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Module 1: Nano-y Micro-Partículas

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Hola a todos! Bienvenido a otra conferencia para la Ingeniería y Principios de Entrega de Drogas. Ahora estamos hablando de Micro y Nano Partículas.
(Hora de la diapositiva: 00:35)

Así que, sólo una rápida recapitulación de lo que hicimos en la última clase. En la última clase introdujimos lo que son micro nano partículas. Por lo tanto, estas son esencialmente las versiones miniaturizadas de sus dispositivos de matriz. Así que, bastante pequeño, cualquier cosa menos de 100 micrones, su partícula micro y si usted está hablando de partícula nano estamos diciendo incluso menos de 1 micrón.
Hablamos de cuáles son las ventajas sobre los dispositivos macro. Por lo tanto, varios de ellos de los que hablamos primero es por supuesto, que usted no tiene que hacer ninguna cirugía ahora, usted puede simplemente inyectarlo directamente, usted puede conseguir más objetivos, usted puede obtener más influencia con ellos. Así que, si quieres inyectarlo en un órgano sensible, puedes encontrar el espacio, y no tendrás que hacer esa cirugía. El cumplimiento de los pacientes es muy alto y luego varias otras cosas de las que hablamos.

Y luego discutimos cómo interactúan con los riñones. Por lo tanto, los riñones de nuevo cuando en el órgano principal que decide cuál es el tiempo de residencia de estas partículas y por lo tanto, primero miramos a qué rango de tamaño es estas partículas fluyen a través del riñón y cuáles no. Así que, primero hablamos de tamaño y lo que encontramos que cualquier cosa que sea mayor de 6 nanómetros, no se filtrará solo porque el GBM, la membrana glomerular, la membrana del sótano no la va a dejar pasar.
Entonces cualquier cosa entre 1 a 6 nanómetro pasará a través bastante rápido porque la membrana del sótano es bastante permeable y 1nm va a pasar más rápido a través de los 6nm y entonces realmente no hay interacción. Pero una vez que vayas por debajo de un nanómetro lo que sucede es el glucócalyx de las células en los alrededores comenzará a interactuar con esto y eventualmente esto evitará el despeje más rápido, comenzarán a interactuar y tendremos una ruta mucho más tortuosa a través de este glucócalyx. Así que, estas fueron algunas de las cosas que discutimos con respecto a los riñones.
Entonces hablamos de carga, por lo que esto de nuevo este GBM se carga negativamente y por lo que significa que si hay una partícula de carga positiva se siente fuertemente atraído hacia él y así, las partículas de carga positiva se despeja más rápido y la más dinámica la partícula menos es ese espacio libre a través del riñón.
(Hora de la diapositiva: 03:09)

Por lo tanto, continuemos y vamos a definir algunos términos para la entrega mediada por partículas. Y así, lo primero es la partícula, el tamaño y la forma-estos son realmente nada más que definir cuál es el tamaño en la forma de ellos; así que lo grandes que son, qué tipo de morfología son, si son esféricos, si son de forma de varilla, si las formas del disco y cualquier forma que puedan ser. Y por supuesto, hay varias técnicas que se pueden utilizar para ordenar una estimación de esto. Por lo tanto, usted puede obtener una cierta clase de una estimación cualitativa-usted puede utilizar microscopía tenemos ahora microscopios muy potentes que pueden imagen incluso 10 nanómetros y más bajo.
Por lo tanto, y se puede bajar hasta los microscopios electrónicos que ahora incluso pueden bajar a rangos de tamaño de un solo dígito. Y entonces usted puede hacer esto cuantitativamente, por lo que hay varias técnicas-el conteo de coulter o las técnicas de dispersión de la luz y que se dispersan la luz y se puede obtener una estimación de lo que es el tamaño que lo está dispersando. Usted puede obtener una distribución de qué tipo de diámetros están presentes en toda la población, tal vez no son todas las partículas son del tamaño similar y todo esto se puede utilizar para obtener una estimación de la partícula, tamaño y forma.
Otra es la polidispersidad, por lo que enlaza con esta distribución promedio. Y lo que es, es a diferencia de estos dispositivos macro donde usted tiene un poco de control en cuanto a cuál es el tamaño del dispositivo que está haciendo-si hacer 1 milímetro que típicamente conseguir dentro de más menos 0.1

milímetro. Pero con estos micro dispositivos y dispositivos nano que no es el caso porque-y vamos a discutir sobre por qué esta polidispersidad-, pero luego hay un poco de polidispersidad que usted puede encontrar en diferentes muestras.
Y así definir que tenemos este término donde la polidispersidad que básicamente calcula la distribución del tamaño. Por lo tanto, si cuántas partículas están ahí con, digamos, 1 micrón, cuántas partículas hay con 500 nanómetros y todo esto definirá qué es la polidispersidad. Y esencialmente es sólo una medida de lo amplia o estrecha que es la distribución del tamaño.
Y luego la composición portadora. Por lo tanto, primero de todo lo que es el polímero que estaba usando, qué cantidad de polímero es que estaba usando. Por lo tanto, cuánto porcentaje es el polímero, cuánto porcentaje es el fármaco, cuánto porcentaje son otros componentes como los disolventes, y los tensioactivos (si están allí) si hay algún otro aditivo que usted está añadiendo. Por lo tanto, todo eso está presente en ese caso.

