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Conjugados Farmacológicos

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Hola a todos, bienvenidos a otra conferencia de nuestro curso de Principios y Ingeniería de Medicamentos, sólo una rápida recapitulación o lo que aprendimos en la última clase. En la última clase hablamos de algunos mecanismos de degradación inducidos por el huésped para, cómo los polímeros pueden degradarse, cómo el dispositivo puede degradarse en el cuerpo. Algunos de ellos fueron mediados por iones, podrían ser cambios en el pH, puede cambiar la tasa de degradación, podrían ser especies oxidantes presente el sitio debido a diversas razones y modular la tasa de degradación.
Luego hablamos de algunos de los polímeros biodegradables muy ampliamente utilizados que incluye poliésteres, polianhidridos, algunos de los poliésteres son como PGA, PLA, PLGA, muy ampliamente utilizados y luego polianhidridos también discutimos y también hablamos de algunos otros polímeros que son muy ampliamente utilizados.
Otra cosa que discutimos es la esterilización y el almacenamiento. Así que, cómo guardarlos, usted quiere guardarlos en un ambiente que no tiene demasiada humedad porque eso puede causar la degradación hidrolítica para ocurrir; y la esterilización de nuevo hablamos de la radiación gamma, óxido de etileno especialmente en los casos donde el calor no funcionará. Por lo tanto, aquellos se vuelven importantes cuando se llega a estos sistemas modificados e innovadores.
Y luego al final de la conferencia hablamos de los Conjugados de Fármacos Poliméricos, puede haber varios tipos de conjugados volumétricos, podría ser una gran columna vertebral de polímero con fármaco unido a ella o podría ser una gran molécula de fármaco con algún polímero unido al propio fármaco. Por lo tanto, vamos a continuar nuestra discusión de los conjugados de los fármacos de polímeros en esta clase.
(Consulte la hora de la diapositiva: 02:05)

Por lo tanto, algunos de los polímeros que son ampliamente utilizados para la conjugación de drogas, la mayoría de ellos son sintéticos y la razón de eso es que permiten cierto control, mucho más control sobre las propiedades, muy controlable; sin embargo, hay excepciones algunos polisacáridos naturales sus dextrans también son muy ampliamente utilizados. Por lo general, cuando usted está tratando de adjuntar algo que todavía desea que siga siendo soluble y por lo que la mayoría de las veces usted está tratando de aumentar la solubilidad o por lo menos mantener la solubilidad. Y por lo tanto, usted está usando algunos polímeros hidrofílicos solubles en agua y también se ha demostrado que tienen una circulación mucho más alta en el cuerpo, entonces digamos un polímero hidrofóbico.
Por lo tanto, y son altamente biocompatibles y contienen algún tipo de grupo funcional reactivo a través del cual los adjuntamos a su molécula de fármaco. Por lo tanto, algunos de los polímeros más comúnmente utilizados son politenglicol por lejos es muy ampliamente utilizado polímero y algunos de sus derivados otros polímeros tales como HPMA. El dextrans que acabo de mencionar como un polímero natural, usted tiene poli aminoácidos como sus proteínas y también puede tener algunos estímulos polímeros sensibles, por lo que todos estos son muy ampliamente utilizados. PEG, por supuesto, es, con mucho, el polímero más abundante para esta aplicación en particular.
(Consulte la hora de la diapositiva: 03:28)

Y así, cómo los combinaría de nuevo esto es un montón y muchas reacciones bioquímicas están allí para combinar su material a su biomolécula. Puedes tener algún tipo de fotoconjugación que básicamente significa que en presencia de luz tienes algunas porciones que se van a unir a tu molécula de fármaco y por eso algunas de ellas son acrilato y alguna química de tiol ene. Otro que es muy ampliamente utilizado es el uso de algún tipo de una hidrozona u oxima formación.
Por lo tanto, usted utiliza este tipo de química, entonces hay conjugación química. Por lo tanto, puede haber tiol reactivo o amina reactiva, este de nuevo es el más ampliamente utilizado uno típicamente EDC NHS es el acoplamiento o en ciertos ejemplos algunos en conjugación enzimática también se utiliza donde alguna enzima mediará este y tipo de adjuntar su medicamento en particular a su molécula de polímero.

