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Vídeo:

Hola a todos, bienvenidos a otra conferencia para la Ingeniería de Entrega de Drogas en Principios.
(Consulte la hora de la diapositiva: 00:34)

Así que, hagamos una rápida recapitulación de lo que hicimos en la última clase. Así que, en la última clase habíamos hablado de conjugados de fármacos poliméricos y luego discutimos además que la PEGilación es una de las estrategias más utilizadas para los conjugados poliméricos. Aumenta el tiempo de residencia, déjenos que su medicamento sea más soluble, hace que sea más eficaz y también el control de la liberación. Pero entonces lo que discutimos es ahora que el PEG es muy ampliamente utilizado, no sólo con los conjugados poliméricos, sino también con algunos productos cosméticos como cremas y gotas para los ojos, la gente ahora está empezando a reportar anticuerpos anti PEG contra este polímero PEG.
Por lo tanto, debido a estos anticuerpos que se están produciendo ahora existe el riesgo de que las personas ya puedan tener estos anticuerpos y una vez que se inyecte lo que esté tratando de entregar, la presencia de estos anticuerpos causará un rápido aclaramiento. Por lo tanto, el trabajo los anticuerpos esencialmente para unirse y dejar la respuesta inmune que esto es algo extraño y que también va a causar una reacción severa y la inflamación. Por lo tanto, podría ser en realidad bastante peligroso para las personas para obtener estos productos PEG si tienen anticuerpos PEG en ellos.
Luego discutimos que lo que son los otros polímeros que podemos usar como alternativa a la GEP para la conjugación a las drogas. Por lo tanto, a pesar de que como dije el PEG era más ampliamente utilizado, había otras investigaciones simultáneamente que iba en otros polímeros que podrían ser utilizados. Por lo tanto, discutimos pocos de esos, uno de los principales que discutimos fue el poli oegma que es un polímero muy similar a PEG, pero en lugar de una larga cadena PEG es una columna vertebral larga en la que pequeñas unidades de PEG se adjuntan.
Por lo tanto, esencialmente PEG, si digo esto es PEG, con un montón de enlaces de éter, en el caso de este poli oegma, tengo una columna vertebral de polímero con cadenas PEG, pequeñas cadenas PEG unidas. La razón por la que esto no ha generado anticuerpos todavía no está muy clara. Hay informes que dicen que debido a que estas unidades son tan pequeñas, probablemente no han sido capaces de unirse a los receptores a los que una molécula larga de la cadena PEG puede unirse.
Por lo tanto, típicamente los receptores en el sistema inmunológico que se une a cualquier tipo de antígenos requieren en algún lugar alrededor de 7 a 8 cadenas de aminoácidos largas, o en otros términos estamos hablando de al menos 700 a 800 Daltons, pero con PEG esa unidad pequeña que tenemos aquí. Por lo tanto, si usted recuerda que estábamos hablando de EG 3 o EG 9 estos son bastante pequeños y no serían capaces de unirse a este receptor que requiere al menos 7 a 9 aminoácidos. Por lo tanto, tal vez esa es la razón y la otra razón podría ser que no los hemos explorado lo suficiente.
Por lo tanto, tal vez como el PEG una vez que esto sea explorado más, es posible que tengamos muchos más informes de que algunos anticuerpos que vienen en contra del equipo en este polímero por lo que, veremos sólo el tiempo nos dirá. Por lo tanto, otra cosa de la que hablamos era sistemas de control de difusión. Por lo tanto, discutimos este documento, por lo que, esto ya se discute. Otra cosa de la que hablamos es sistemas controlados por difusión que básicamente definimos primero las primeras leyes. Entonces, la primera ley ¿cuál fue la primera ley? La primera ley fue definir la difusión en la caminata al azar. Por lo tanto, el flujo difusivo está relacionado con el coeficiente de difusión así como con el cambio en la concentración.
Entonces hablamos de la segunda ley que de nuevo es sólo una conservación de masas. Por lo tanto, para un volumen dado usted puede hacer una conservación de la masa, usted puede averiguar cuál es el término cuáles son las concentraciones que van en toda la dirección x y y z y luego el similarmente lo que es la concentración de esa molécula particular que va hacia fuera en la dirección x y y z. Y si hay alguna generación entonces puedes agregar ese término a esto y si haces un balance de masas esto te debería dar lo que se esté acumulando en ese volumen en particular.
Y luego hacia el final discutimos muy brevemente en cuanto a cuáles son las diferentes escalas de tamaño de estas biomoléculas, encontramos que las proteínas son moléculas bastante grandes de 1 nanómetro a 10 nanómetros, a pesar de que su peso molecular puede llegar bastante alto. Entonces, 5 kilo Dalton sí nos dejan decir 5000 kilo Dalton, el peso molecular no va a cambiar un lote entero, su radio no va a cambiar un lote entero solo variarán de 1 a 5 nanómetros, porque hay una relación de raíz de cubo.
Y luego también hablamos de cuál es la distancia intermolecular para una determinada concentración de un soluto. Por lo tanto, descubrimos que al menos para las proteínas a concentraciones muy altas se encontrará que la distancia intermolecular es en realidad menor que el tamaño de la proteína en sí. Por lo tanto, ni siquiera es físicamente posible tener proteínas en esa alta concentración que acabarán de precipitar, o no entrarían en la solución. Por lo tanto, vamos a continuar nuestra discusión sobre los dispositivos de matriz y otros sistemas que podemos usar para entregar medicamentos de manera más eficiente.
(Consulte la hora de la diapositiva: 06:01)

