene una mutación en tales genes, entonces usted tendrá un resultado fenotípico específico del sexo. Así que eso es lo que vamos a ver a continuación.
(Hora de la diapositiva: 36:16)

Así que en esta caricatura, en (A) Igf-2 no se transcribe porque una proteína aislante se une a la secuencia Igf-2 e impide su expresión. Así que esta proteína se une al ADN no metilado. Recuerde en el caso anterior, como hace varias diapositivas, vimos una situación en la que el activador se une al ADN no metilado y no al ADN metilado. Así que aquí, la metilación inactiva la transcripción. Por lo tanto, este Igf-2 no se producirá cuando esta secuencia no esté metilada en el genoma materno. El Igf-2 está metilado en el cromosoma paterno, lo que significa que este locus se metiza durante la espermatogénesis y no durante la ogénesis. Ahora una proteína aislante se une a esta secuencia; estas son las proteínas que se unen a los silenciadores, que se une y aísla esta secuencia de codificación del efecto del potenciador. Así que esto sólo sucede para compartir el mismo potenciador, por lo que no necesitamos preocuparnos aquí. En el cromosoma derivado de Sperm, un grupo metilo está presente; como resultado, este aislador no se une, y la actividad potenciador impacta la transcripción de Igf-2, y se expresa. Por lo que es necesario tener ambas copias de la misma. Si tuvieras esta mutada como el padre llevaba la versión mutante, entonces debido a la mutación, no tendrás proteína Igf-2, y aunque tu copia materna es de tipo salvaje, no se expresará. Así que debido a eso, usted va a ser deficiente en esta proteína.
(Hora de la diapositiva: 38:25)

Tales mutaciones no son hipotéticas; tiene consecuencias de la vida real. Así que si tomas estos dos síndromes, el síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi; estos tienen dos fenotipos diferentes provenientes del retraso mental y la convulsión y así sucesivamente. Aunque ambos tienen defectos, el síndrome de Angelman es más severo que el Prader-Willi, pero el doble es Lethal.

Así que si miras el primero en esta plaza de Punnett tienes el cromosoma 15. Esto viene, digamos de un esperma de tipo salvaje y un huevo de tipo salvaje, entonces usted es totalmente salvaje. Ahora vamos a decir que tienes una región en particular en 15 que se elimina en el macho. Por lo tanto, ahora tiene una copia de tipo salvaje del cromosoma 15 procedente del huevo, pero eso no es útil. Debido a que los genes necesarios son realmente inactivados debido a la imimpresión materna específica y cuando usted no tiene que de los espermatozoides entonces usted recibe esta enfermedad. Es debido a esos genes particulares, generalmente expresados de la copia paterna.

Ahora si usted mira lo contrario, donde usted tiene un cromosoma de tipo salvaje que viene del macho, pero una eliminación que viene de la hembra, un conjunto diferente de genes se ven afectados porque la metilación es específica del sexo aquí. Y ahora los alelos correspondientes en el macho están inactivados y lo necesitas de la copia materna y eso no está disponible debido a la mutación y debido a la diferencia en los genes afectados se obtiene el síndrome de Angelman. Así que este locus se muestra en la siguiente caricatura. (Hora de la diapositiva: 40:30)

Así que este es un lugar complejo donde tienes varios genes allí. El gris indica inactivación a excepción de PWS en machos, esto es un error tipográfico o un error de dibujo que tenían en los libros. Así que PWS está activo en los machos, debido a la metilación, PWS activa otros genes en la copia paterna. Pero en la copia materna debido a la metilación, usted tiene un bloque en PWS, y debido a eso, estos genes no se expresan. Por lo tanto, en este caso particular, UBE3A se expresa sólo a partir de la copia materna, mientras que
Estas azules se expresan desde la paterna. Cuando usted necesita tanto los productos del gen, entonces usted necesita tener todos los alelos maternos y paternos, y por eso usted consigue esas enfermedades. Así que esta es la impresión del genoma que es una consecuencia de la metilación específica del sexo.

Lo crítico que hay que recordar es que las marcas de metilación existentes se borran durante la gametogénesis. Así que ahora mismo, en tus celdas tendrás la impresión, el alelo paternal sabrá que es un alelo paternal debido a una metilación específica paterna. Del mismo modo, el alelo materno sabrá que es maternal por la metilación materna específica o por la falta en ambos casos, y cuando ambos están ahí, está bien.

Ahora cuando las células germinales entran en gametogénesis, estas marcas se borran, y no ocurre ninguna metilación. Así que si es la espermatogénesis usted va a metylate un específico, loci, o si es la ogénesis, entonces usted va a imprimir otra vez otro lugar; éstos son mutuamente excluyentes.