(Consulte la hora de la diapositiva: 04:28)

Por lo tanto, sólo entrar en un montón más detalle de algunos de los comúnmente utilizados; por lo que, el uno de los más comunes es el acoplamiento EDC y lo que es esencialmente, su una reacción de dos pasos.
Así que, en el primer paso tienes tu molécula podría ser droga o podría ser molécula polimérica que contiene un carboxilo y se te ocurre un reactivo llamado EDC a un determinado pH ácido suave y; básicamente entonces forma un producto que es altamente reactivo.
Ahora, este producto puede ir y hacer otro tipo de reacciones de recombinación y puede retroceder a lo que es su estado original. Por lo tanto, tienes que tener cuidado en términos de tiempo, así como las condiciones en las que estás haciendo esta reacción. Así que, una vez que tengas esto vas al siguiente paso y esencialmente tienes este producto, luego reacciona con tu amina para formar la conjugación que quieras.
Podría de nuevo en este punto llegar a ser hidroliticamente desdoblable y volver a su estado original. Por lo tanto, hay que tener cuidado con lo que están haciendo, pero esencialmente quieren que esto vaya en esta dirección y hay otro catalizador que se utiliza que es el NHS y que ayuda en esta reacción que avanza en esta dirección para su acoplamiento exitoso.

(Consulte la hora de la diapositiva: 05:56)

Luego otra es reaccionar aldehído con aminas. Por lo tanto, en este caso usted tiene un grupo de aldehído que es un bono de COH y su grupo de amina esto podría estar en su molécula de fármaco, la mayoría de sus moléculas de fármaco, por lo menos las moléculas de fármaco basadas en proteínas contendrán todas las aminas y entonces usted puede tener en presencia de ciertos catalizadores, usted puede tener diferentes tipos de reacciones que tienen lugar.
Entonces, y luego puedes hacerlo con dos tipos diferentes de polímeros, puedes hacerlo con dos tipos diferentes de catalizadores, puedes hacerlo con NaBH4 que es el borohidruro de sodio o puedes hacerlo con el cianoborohidruro de sodio que es ligeramente mejor solo porque no tienes algún tipo de reacciones laterales que se están produciendo con el borohidruro de sodio. Por lo tanto, es por eso que el cianoborohidruro es mejor en ciertos casos.

(Consulte la hora de la diapositiva: 06:47)

Luego tienes tiols y adición de Michael, estos son chemistries de clic, muy utilizados, por lo que y la cosa aquí es que utilizan tioles en lugar de aminas. Por lo tanto, las proteínas tienen muchas más aminas y luego tienen tioles y los tioles pueden ser mucho más sitio específico porque si usted tiene una proteína más grande y si usted hace una reacción con amina las posibilidades son que va a reaccionar en un montón de lugares, incluyendo el sitio que son sitios activos.
Por lo tanto, puede bloquear su sitio activo; sin embargo, si usted está usando tiol las posibilidades son que usted sabe si los tioles son y si están presentes en el sitio activo o no. Por lo tanto, esas reacciones son mucho más específicas y mucho más eficientes en ese sentido.
Pero la advertencia a eso es típicamente tioles se utilizan sobre todo en el sitio activo, por lo que tienes que ser muy cuidadoso en la elección de esto. Por lo tanto, debe estar seguro de que el tiol que está utilizando para su conjugación química no se está utilizando como una molécula de sitio activo.
Y luego, por supuesto, tiene diferentes tasas de reactividad, por lo que este tiol maleimida es una reacción más rápida entonces dicen los metacrilatos de tiol. Por lo tanto, estas son algunas cosas que usted tendrá que considerar cuando usted haga estas reacciones.