Así que, lo primero de lo que vamos a hablar es de algún lanzamiento controlado. Por lo tanto, hagamos una cinética básica. Por lo tanto, esto va a ser de nuevo muy similar a lo que ya discutimos en términos de eliminación. Por lo tanto, en términos de eliminación dijimos que el riñón elimina las cosas o el hígado elimina la cosa y luego este orden cero, el primer orden, la cinética de eliminación que básicamente define cómo las moléculas del soluto son capaces de eliminar del sistema.
Por lo tanto, en este caso lo que vamos a discutir es cómo en lugar de eliminación ahora estamos diciendo cómo los dispositivos que estamos usando, cómo van a liberar los medicamentos en el sistema. Por lo tanto, al igual que la cinética de eliminación esto también puede ser de liberación de orden cero y como el nombre sugiere cero orden esencialmente que la tasa de liberación es independiente de lo que es la concentración de fármaco dentro de su dispositivo.
Por lo tanto, su concentración podría ser x, podría ser de 10 x, podría ser de 100 x, independientemente de que lo que el medicamento esté saliendo del dispositivo va a ser bastante constante. Así que, un montón de ejemplos para estos hay bombas osmóticas y mecánicas muy ampliamente utilizado y hay membranas de control de velocidad y sistemas de depósito y también la erosión de la superficie de polímeros que son lo suficientemente grande también seguro cero liberación de orden y vamos a hablar más sobre estos a medida que vamos.
Y entonces también pueden ser de primer orden de liberación, que es de nuevo bastante comúnmente visto también. Por lo tanto, en esta la fecha de liberación es proporcional a la cantidad de droga que queda dentro del implante. Por lo tanto, si el implante contiene 2x tendrá una tasa de liberación más alta entonces un implante que sólo contiene x cantidad de fármaco. Por lo tanto, cualquier polímero de erosión a granel o incluso polímeros de control de difusión mostrará un poco de liberación de primer orden.
(Consulte la hora de la diapositiva: 07:44)

Por lo tanto, algunas cinéticas básicas quiero decir que esto se entiende de nuevo muy bien. Así que, si tienes una cinética de orden cero estamos diciendo la tasa de liberación, así que, digamos que es dM por dt va a ser constante. Por lo tanto, digamos que constante en este caso es k0 así que, sólo tiene que integrar eso.