(Consulte la hora de la diapositiva: 05:52)

Por lo tanto, algunas definiciones más. Lo siguiente es la eficiencia de encapsulación y eso entra cuando estamos hablando de la droga misma. Entonces, ¿qué es cuánto de la droga que empecé con yo era capaz de encapsular en mi polímero. Así que, digamos si quiero hacer partículas y quiero que 1 miligramo de fármaco sea encapsulado en estas partículas. Por lo tanto, hago estas partículas y discutiremos sobre varios métodos de síntesis.
Por lo tanto, digamos que la síntesis de partículas se hace y al final de la misma termino con partículas de 100 miligramos. Por supuesto, este 100 miligramo es esencialmente y el peso del polímero más la droga y entonces lo que hago es entonces disolver todo este 100 miligramos de partícula y ver cuánta droga estaba realmente allí y me pareció que en lugar de un miligramo sólo podía obtener acerca de que digamos 800 microgramos de droga en los 100 miligramos, por lo que; eso significa, he perdido cerca de 200 miligramos de droga durante el proceso de síntesis.
Por lo tanto, mi eficiencia de encapsulación va a ser de 0,8 miligramos dividido por el fármaco inicial que es de 1 miligramo multiplicado por 100 para obtener un porcentaje y que no es más que esencialmente 80 por ciento. Por lo tanto, en este caso mi eficiencia de encapsulación es del 80 por ciento, pero es así como se va a definir típicamente.
¿Qué pasa con la proporción de encapsulación de nivel? Por lo tanto, esta es otra manera de definir para obtener una estimación de cuánto medicamento está presente. Y qué es sólo el porcentaje de peso del fármaco en la formulación de partículas. Si solo tomo el último ejemplo y dije que tenía 100 miligramos de polímero (partícula) y que estaba conteniendo alrededor de 800 microgramos de droga. Por lo tanto, en este caso ahora el nivel de carga no es nada, pero 0,8 miligramo dividido en 100 miligramos y por lo tanto, mi nivel de carga es en realidad menos del 1 por ciento en este caso. Por lo tanto, así es como se define. Si lo multiplico por 100, voy a conseguir 80 por 100, por lo que mi nivel de carga es de sólo 0,8 por ciento. Por lo tanto, es así como se define normalmente.
Y entonces tenemos estabilidad. Por lo tanto, si lo estable que es la partícula, si puedo almacenarlo para duraciones más largas o no quiero decir que esto puede no tener nada que ver con el medicamento en sí o es una combinación de fármaco en la estabilidad del polímero, pero tal vez mi polímero en sí no se mantiene realmente estable. Por lo tanto, el medicamento obviamente, saldrá.
Por lo tanto, esencialmente la estabilidad química se refiere a como discapacitado los medicamentos dentro de la partícula con el tiempo. Por lo tanto, en qué ambiente se está almacenando, cuáles son las diferentes condiciones y la estabilidad física es lo que si las partículas son degradantes, están absorbiendo agua o humedad del aire y luego haciendo que se degraden y erosionen con el tiempo incluso antes de su puesta en el cuerpo. Por lo tanto, eso se vuelve importante en términos de determinar la vida útil y la eficacia de estas partículas.
(Consulte la hora de la diapositiva: 09:22)

Por lo tanto, brevemente había mencionado en la clase anterior que estas partículas también se pueden utilizar para la entrega intracelular. Y entonces, ¿qué queremos decir con eso? Por lo tanto, digamos que esta es una célula de la que tenemos una imagen. Y por lo tanto, las células en sí tienen una especie de diferentes vías de desarrollo a través de las cuales pueden tomar un material externo-esto podría ser la glucosa o cualquier tipo de energía que necesitan o podrían ser alimentos en alguna clase de células patógenas. Por lo tanto, las varias de las formas a través de las cuales toman moléculas grandes como partículas y esto podría ser fagocitosis, en su mayoría presentes en las células inmunes.
Y luego lo mejor de las otras otras vías que se definen aquí son mostradas por casi todos los tipos de células. Por lo tanto, esto podría ser macropinocitosis que no es más que la alfombra de la membrana, por lo que la membrana se rufa y sólo una especie de comer arriba lo que sea en los alrededores, podría ser es un mediado por algún tipo de proteínas presentes en la membrana celular. Por lo tanto, esto podría ser una proteína clentrina y por lo tanto, forman pequeños pozos todo esto podría ser proteínas caveolae que también forman pequeñas fosas, pero son proteínas diferentes. Y luego hay algunas otras vías que realmente no son bien conocidas y que están siendo una especie de clubsting en clentrina y la endocytosis independiente de caveolae.
Así, todo esto resultará en algún tipo de vesícula que se está formando, conteniendo partículas que están unidas a la membrana y dependiendo de qué tipo de partículas estás usando, qué células es, qué etapa se está administrando esto, estas partículas pueden escapar a través de estos vasos y causar la entrega intracelular especialmente en el citoplasma. O estas vesículas mismas pueden entonces ser blanco de diferentes órganos, que pueden ser blanco de las mitocondrias, que pueden ser blanco de núcleo, que pueden ser blanco de algún otro órgano o podrían ser simplemente transcytosed. Por lo tanto, digamos si quiero cruzar una barrera con células en él y si las partículas hacen transcitosis, significa, que esta célula va a tomar esta partícula y esencialmente simplemente tirarla por el otro lado. Por lo tanto, todo esto es bastante factible.
Así que, ahora, si estas partículas son degradables y están llevando un fármaco que es extremadamente hidrofílico y no habría podido difundirse a través de la membrana celular, ahora este medicamento puede realmente hacer eso. Porque, ahora este medicamento está en estas partículas que son tomadas a través de estas vías de captación especializadas y ahora está en la célula donde puede ser liberado. Entonces, esto es lo que significamos por la entrega intracelular.