(Consulte la hora de la diapositiva: 08:04)

Por lo tanto, hablemos sobre el uso de los grupos funcionales en las drogas de las moléculas pequeñas. Por lo tanto, típicamente la molécula pequeña de las drogas, normalmente la conjugación se realiza utilizando un residuo nucleofílico. Por lo tanto, tienen hidroxilo, amina, carboxilo, de nuevo estos están ampliamente presentes en la mayoría de las moléculas y tenemos que asegurarnos de que estos no están involucrados en la actividad de la droga en sí. Dado que son pequeñas moléculas que no tienen muchos grupos funcionales las posibilidades son que algunos de ellos podrían estar involucrados. Por lo tanto, en ese caso no se puede utilizar realmente esta estrategia en particular.
(Consulte la hora de la diapositiva: 08:39)

Y luego la otra forma es que tienes unas proteínas y péptidos, esos tienen lotes y muchos grupos funcionales solo porque tenemos unos 9 de los aminoácidos, se podría derivar y así puedes realizar conjugaciones químicas en ellos. Y también hay un amino terminal y un grupo carboxilo que está disponible que usted puede utilizar y dependiendo de qué pH está usando algunos de estos aminoácidos terminales podría ser diferente de la que son internos en la columna vertebral de la proteína y así que usted puede la clase de sastre en qué sitio usted está recibiendo esta reacción. Por lo tanto, algunos de estos son de nuevo sulfhidryls, aminas, carboxilo y hidroxilos que están ampliamente presentes en sus moléculas de proteína o péptido.
(Hora de la diapositiva: 09:25)

Así que, hablemos de grupos funcionales específicamente, por lo que cuando decimos aminas están presentes en lisina, arginina y hay un 5 prime end así como histidina esto es muy ampliamente utilizado, casi el 10 por ciento de todos los aminoácidos en proteína es lisina y muy pocos están involucrados en el sitio activo. Por lo tanto, es una molécula segura a unirse sin preocuparse por el tipo de sitio activo de ser bloqueado por su polímero.
Entonces de nuevo sulfhydryls ha discutido, contiene cisteína que es un grupo de tiol tiene tiol grupo es altamente reactivo, el problema no todas las proteínas contienen cisteína y estos cisteína también están típicamente involucrados en la dimerización y la trimerización que está relacionado con la actividad de la proteína. Por lo tanto, hay que tener cuidado en términos de cuándo está reaccionando con esto que realmente no está causando que la actividad baje por una gran cantidad.

Luego tenemos aminoácidos esto es ácido aspártico y ácidos glutámico, también tienen carboxilo presente en ellos, así como este y el tiol terminal c en la proteína también tendrá un carboxilo libre. Por lo tanto, puedes usarlos, pero por lo general solo los usas si la modificación de lisina es una especie de tener algunos problemas porque tal vez está causando la disminución en la actividad de la proteína entonces puedes ir a los carboxilos.
Por lo tanto, debido a que el problema es que sabemos que la mayoría de las proteínas contendrán su amina y los carboxilos. Por lo tanto, usamos carboxilo como una de las cosas que es muy fácil de cruzar la proteína.
Por lo tanto, usted tendrá una molécula de proteína que une COOH una molécula de proteína de la cruz que enlaza a otra amina. Esto típicamente no sucede si usted hace reacción de EDC con sólo aminas en las proteínas porque en el otro caso usted puede tener sus moléculas de proteína con aminas y su molécula de polímero con carboxilo que no contiene amina.
Por lo tanto, primero activa la molécula de polímero y luego reacciona con la amina, de modo que el carboxilo de la proteína no está involucrado en la reacción. Por lo tanto, por eso es importante elegir primeras aminas si está utilizando el acoplamiento EDC NHS y solo entonces ir al carboxilo si eso no es realmente factible.
Y luego, por supuesto, hay porciones de azúcar en proteínas, las glicoproteínas y siempre hay algún tipo de modificación post-traduccional de estas proteínas. Por lo tanto, llevan hidroxilo, aminas y aldehídos que luego también se pueden utilizar para las conjugaciones y típicamente un objetivo seguro, en la mayoría de las proteínas se encuentra que no participan en el sitio activo.