M k t k

dM dt

t o o

t

Artículo 5

Por lo tanto, sólo puede hacer dM es igual a cdt y si usted integra ambos lados usted conseguirá c es constante. Por lo tanto, usted puede tomar c out y esencialmente se acaba de convertir en cualquier momento t es igual a ct y en este caso el c se sustituye por k0. Entonces usted tiene la cinética de primer orden otra vez bastante estándar en este caso también. Por lo tanto, en este caso lo que estamos diciendo es en cualquier momento t.
(Consulte la hora de la diapositiva: 08:55)

Así que, si tengo que representar esto, estamos diciendo que en cualquier momento t, dM por dt será igual a será proporcional a la cantidad restante. Por lo tanto, si elimino la proporcionalidad constante por lo que, será dM por dt es igual a otra vez k en la cantidad restante y cuál es la cantidad restante.

Entonces, sabemos cuál es la cantidad inicial que está ahí, digamos que es M infinito la cantidad que se libera en el momento infinito sea cual sea el fármaco que se cargó y luego la cantidad que ya se libera en su momento. Así que, si estoy diciendo que este es un tiempo t, entonces lo que quede es lo inicial menos lo que sea liberado.

(t) t k M M dt dM =

Ahora si tengo que integrar esto puedo integrarlo fácilmente por separación de variables.
[1 exp] kt Mt M , de forma que, y esto esencialmente me dará la concentración de la masa liberada en cualquier momento.
(Hora de la diapositiva: 10:22)

Por lo tanto, hablemos de los sistemas de depósito ahora que tenemos eso fuera del camino. Por lo tanto, lo que son sistemas de reserva, los sistemas de depósito son esencialmente un reservorio de fármaco superaturado. Por lo tanto, normalmente cuando se habla de estos implantes y de estos depósitos se están cargando lotes y mucha droga en estos sistemas.
Y así, su reservorio entonces contendrá bastante de su medicamento y por lo tanto, usted puede considerar el medicamento en el reservorio para ser muy alto. Por lo tanto, incluso si en los momentos iniciales por lo menos o por un poco de tiempo, cualquier cantidad que se libera es todavía insignificante a cualquier cantidad es

restante. Así que, en ese caso lo que estamos diciendo es este M infinito menos el Mt para la mayoría de los tiempos iniciales este Mt todavía está con muy bajo comparado con M infinito.
Entonces, esto puede ser aproximado como M infinito mismo y así, por eso y esta tasa de cambio es como vimos de la diapositiva anterior que esto esencialmente es dM por dt es proporcional a esto y como estamos diciendo que esto es igual a M infinito mismo que significaría que esto también es constante. Por lo tanto, esto se convierte en una cinética de orden cero.
Por lo tanto, estos pueden tener varios tipos de confirmación, por lo general usted tiene un depósito, que luego rodeado por algún tipo de una membrana polimérica o podría ser alguna otra membrana también y entonces estos típicamente pueden tener cualquier confirmación que usted desea podría tener una configuración plana, podría tener una configuración esférica.
Por lo tanto, usted el parche de la piel es que un buen ejemplo de esto, usted tiene un tipo de depósito de intercalado entre 2 membranas uno es; obviamente, un no permeable y otro semi permeable que se une a la piel y luego los medicamentos pueden liberar de este reservorio a través de esta membrana en la piel. O estos podrían tener otra configuración cilíndrica dependiendo de lo que quieras lanzar, a qué ritmo y hablaremos de algunos de los ejemplos también.
Por lo tanto, esencialmente si es esférica o si es parche de piel tiene que ser algún tipo de una membrana a través de la cual este medicamento se difundirá como se muestra en este diagrama. Algunos de los polímeros más comúnmente utilizados para esta membrana son de silicona y EVAc como acabo de describir aquí y usted obtendrá una constante de cero órdenes de liberación de orden a través de este sistema.

