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Module 1: Nano-y Micro-Partículas

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Hola a todos bienvenidos a otra conferencia para la Ingeniería de Entrega de Drogas y Principios. Así que, solo una rápida recapitulación de lo que aprendimos en la última clase estamos hablando actualmente de partícula-micro-y nanopartículas y pasando por encima de algunos de los métodos de síntesis para estas partículas. Por lo tanto, hablamos de la síntesis de partículas-en que básicamente cubrimos dos cosas uno es la evaporación del disolvente por un único método de emulsión, por lo que es el aceite en el agua y luego la otra cosa de la que hablamos era un método de doble emulsión. Así que, que no es nada, pero el agua en aceite es agua.
Así que, si saco este esquemático tendrás agua en el exterior y aceite en el interior mientras que, en el agua en aceite en agua es un proceso de doble emulsión en el que de nuevo tendrás agua fuera y luego tendrás fase de aceite que luego es encapsular agua.
Entonces, esas son las pocas cosas de las que hablamos-hablamos de algunos de los diversos parámetros que están involucrados en la fabricación de estas partículas, lo que afectará el tamaño, lo que afectará su porosidad y cosas así y así vamos a continuar esa discusión sobre las partículas en esta clase. Por lo tanto, una cosa que me salto en la última clase fueron las deficiencias de estos métodos.
(Consulte la hora de la diapositiva: 01:53)

Por lo tanto, sólo muy brevemente primero de todo resulta en muy alta polidispersidad, como usted vio de esas imágenes, digamos, si usted está apuntando a 1 rango de tamaño de micrones usted conseguirá partículas todo el camino de digamos 300 nanómetro a todo el camino de hasta 2 o 3 micras y por lo que es extremadamente polidisperso.
Por lo tanto, a pesar de que su promedio podría ser todavía 1 micrón, pero usted obtendrá bastante alta polidispersidad en estos métodos y entonces toda la razón es porque usted tiene este método basado en la emulsión, usted puede tener algún tipo de una sonda de sonido que está dando energía. Entonces, ¿qué pasará? Las partículas que están en las cercanías de esta sonda, obtendrán mucha más energía que las partículas que están lejos de esta sonda.
Así que, en estas regiones tendrás partículas más grandes porque tenderán a coagular mientras que, en estas regiones tendrás partículas más pequeñas y luego habrá una especie de gradiente a través de este proceso y por eso acabarás siendo población altamente polidispersa.
Entonces el problema es que ahora estás usando aceite y luego el aceite es un medio completamente diferente, entonces a lo que algunas de estas biomoléculas como las proteínas han visto nunca y así estas cosas realmente pueden desnaturalizar toda tu estructura de proteínas. Por lo tanto, si las proteínas entran en contacto con el aceite u otras biomoléculas, estas cosas realmente cambian la estructura y pueden perder su actividad, lo que vuelve a ser lo que realmente queríamos.
(Hora de la diapositiva: 03:35)

Y luego, por supuesto, incluso si no entra en contacto con el petróleo y usted tiene este PLGA alrededor de sus proteínas que están encapsulados, incluso ahora estas proteínas están en contacto con este polímero que son de nuevo no muy hidrofílico. Por lo tanto, la estructura de la proteína que está optimizada para ser lo que está en la fase del agua puede realmente no funcionar muy bien en allí y puede cambiar.
(Consulte la hora de la diapositiva: 03:59)

Y luego, por lo general, obtener eficiencias de encapsulación muy bajas para los medicamentos solubles en agua. Por lo tanto, no es un problema con la droga hidrofóbica-los medicamentos hidrofóbicos suelen obtener una eficiencia muy alta y en exceso de 80 por ciento 90 por ciento, pero cuando usted tiene un fármaco soluble en agua, tienen una eficiencia muy baja y la razón de eso es lo que, la razón es por supuesto, que una vez que usted tiene estas partículas y aquí es un medicamento y su fase externa es también agua este medicamento puede realmente difundirse en la fase de agua y lo que el medicamento que sale se pierde porque en última instancia usted va a pellet esta partícula y lo que sea en esta región se acaba de perder.
Por lo tanto, usted pierde mucha droga en el momento de las encapsulaciones y normalmente depende del proceso y de los parámetros reales y del propio fármaco, pero por lo general sólo obtiene alrededor de 10 a 50 por ciento de encapsulación de drogas solubles en agua en un proceso de doble emulsión.
(Consulte la hora de la diapositiva: 04:55)