(Hora de la diapositiva: 12:02)

Grupo reactivo en los polímeros por supuesto, estamos diseñando los polímeros que estamos eligiendo los polímeros es una gran cantidad de una biblioteca para elegir de todos estos polímeros que tenemos tienen diferentes grupos funcionales y se puede irrisizarlos más si es necesario. Los grupos activos primarios son de nuevo los mismos los hidroxilos, las aminas, los carboxilos a menos que ya estén presentes puedes derivarlos aún más.
Y entonces normalmente se utilizan las tres estrategias distintas, por lo que puede o bien reaccionar el fármaco con los grupos funcionales que están presentes en la cadena de polímeros, primero se puede reaccionar el polímero para formar un intermediario que luego se utiliza para poner la reacción del fármaco o se puede reaccionar el fármaco con un primero intermedio y luego adjuntarlo a su polímero. Así que, espero que esto claro, así que esencialmente de lo que estamos hablando aquí es que usted tiene una molécula de medicamento D que va directamente y se une a P, por lo que es el primer caso.
En el segundo caso se puede tener un polímero P que luego se une a un I intermedio, que luego se une a la molécula de fármaco D y esto podría ser debido a varias razones tal vez queremos que esto sea muy específico o cierta distancia del polímero o el fármaco no puede interactuar directamente con el polímero, los grupos laterales no son compatibles, por lo que se utiliza un intermediario. O el otro caso podría ser que tomes ese medicamento que reaccionaste con el intermedio y luego reaccionaste con el polímero, caso similar aquí, pero la secuencia es diferente.

(Consulte la hora de la diapositiva: 13:41)

Así que, algunos ejemplos de pre derivatización, por lo que aquí tienes una gran molécula de azúcar aquí primero derivatizarla usando un anhídrido succínico debido a que ahora has agregado un grupo succínico en este polímero y luego usas eso para luego unir tu molécula de fármaco para venir aquí.
(Hora de la diapositiva: 14:05)

Y luego de manera similar hay otras estrategias de diseño, en este caso se puede tener como dije, se puede tener droga colgando en la superficie del polímero se puede sólo una molécula de fármaco para un polímero o se puede tener una molécula de fármaco para varios polímeros. Por lo tanto, todo esto posible, aquí es sólo otro ejemplo de que el primer caso en este caso.
(Consulte la hora de la diapositiva: 14:31)

Por lo tanto, hablemos de PEG que es de nuevo, como he dicho es uno de los polímeros más ampliamente utilizados para los conjugados de polímero de fármaco. Por lo tanto, esta es la estructura simple del PEG es un grupo de éter. Por lo tanto, es muy hidrofílico y se muestra que es muy compatible con el cuerpo, la columna vertebral del polímero también es muy flexible. Por lo tanto, es justo en líquido que simplemente sigue moviéndose alrededor, de modo que esencialmente lo hace una especie de un limpiaparabrisas molecular.
Por lo tanto, si tengo una superficie en la que el PEG está unido, usted nos habrá dejado decir que una proteína viene porque el esto está actuando como un limpiaparabrisas, todo este espacio es algo impedido por la molécula de PEG, de modo que ninguna de las otras moléculas puede entrar en el espacio porque es una especie de sólo empujarlos lejos.
Otra ventaja es realmente soluble tanto en solventes acuosos como orgánicos, por lo que es muy útil. Por lo tanto, usted puede ponerlo tanto en drogas hidrofílicas y hidrofóbicas, así como hay muchas más quimiisterías que ahora están disponibles porque algunas quimiisterías son sólo específicas de solvente acuoso, algunos son sólo específicos a orgánicos.
Por lo tanto, usted puede hacer todo tipo de químicos en él, por lo que es otra ventaja aquí. Y por supuesto, su no tóxico no inmunogénico muy importante se puede producir y hay una buena práctica de fabricación y está aprobado por la FDA.