(Hora de la diapositiva: 12:58)

Así que, ¿cuáles son algunas de las ventajas que estas proporcionan; obviamente, una es que te da un sistema de orden cero, cuáles son las otras ventajas es muy fácil controlar la cinética del lanzamiento solo cambiando los parámetros de diseño.
Así que, digamos si un sistema me da, si digamos que este es un reservorio y esta es la membrana polimérica y digamos que estoy obteniendo una tasa de liberación de 0.1 miligramo de droga por día y ahora quiero cambiar el sistema. Por lo tanto, que esto aumenta, todo lo que tengo que hacer es simplemente reducir el espesor de esta membrana polimérica. Una vez que reduzca el espesor de esta membrana polimérica esta tasa va a subir y viceversa si quiero disminuir esta tasa entonces todo lo que tengo que hacer es simplemente aumentar la membrana polimérica, pero también puedo cambiar el propio diseño. Por lo tanto, puedo hacer esto más pequeño.
Por lo tanto, ahora hay un área menor a través de la cual la droga se difunde hacia fuera. Por lo tanto, eso reducirá la tasa de liberación o puedo hacer esto mucho más grande con la misma cantidad de droga y en ese caso ahora hay mucho más área a través de la cual el medicamento puede salir al sistema. Y así, eso va a aumentar la tasa de liberación de la droga. Entonces, te da mucho control en cuanto a parámetros de diseño, ¿cuáles son algunas de las desventajas de este sistema?
Por lo tanto, una desventaja es no degradable. Por lo tanto, si estoy implantando esto en el cuerpo, usted tendrá que conseguir otra cirugía para quitarlo o siempre estará en su cuerpo lo que puede causar algún efecto adverso. Por lo general, estos sistemas que se difunden a través de estas membranas, sólo funcionan realmente para las drogas de bajo peso molecular, si usted tiene drogas de alto peso molecular, algo en 100 kilo Daltons o 1000 kiló Daltons, esta porosidad es a través de estas membranas poliméricas y no es bueno así, usted no puede suministrar drogas de alto peso molecular muy alto a través del sistema. Aunque ha habido muchas tecnologías que se han desarrollado para hacer compatibles estos sistemas de embalse con eso y hablaremos de eso en el próximo par de diapositivas.
Las fugas pueden ser muy peligrosas. Así que, digamos ahora tengo un implante que se implanta bajo mi piel, en mi brazo lo que si debido a alguna razón puede deberse a algún accidente o tal vez solo a las propiedades mecánicas del propio dispositivo, hay una grieta en el dispositivo.
Ahora lo que va a pasar es, todo el medicamento va a salir inmediatamente lo que va a provocar que esta droga supersaturada ahora inunde el sistema y como sabemos la mayoría de las drogas tienen cierta toxicidad en cierto rango y es algo concebible que si todo el reservorio sale inmediatamente. Entonces el rango de toxicidad se incumplirá muy fácilmente y por lo tanto, las fugas pueden ser muy peligrosas podría ser tóxico incluso podría causar la muerte.
Y luego, por supuesto, a menos que sea un parche para la piel si estás implantando esto entonces el costo quirúrgico también se vuelve bastante significativo tendrás que ir a los hospitales, el médico tendrá que darte algo de anestesia y luego tendrán que realizar cirugía en ambiente estéril. Por lo tanto, todos esos costos se suman y sin mencionar que es bastante invasivo e en ese momento.
(Consulte la hora de la diapositiva: 16:26)