Y luego, por fin, no importa cuánta energía le des se te hace muy difícil bajar por debajo de 150 nanómetros. Por lo tanto, esto funciona muy bien para cualquier cosa desde 200 nanómetros y por encima, pero digamos si quiero partículas que son mucho más pequeñas que las que nos dejan decir que quiero algo alrededor de 50 nanómetros de 100 nanómetros. Entonces este proceso basado en emulsión no funciona porque hay una especie de límite a cuánto se puede romper la gota a base de estas energías al menos con los instrumentos actuales.

(Consulte la hora de la diapositiva: 05:29)

Así que, hablemos de algunos de los otros métodos que se están utilizando en el campo otro se llama secado por pulverización y el secado por pulverización es de nuevo muy ampliamente utilizado método. Por lo tanto, lo que es esencialmente usted tiene su polímero que se disuelve en alguna fase. Por lo tanto, esto contiene polímero y luego usted tiene un entonces usted puede dispersar su medicamento con esta solución de polímero.
Así que, en este caso es en aquí, por lo que esta la solución puede ser ya sea agua o esto puede ser aceite sólo depende de lo que el polímero y el fármaco es y donde están las solubilidades.
Y entonces lo que haces es que los mezcles, para que la droga esté bien mezclada y luego rociarla en una cámara calentada. Así que, esto se calienta esto podría ser calentado para que digamos 65 grados centígrados a 100 grados centígrados y lo que va a pasar es como usted está calentando esto típicamente hay un este soplador que es una especie de soplado de gas caliente y como estas gotas que se están rociando en esta cámara entran en contacto con este aire caliente el solvente se evapora que podría ser agua o podría ser petróleo.
Y el mismo proceso sucede es que las cadenas de polímeros estaban allí en estas gotas entonces se condensarán para formar una partícula encapsulando el fármaco en este caso estos triángulos que se están mostrando y eventualmente entonces usted puede recoger sus partículas de la cámara de salida. Por lo tanto, después de que usted puede hacer cualquier tratamiento que desee hacer, usted sabe esterilizarlo, puede empaquetarlo y luego utilizarlo para varias aplicaciones.
Por lo tanto, algunas de las ventajas aquí son que esto es bastante reproducible, rápido y fácil de escalar.
Así que, ya que es un proceso continuo se puede seguir rociando cosas en la cámara y seguir soplando aire el aire calentado a través de él y se tendrá un proceso continuo y por lo general la escala para el proceso continuo es siempre preferible y superior entonces digamos un proceso por lotes.
Como dije que el polímero es típicamente disuelto en un solvente volátil y luego el fármaco que usted está tratando de encapsular es entonces dispersado y emulsionado, podría ser un fármaco hidrofóbico o podría ser un fármaco hidrofílico que puede entonces que se solubiliza directamente en esos solventes a base de aceite. A continuación, la mezcla se pulveriza a través de una tobera fina en la cámara calentada donde se evapora el disolvente y se recolectan las partículas.
Así que, por supuesto, si quiero hacer partículas más pequeñas, tendría que asegurarse de que esta tobera fina está realmente muy bien. Por lo tanto, esencialmente el tamaño de estas gotas que se están formando en esta cámara será directamente proporcional al tamaño de las partículas que obtendremos.
(Consulte la hora de la diapositiva: 08:21)

Por lo tanto, esto generalmente produce partículas en el rango de tamaño de 1 micrón a 100 micras y luego depende de varias cosas cuál es la viscosidad de su solvente, cuál es el fármaco en el polímero que está utilizando y otra vez lo que es el diámetro de la boquilla. Por lo tanto, todo esto determinará en última instancia cuál es el tamaño de las gotas que se están formando y que va a ser de nuevo, como he dicho, directamente proporcional a la cantidad de polímero que representan en la partícula y el tamaño.