(Hora de la diapositiva: 15:59)

Otra variación del PEG es un PEG ramificado, por lo que en lugar de tener una sola cadena PEG como esta se puede tener un PEG que es esencialmente así. Por lo tanto, ahora que el efecto limpiaparabrisas es mucho más efectivo porque ahora va a rondar desde dos cadenas diferentes en una sola conjugación, por lo que su mucho más efectivo en ese caso. Por lo tanto, usted puede tener, en este caso esta es una cadena de 2 PEG usted puede tener múltiples cadenas de espalda todo eso es factible y por lo tanto típicamente se encuentra en la literatura que este PEG ramificado es mucho más eficaz que la cadena de PEG en términos de conjugados de fármaco polimérico.
(Hora de la diapositiva: 16:37)

Así que, aquí está algún ejemplo para eso digamos que usted tiene una molécula grande, molécula de proteína que ahora ha conjugado a una sola cadena PEG o una cadena de rama PEG sólo porque la ramificación es mucho más cobertura que no permitirá que las moléculas vayan entre la cadena de polímeros incluso si su escasamente distribuido. Por lo tanto, es por eso que se convierte en una estructura mucho más sombrilla como la estructura que entonces es más eficaz en términos de blindaje de su molécula de fármaco.
(Hora de la diapositiva: 17:09)

Así, de nuevo parte de la química que se está utilizando, hay un tiol pegs reactivos están ahí, todo tipo de moléculas de PEG, todo tipo de derivatización se trata de una maleimida, por lo que hay un aldehído, hay un acrilato todo tipo de cosas se utilizan. Por lo tanto, todos estos ahora están disponibles comercialmente, usted puede simplemente comprarlos fuera de la plataforma de alguna empresa y luego utilizarlo para su molécula de medicamento.

(Consulte la hora de la diapositiva: 17:34)

Por lo tanto, hay otro ejemplo aquí es un PEG hidrozide, esto reacciona con el grupo carboxilo en el fármaco. Por lo tanto, esencialmente algo muy similar a la reacción de EDC, el PEG tiene la media de su medicamento puede contener el grupo carboxilo y finalmente formará un vínculo con eso y usted puede tener el isocianato de PEG que se está utilizando para la acción con tanto hidroxilos y aminas. Por lo tanto, todo tipo de quimiisterías están disponibles, dependiendo de la droga y la aplicación que usted está buscando.
(Hora de la diapositiva: 18:03)

Así que, como hablé antes de cómo evitarían que un sitio activo básicamente se dañara a través de esta reacción. Por lo tanto, lo que puedes hacer es previncular tu ligando en el sitio activo. Entonces, lo que eso significará, lo inmovilizará en una superficie y luego si usted hace la reacción en la superficie, entonces lo que significará es ahora que esta superficie no es accesible a sus cadenas de polímeros.
Por lo tanto, esta superficie está ahora protegida, por lo que cuando se libera el ligando de la enzima se asegura que el sitio activo todavía está disponible y no se está consiguiendo un obstáculo estérico por ninguno de estos polímeros. Por lo tanto, esa es solo una estrategia, puede haber varias de las estrategias que puede utilizar para evitar que el sitio activo no pueda acceder a él es un objetivo original.
(Hora de la diapositiva: 18:52)

Usted puede enlazar múltiples moléculas, por lo que hay PEG disponibles que son bifuncionales o trifuncionales, por lo que lo que puedes hacer es, puedes vincular una clase de molécula en un lado a través de una química y luego otro conjunto de molécula en otro lado. Así, se puede tener una estructura como el PEG, el fármaco 1 y el fármaco 2 y estos bonos también son diferentes, por lo que tendrán diferente tasa de degradación, pueden ser los mismos también. Por lo tanto, de esa manera usted puede obtener mucho más control ahora con un solo sistema usted puede obtener dos medicamentos liberados a diferentes tasas.