Por lo tanto, hablemos de algunas de las cinéticas aquí. Por lo tanto, comencemos con el sistema de tipo de depósito. Esto es esencialmente lo que describimos en la diapositiva anterior y así, lo que usted puede hacer es, usted puede configurar su uso de su pérdida fija puede configurar la cinética de difusión aquí.
Así que, digamos que este es el reservorio de la droga con una concentración Cr, esta membrana polimérica ha sido zoomada aquí y así, lo que usted está mirando es, porque ahora hay una mayor concentración de droga aquí y esto podemos considerar decir el tejido. Y supongamos que la concentración de tejido es muy baja en comparación con la concentración en el reservorio, que es la forma en que el sistema está diseñado de todos modos.
Por lo tanto, casi podemos suponer que es 0. Entonces, habrá algún tipo de gradiente de concentración, puede que no sea lineal, puede ser alguna otra forma también podría ser algo así o algo así, pero habrá algún gradiente de concentración yendo de aquí a aquí y por eso ahora podemos usar las ecuaciones de difusión para hacer eso. Por lo tanto, digamos en el momento 0, la concentración en la membrana polimérica es Cp. Por qué Cp diferente de Cr y que es debido a que es una clase diferente de una red de este tipo de un reservorio la solubilidad en la membrana polimérica del fármaco también definirá que Cp es diferente de Cr. Y así, ahora, digamos así, cuál será mi condición de límite. Así que, de nuevo usando la ecuación de la ley de Fick que tenemos así ahora estamos definiendo la condición de límite.
Así que, a la hora t igual a 0, estoy diciendo que los dispositivos forman los dispositivos tiempo suficiente antes de que se utilice en el paciente que la concentración en la membrana polimérica a través de toda la membrana polimérica es Cp. Por lo tanto, esto es lo que se dice aquí.

c t x L c c t x c c t x L

P p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p p

, 2, 1, 0

(Hora de la diapositiva: 18:47)

Así que, estas son mis ahora mis condiciones iniciales establecidas puedo seguir adelante y resolver esto utilizando varios métodos numéricos y lo que recibo es una ecuación que se ve que es una solución relativamente larga y se parece a esto, pero si usted mira de cerca aquí usted tiene términos exponenciales que tienen un menos t en el exponente. Entonces, qué pasará, cuando esta t es muy grande. Por lo tanto, en t llegar al infinito usted puede esencialmente descuidar estos términos. Por lo tanto, porque esto va a ir a 0 y luego el pecado 0 será 0. Por lo tanto, todos estos términos se pueden descuidar, que están creciendo exponencialmente.
Y así, entonces lo que te queda es esencialmente una ecuación simplificada, al mismo tiempo sabemos que la masa del fármaco liberada será la que, será área a través de la cual está saliendo el coeficiente de difusión y la tasa de cambio a cualquier distancia x y esto será en este caso a la distancia L, porque es ahí donde está saliendo del sistema e yendo al tejido. Así que, una vez que hacemos eso, esta ecuación superior simplifica a esto y luego se puede calcular dM por dt de aquí, que sale a ser muy simple ecuación aquí; obviamente, esto tiene algunos supuestos la tasa real será diferente.

(Hora de la diapositiva: 20:19)

Y esencialmente si se integra esto se obtiene la masa liberada en el tiempo t, la masa total liberada en el tiempo t es equivalente a la zona en la superficie a través de la cual se libera el coeficiente de difusión de la droga en sí en ese solvente particular a través del portador polimérico. El coeficiente de la partición de la droga por lo que, si el fármaco es hidrofóbico o hidrofílico puede querer permanecer en uno del otro sistema.
Así, el coeficiente de partición también entra y luego la solubilidad del fármaco en el portador polimérico también está ahí, el tiempo t es obvio y L es el espesor. Así que, si esta es mi membrana polimérica y esto es L y así, en este caso me llega una ecuación como esta. Así que, si tengo que cambiar ahora mi tasa de liberación se puede ver claramente que si redujera L mi Mt subirán y si aumento L mi Mt bajará. Por lo tanto, esto es muy fácil de hacer con estos sistemas tipo reservorio.

(Hora de la diapositiva: 21: 3)