Algunas de las desventajas son la recuperación de las partículas de la cámara de pulverización puede ser bastante baja. Entonces, quiero decir ahora estamos hablando de toda la superficie sobre la cual las partículas pueden pegar y por eso, si quieres hacer una síntesis de pequeña escala esencialmente terminarás perdiendo la mayoría de tus partículas. Por lo tanto, esto sólo funciona a escala industrial, aunque hay modelos más pequeños que ahora salen para la escala de laboratorio, incluso entonces esto un poco de pérdida si usted está buscando un pequeño proceso pequeña cantidad de partículas que usted desea.
Por lo tanto, el 50 por ciento de recuperación de nuevo sólo una especie de un término aleatorio, pero si usted está haciendo kilogramos de partículas, entonces esto es mucho más alto, pero si usted sólo va a hacer que digamos 1 gramo o menos entonces usted puede perder un poco de él. Y entonces debido a los diámetros de la boquilla y todas estas propiedades es en realidad es muy difícil obtener nano partículas usando esta técnica. Así que, la mayoría de las veces acabarás recibiendo solo micro partículas ya que dije entre 1 a 100 micrones en ese rango de tamaño.
Por lo tanto, estas son algunas muy desventajas. Otra vez otra desventaja que no se escribe es porque la calefacción está involucrada. Por lo tanto, eso puede desnaturalizar algunas de las proteínas y otras biomoléculas. Por lo tanto, esa es otra limitación de esto.
(Hora de la diapositiva: 10:23)

Por lo tanto, otro método del que vamos a hablar es la gelación. Así, esto vuelve a ser muy similar a lo que hablamos en hidrogeles en cuanto a un gel de enlace cruzado ionicamente, pero en este caso lo que tienes es que vas a hacerlos en formas de partículas y por eso estos son tipos de partículas de hidrogel. Por lo tanto, usted puede tener alginato que se nos deja decir negativamente cargado y usted puede añadir algo de calcio a él que es un catión divalente.
Por lo tanto, también puede añadir algo más. Estos no tienen que ser calcio se puede añadir magnesio, se puede añadir algunos otros metales que son divalentes, bario es otro muy ampliamente utilizado. Y, por lo que en este caso lo que tienes es que tengas una jeringa que contenga tu solución de alginato y luego la dispensas de forma muy controlada, volúmenes muy similares en una solución de cloruro de calcio y también con algunos removiendo para asegurarte de que estos no se estén coalzando. Y lo que va a pasar es dependiendo del tamaño de esta boquilla que hayas estado usando y de las condiciones de presión que hay te van a obtener un determinado tamaño de estas gotitas y puedes variar eso con estos y estos parámetros.
Y eso esencialmente resultará en una gelacion para que ocurra la cruz anionica que une estas cadenas de polimero usando calcio o los cationes divalentes. Así que, estas son de nuevo como dije estas son micro partículas de hidrogel porque se trata de polímeros bastante hidrofílicos que se están utilizando. Una vez más esto es ampliamente utilizado especialmente para el uso de células y tejidos; tejidos como islotes pequeños tejidos que usted desea encapsular en estas partículas micro habrá varias razones por las que usted puede querer hacer eso-usted puede querer protegerlos del sistema inmunológico dondequiera que usted está inyectando podemos hablar en un muy poco detalle acerca de todo esto a medida que vamos a lo largo de este curso, pero podría haber varias aplicaciones para este muy ampliamente utilizado para las células vivas desde un proceso muy suave y usted consigue una muy alta viabilidad celular después del proceso no un montón de tinte de células.
Realmente no se puede usar el proceso de emulsión porque en el momento en que las células van a entrar en contacto con el petróleo van a morir. Y decir que son condiciones bastante leves lo único que realmente les están poniendo es una alta exposición a la concentración de calcio a veces podría ser perjudicial para cierto tipo de células, pero la mayoría de las veces esto no es un problema y por eso es por eso muy ampliamente utilizado para las células y el encapsulamiento de tejidos.

(Hora de la diapositiva: 12:59)