(Hora de la diapositiva: 19:28)

Así que, aquí hay algún ejemplo más, así que digamos taxol que es uno de los medicamentos quimioterapéuticos muy utilizados; sin embargo, el taxol es bastante hidrofóbico, por lo que la solubilidad sin ninguna molécula de PEG es casi 0. Sin embargo, usted pone un 5000 Dalton PEG en él, la solubilidad se aumenta bastante dramáticamente a 660 mg por ml y a medida que va más arriba la solubilidad comienza a disminuir. Así que, de nuevo, pero todos estos son todavía solubles en estas concentraciones, por lo que ahora el medicamento que era antes de todo realmente no factible de usar es ahora puede ser utilizado para esta aplicación.
El aclaramiento renal se cambia, por lo que si usted tiene; si usted tiene sólo el déjennos decir una molécula de fármaco llamada SOD, la super óxido dismutasa, la vida media en el cuerpo es sólo 0.08 la unidad no se lista aquí, pero tiene que ser horas. Pero usted puede adjuntar diferentes PEG de diferentes longitudes, por lo que entonces el más grande el PEG que usted está conectando y el más alto es la vida media.
Por lo tanto, ahora en lugar de ser liberado en alrededor de 0,8 horas su salida se despeja en 36 horas. Así que, por supuesto, ahora en lugar de conseguir un gráfico en el cuerpo como este se está logrando esencialmente concentraciones como esta es por supuesto, siempre mejor.

(Consulte la hora de la diapositiva: 20:55)

Aquí, alguna farmacocinética más para diferentes medicamentos como dije antes de que usted puede aumentar significativamente la vida media dependiendo de lo que PEG está usando y de esa manera usted tendrá mucho más liberación de control y arrendamiento sostenido en el cuerpo.
(Consulte la hora de la diapositiva: 21:14)

Algunas de las propiedades de los medicamentos PEGilados, también tienen una menor inmunogenicidad.
Así que, digamos si tengo una proteína nativa en este caso uricase y digamos que sean cuales sean los anticuerpos que estoy recibiendo, IgG o IgM digo que esos son 100 por ciento de anticuerpos. Una vez

conjugado polímero lineal o ramificado, veo disminución dramática en el anticuerpo está presente para esa proteína en particular.
Entonces, ahora no solo estoy aumentando el tiempo de circulación, lo que también estoy haciendo es que estoy disminuyendo la cantidad de anticuerpos que el cuerpo está generando. Por lo tanto, la respuesta inmune se baja, el paciente es mucho más feliz, la vida media está aumentando bastante en la sangre.
(Hora de la diapositiva: 21:59)

Por lo tanto, tomemos un ejemplo específico. Por lo tanto, si tenemos interferón alfa este es un medicamento que es una citoquina muy potente y es sólo una actividad antiviral y antitumoral. Sin embargo, cuando el medicamento se inyecta en el cuerpo su vida media es de apenas 4 a 8 horas, una vez que lo das en terminus o subcutáneo.
Así que, realmente después de 24 horas de la inyección no se detecta realmente en absoluto en la sangre y que básicamente significa si el paciente tiene que tomarlo cada 12 a 24 horas para que tenga cualquier tipo de beneficios terapéuticos y el tratamiento es muy largo. Quiero decir que esto puede durar varios meses o más de pocos años. Así que, obviamente, los pacientes no son felices, el cumplimiento es muy bajo la calidad de vida es muy baja. Entonces, algo que se está haciendo aquí es la PEGilación.