Así que, ahora voy a definir un par de otros términos que son muy ampliamente utilizados en la literatura y asociados con cualquier tipo de matriz de liberación y también incluyendo los sistemas de depósito, estos son los efectos de retardo y ráfaga. Y lo que esencialmente son estos es, si usted realmente hace la cinética la liberación de un cuerpo de depósito real en un sistema. Lo que usted encontrará que, usted verá algún tipo de una ráfaga inicial o un retraso inicial que va a suceder. Así que, si usted hace zoom en esta región en particular, usted encontrará que hay alguna tasa inicial muy rápida de las necesidades de la droga y luego se estabiliza y sigue cualquier orden de cinética cero o algún otro orden que usted estaba esperando y de manera similar en algunos otros casos usted verá que esto realmente se reduce en el momento y luego se recoge.
Entonces, ¿por qué está sucediendo eso puede pensar en una razón de por qué esto estará sucediendo, YO les daré un momento para pensar en ello? Por lo tanto, esto está sucediendo porque el dispositivo tiene un historial de tiempo. Por lo tanto, tal vez el dispositivo se formó hace un año y está esperando que el paciente lo use o tal vez el dispositivo recién se formó y se usa inmediatamente en el paciente. Y así, lo que pasará aquí es, si el dispositivo se ha almacenado durante bastante tiempo. Así que, si vuelvo a dibujar esa cosa con el reservorio aquí y una membrana polimérica aquí ahora gran parte del fármaco se difunde y viene justo al borde de esta membrana polimérica.
Así que, ahora el momento en el que lo metes en un cuerpo o en un medio todo este medicamento sale inmediatamente, es por eso que ves que mucha droga sale en el punto de tiempo inicial y luego eventualmente se va a empezar a difundir, definido por la ecuación que acabamos de hacer. Por lo tanto, finalmente seguirá esta línea recta o una cinética de liberación de orden cero. Así que, esa es la razón de la ráfaga y entonces como ahora se puede imaginar cuál es el motivo del rezago.
Entonces, qué pasará si yo uso el dispositivo inmediatamente después de la formación, en ese momento, toda la droga está aquí el fármaco no tiene tiempo para difundirse en esta matriz polimérica. Por lo tanto, si lo usé inmediatamente después de la formación o la fabricación del dispositivo, la membrana está desprovista de cualquier fármaco. Por lo tanto, tomará algún tiempo para que el medicamento venga de aquí venga al borde y luego se difunda fuera del sistema y debido a eso usted tendrá un efecto de rezago.
Por lo tanto, esto es inicialmente el tiempo que la droga está tomando para salir y luego, eventualmente, cuando se alcanza el estado estacionario, nos va a seguir una cinética de orden cero.
(Hora de la diapositiva: 24:21)

Por lo tanto, le daré 1 o 2 ejemplos del sistema de depósito. Por lo tanto, un ejemplo que es muy ampliamente utilizado es un implante subdérmico de Norplant. Por lo tanto, es un implante anticonceptivo esencialmente para prevenir los embarazos y lo que contiene son las 6 cápsulas cerradas flexibles de un polímero que es dimetilsiloxano y luego el fármaco que se contiene allí es este. Estas cápsulas se implantan quirúrgicamente en la parte superior del brazo por lo que, en algún lugar del brazo superior del paciente o de la persona en la que se quiere implantar esto y lo que hace es este implante libera este medicamento levonorgestrel a una tasa constante de 30 microgramos por día durante un periodo de 5 años.
Por lo tanto, si no quieres que ocurra ningún embarazo en lugar de tomarnos la tableta diariamente o mensualmente puedes simplemente poner este implante y esto esencialmente asegurará que los embarazos no están sucediendo durante al menos 5 años. Y por supuesto, si cambias de opinión siempre puedes volver atrás y sacar el implante, una vez que sacas el implante, sea cual sea el fármaco que esté en el sistema se va a aclarar finalmente dentro de un día o 2 y eso ya no evitará los embarazos. El tema por supuesto, es entonces usted tendrá que hacer cirugía y también eliminarlos quirúrgicamente cuando quiera volver a la fertilidad.
(Consulte la hora de la diapositiva: 25:46)

Por lo tanto, aquí es una especie de la estructura del dispositivo. Por lo tanto, usted tiene este medicamento cargado en este implante y tiene un sello en ambos lados que es una especie de un adhesivo de silicona para asegurarse de que el fármaco no se está filtrando y entonces estas paredes laterales las paredes laterales de forma cilíndrica son esencialmente lo que causa la difusión de este fármaco, que es muy lenta difusión es un conjunto de 30 microgramos por ml por día y es así como este medicamento se libera constantemente ok. Así que, parará aquí mismo, seguiremos en la siguiente clase.
Gracias por su atención.