Otro de los que vamos a hablar es proceso de fusión en caliente y como la cifra sugiere, por lo que tiene un polímero fundido a su temperatura de transición. Por lo tanto, no hay ningún solvente involucrado aquí en este momento, usted toma sus partículas de fármaco que los mezcla con eso en una fase de aceite que luego se agita y se mantiene en Tm. Así que, lo que sucederá es que usted tiene este polímero que está fundido que contiene estas moléculas de fármaco y luego cuando se enfría el sistema por el tamaño de las partículas que estaban presentes debido a esta agitación que se enfriará y esencialmente dar lugar a un polímero sólido con el fármaco.
Por lo tanto, en este se quiere utilizar un aceite que no está realmente interactuando con su propio fármaco.
Por lo tanto, que la droga no está fuera de que la mayor parte de la droga va a ser solubilizado en el polímero directamente y entonces usted puede utilizar alguna centrifugación para separar esto.
Por lo tanto, esto se ha utilizado muy ampliamente con microesferas de polianhídrido y por qué el polianhídrido es si recuerdas una clase de polímero habíamos hablado de cómo el polianhídrido es muy susceptible a la degradación por el agua. Por lo tanto, si la expone a fase acuosa se va a empezar a degradar y sus propiedades de polímero pueden cambiar. Por lo tanto, la alternativa a esto es simplemente evitar el agua completamente en este proceso de síntesis, si usted nota aquí no hay agua que esté presente a lo largo de este proceso.
Por lo tanto, usted no tiene que preocuparse por lo que sucede a los bonos de anhídrido que pueden ser degradados en presencia de agua. Así que, como dije que se degradan muy rápidamente en el agua y luego los polianhidridos típicamente también tienen muy bajo Tm por lo que; eso significa, que pueden llegar a ser líquidos a una temperatura bastante baja. Por lo tanto, eso ayuda a decir si estás usando una biomolécula y realmente no quieres calentarla a 100 grados centígrados. Así que, eso ayuda porque si nos dejas decir proteína de calor 100 grados centígrados se va a conseguir desnaturalizado. Por lo tanto, sus condiciones relativamente más leves para su medicamento.
Como dije si usted tiene; si usted tiene polímeros que tienen Tm más alto que algunos de los polianhidridos pueden, entonces la estabilidad de la droga se convierte en una consideración importante. Por lo tanto, es para usar que digamos pequeñas moléculas en ese caso, pero algo como las proteínas y todo lo que realmente no se puede usar a temperatura más alta, se van a desnaturalizar y realmente no hay propósito de que van a servir a largo plazo.
(Hora de la diapositiva: 15:47)

Por lo tanto, también hay algunos métodos novedosos que se utilizan. Por lo tanto, en este caso se ha demostrado que se puede tomar el polímero A y disolverlo en un solvente orgánico se puede tomar el polímero B disuelto en algún solvente orgánico también que contiene el fármaco, entonces se puede mezclar y luego tener una especie de una partícula polimérica de doble capa donde usted tiene su polímero B dentro de la cual su medicamento está encapsulado y luego fuera de usted tiene el polímero A.
Así que, ahora, usted tiene dos tipos de capas de polímero que pueden ayudar en la encapsulación de la droga en una especie de microesferas de doble pared. Así que, si haces un SEM de eso ves que estructuras de doble pared-primero tienes en este caso este es tu polímero A, este es tu polímero B y luego este polímero B también contendrá droga en su interior.

Por lo tanto, usted puede tener diferentes variaciones a estos métodos de síntesis de partículas y muy fácilmente tener diferentes tipos de polímeros y diferentes tipos de medicamentos tienen diferentes aplicaciones de liberación y diferentes.
(Consulte la hora de la diapositiva: 17:13)

Por lo tanto, aquí hay otro ejemplo y este es un encapsulado basado en microfluidics. Por lo tanto, microfluidics es una gran palabra de moda en estos días y cada vez más popular a medida que pasa el tiempo. Por lo tanto, lo que es esencialmente se puede tener y esto es sólo un modelo de canal microfluídico que estoy mostrando que hay varias variaciones a esto que existen en la literatura.
Entonces, lo que puedes tener es que puedes tener una especie de boquillas de dos vías. Así que, en el exterior puedes habernos dejado decir una fase de aceite, en el interior puedes habernos dejado decir una fase de agua que puede contener tu medicamento o tus células que contienen drogas o células o tejidos (pequeños tejidos que es) y tan esencialmente si haces zoom aquí lo que ves es esto-tienes estas cadenas de polímeros que contienen ya sea la célula o el medicamento y entonces lo que haces es que vengas con la fase de aceite con algún agente tensoactivo. Entonces, lo que sucederá es que esto se pellizará como una gota.
Por lo tanto, esencialmente un concepto muy similar con una emulsión doble-esto también es una especie de emulsión, pero con gotas únicas a la vez y por lo que esto es petróleo, interior es un agua y luego más adelante usted tiene su medicamento podría ser o moléculas pequeñas o podrían ser células. Y entonces a medida que el tiempo va en este polímero comienza a polimerizarse, esto podría ser justo con el tiempo, esto podría ser con la temperatura o esto podría ser con algún enlazador cruzado que podría estar presente en la fase de aceite y debido a que para el momento en que esta cosa sale esto es toda la cruz enlazada y lo que sea dentro es encapsulado.
Así que, en este caso están mostrando aquí en este particular papel que han hecho algún encapsulado celular en vivo en este caso la célula madre mesenquimal humana y se obtiene muy agradable viabilidad-verde es en este caso es un tinte viable y aquí vemos que todas las células están siendo etiquetadas como verde lo que significa que todos están vivos.
Por lo tanto, como dije hay varias variaciones diferentes de microfluidic que existe en la literatura. Sin embargo, todos sufren de una de las limitaciones que es muy difícil conseguir estas gotículas por debajo de 50 micrones. Por lo tanto, las partículas obtendrán van a ser de 50 micras o más. Algunas personas han sido capaces de mostrar en algún lugar hasta 10 micras, pero entonces es muy difícil de conseguir por debajo de eso.
(Hora de la diapositiva: 20:09)