(Hora de la diapositiva: 22:51)

Entonces, lo que la gente ha hecho es PEGILADO este IFN alfa, aquí está la química que han usado. Así que, en este caso han utilizado la química del NHS, tienen un di-PEG y o esencialmente un PEG funcional bi.
(Hora de la diapositiva: 23:06)

Y entonces lo hacen y entonces ahora esto es la verificación de si el PEG está unido o no. Por lo tanto, lo que tiene es un gel SDS PAGE, que esencialmente se mancha para las proteínas y así que nos centremos en este gráfico primero y por lo que este carril es un carril marcador esencialmente con un

diferente peso molecular para mostrar qué peso molecular están mintiendo sus bandas. Y este carril particular 4, es esencialmente solo el carril que contiene proteína libre.
Por lo tanto, una proteína libre está mintiendo en algún lugar alrededor de 15 kilos Daltons, que es lo que se espera en el carril 2 lo que ha hecho es que ha reaccionado con PEG. Así que, ahora, ves que la proteína está apareciendo en un montón y un montón de lugares diferentes una proteína está aquí, una proteína está aquí, otra banda está aquí, otra banda está aquí. Así que; eso significa, que bastante de ello se hace reaccionar y ha aumentado este peso molecular y luego se puede purificar aún más en función del tamaño y ahora se obtiene una muy buena banda única grande de la proteína.
Así que, ahora usted ha aumentado el peso molecular de 15 kilos Dalton a aproximadamente 97 kilo Dalton y esto es sólo una mancha de yodo que se mancha para el PEG. Así que, ahora, en este caso solo se está mostrando el PEG y no la proteína como era de esperar, estas bandas corresponden a las mismas aquí.
(Hora de la diapositiva: 24:23)

Así que, y ahora cuando lo inyectas en el cuerpo, ves que la mitad de la vida es significativamente diferente. Entonces, ahora, tienes una vida media de 51 horas; eso significa, ahora el paciente solo tendrá que tomar la inyección después de que digamos 3 días, en lugar de tomar todos los días. Y luego, por supuesto, el tiempo de residencia en el plasma es de 80 horas en comparación con 1,6 horas antes.
Así que, si usted mira aquí de cerca, este es el medicamento libre que se inyectó la mayor parte de él se elimina por lo menos en este gráfico en 10 horas, mientras que, este es el fármaco PEGilado esto fue inyectado y usted encuentra que incluso después de 48 horas, todavía es bastante alto en el cuerpo. Y fíjate cómo ambos empiezan desde los diferentes puntos de aquí y luego por el arrastre libre que realmente baja mientras que, para el fármaco PEGilado sube, ¿puedes adivinar pensar en una razón por la que este es el caso? Esto se inyecta por vía subcutánea en ratas te daré un momento para pensarlo.
Por lo tanto, la respuesta a eso es cuando se inyecta por vía subcutánea, la droga libre es muy pequeña y se difunde muy rápidamente en la circulación y porque su tan pequeño se elimina muy rápidamente. Así que, ves un perfil como este mientras que, cuando tienes droga PEGilada tarda en entrar en la circulación.
Por lo tanto, las primeras horas en que realmente se está acumulando la concentración en la circulación y porque no se borra muy rápidamente, esta concentración en realidad está aumentando.
Sólo cuando en cierto punto la concentración máxima se logra por difusión en la sangre, sólo entonces ahora su comienzo a disminuir y con el tiempo su ir a la baja. Por lo tanto, esto tiene una especie de liberación sostenida. Por lo tanto, ya hablamos de por qué hay una actividad de inicio diferente.
(Consulte la hora de la diapositiva: 26:21)

Por lo tanto, algunos de los conjugados de polímero de proteínas en el mercado, estos ya se está utilizando en humanos este PEG ifn-alpha que ya acabamos de hablar, pero luego hay varios otros que se están utilizando para diferentes aplicaciones. Por lo tanto, todos ellos, ya sea en el mercado o allí bajo algún tipo de ensayos clínicos, fase I, fase II. Por lo tanto, esto ha sido muy

estrategia exitosa. Así que, vamos a parar aquí mismo, gracias por su atención hablaremos más sobre otros sistemas de tipo de entrega de medicamentos en el próximo curso, en la siguiente clase.
Gracias.