Así que, estas fueron todas las partículas en estos métodos que implica algún tipo de proceso basado en emulsión o algún otro formato el siguiente vamos a hablar de otra clase de partículas que se llama dendrímeros y aquí está una caricatura de dendrímeros y así que lo que esencialmente son son estos árboles como los polímeros que se ramifican desde un núcleo central. Por lo tanto, usted puede tener un núcleo central y luego de allí será una especie de ramificación jerárquica que puede suceder, digamos que usted tiene una clase de reacción que sucede en el núcleo central.

Y eso resulta en esto y en lo que se le adjunta tiene otro conjunto de reacción que puede suceder a aquellos y que resultará en una estructura como esta y luego de manera similar esto puede seguir adelante. Así que, como pueden ver, hay algún tipo de orden para esto, el interior que van más espacio allí es mientras que, a medida que salen del núcleo central, hay cada vez más enlaces cruzados que está sucediendo y que resulta en una especie de una red muy densa de estas ramas.
Y típicamente los dendrímeros no son más de 15 nanómetros de tamaño tienen un peso molecular muy alto, incluso los llaman polímeros de peso molecular muy alto para esa materia, pero con cierto orden y jerarquía y tienen una superficie muy densa que rodea un núcleo relativamente hueco.
Por lo tanto, esencialmente esto es relativamente hueco en comparación con el exterior y esto va a continuar así y así sucesivamente. Por lo tanto, estas superficies pueden consistir en algunos ácidos o amina u otros grupos funcionales que usted puede utilizar para unir diferentes medicamentos. Por lo tanto, típicamente la droga está covalentemente unida a ella. Por lo tanto, usted puede entonces adjuntar su medicamento D a todas estas ramas externas y debido a que es de tamaño nano tiene un área de superficie muy alta usted consigue una encapsulación de drogas muy alta o conjugación de drogas en la superficie y la forma en que hay un definido como estos se llaman generación.
Por lo tanto, G0 es el núcleo inicial, la primera ramificación es esencialmente G1, la ramificación subsecuente es G2 y así sucesivamente. Típicamente estos van en hasta G6, el G7 y porque este tipo de esta estructura hueca en el medio se puede usar esto para atrapar también moléculas más grandes dentro de esta estructura. Por lo tanto, si usted continúa esta reacción en presencia de esas moléculas, ellos también serán atrapados dentro de estas estructuras. Por lo tanto, puede haber atrapamiento, así como conjugación covalente en la superficie.

(Consulte la hora de la diapositiva: 23:03)

Por lo tanto, aquí hay un ejemplo, por lo que en términos del tamaño en sí los tamaños son típicamente pequeños. Por lo tanto, el dendrimer G3 es muy similar a una molécula de insulina, el dendrimer G4 es de tamaño muy similar al citocromo que es de aproximadamente 4 nanómetros o 12 kDa y de manera similar los tamaños van hasta 15 20 nanómetros, pero no realmente más que eso. Y esto es sólo una representación pictórica de cómo se ve cada uno de ellos. Por lo tanto, vamos a parar aquí y continuaremos nuestra discusión sobre estas partículas en la próxima clase.
Gracias.