(Hora de la diapositiva: 12:01)

Y entonces, desde que mencioné aquí que estas partículas en realidad pueden escapar de estas vesículas. ¿Cuál es el mecanismo a través del cual pueden escapar de estas vesículas? Por lo tanto, eso se llama un efecto de esponja de protones-por lo menos una de las maneras en que podemos mejorar esto es usando un efecto de esponja de protones y que es cuando las partículas que se toman a través de la endocitosis o fagocitosis.
Por lo general se localizan y se atrapan en estos endosomas y lisosomas que es una maquinaria para la célula para degradar cualquier tipo de partículas externas o nutrientes que ha tomado, y estos ambientes son en realidad muy duros, tienen un pH muy bajo y un montón de enzimas degradativas están allí.
Por lo tanto, si su medicamento está siendo liberado allí, a menos que usted quiera apuntar a esos lugares, usted no quiere que el medicamento salga porque éstos no son propicios para la acción de la droga y puede que incluso puede destruir el medicamento. Por lo tanto, lo que se hace es ayudar al efecto de escape de partículas que se llama efecto de esponja de protones se utiliza. Y así, ¿qué es el efecto de esponja de protones?

(Hora de la diapositiva: 13:09)

Por lo tanto, estas partículas están diseñadas de tal manera que llevan muchas aminas secundarias y terciarias. Por lo tanto, digamos si tengo un polímero que lleva muchas aminas primarias, secundarias y terciarias. Lo que va a pasar es ahora estas aminas tienen bastante capacidad para tomar H más iones (protones) y como acabo de mencionar que hay endosomas y fagosoma. Entonces, esta es una célula y aquí está mi endosoma.
Por lo tanto, el pH fuera y el interior de la célula está cerca de alrededor de 7, pero el pH de este se mantiene ahora en alrededor de 5 y disminuye aún más a medida que va. Por lo tanto, se trata de endosomas tempranos y cuando estos maduran, se convierten en lisosomas, donde el pH puede bajar a 2 a 3. Por lo tanto, para la facilitación de este proceso para suceder desde aquí el pH es 7 va a 5 va a 2 a 3 la manera en que la célula hace esto es que tiene un montón de bombas de protones.
Entonces, ¿qué hace? Toma H más iones o protones y lo bombea al sistema. Y obviamente, tiene que haber algún tipo de equilibrio osmótico de lo contrario es que estas vesículas no serían capaces de durar, más y más agua también irá. Entonces, ahora lo que está pasando es ahora que he puesto este polímero. Si hago zoom en uno de estos endosomas, por lo que tengo un montón y un montón de aminas primarias y terciarias que están presentes, están tomando este H más ión.
Por lo tanto, están tomando este H más iones y no dejando caer el pH. Por lo tanto, el pH todavía nos deja decir 6 en este lugar.
Ahora, a la célula no le gusta eso, por lo que está bombeando más iones H más en él y esto continúa hasta que o bien golpean la saturación de sus aminas terciarias y primarias o segundas aminas terciarias y si asumimos que hay tantas de ellas que no van a golpear eso rápidamente. Entonces lo que sucederá es que este H plus seguirá bombeando. Debido a esto ahora hay demasiados iones en sus vesículas entonces hay afuera. Así, los iones en aquí son mayores que los iones fuera y así, eso causa un desequilibrio osmótico.
Entonces, ahora hay un desequilibrio osmótico, como resultado de lo cual el agua de los alrededores comienza a entrar y comienza a mantener este equilibrio osmótico y como va allí hay una cierta clase de capacidad a la cual puede absorber el agua, pero eventualmente la presión dentro se vuelve tan alta que estas vesículas acaban de estallar. Así, una vez que estallan en las partículas que están residiendo aquí, salen y ahora están en el citoplasma no tienen que pasar por este duro ambiente de 2 a 3 pH y eso es esencialmente es un efecto de esponja de protones. Por lo tanto, espero que esto quede claro.
Por lo tanto, H plus está entrando para mantener la carga, el ion cloruro también entra. Ahora, usted tiene un montón y un montón de H más y iones de cloruro que están presentes en su sistema y debido a eso hay muchos más iones en sus vesículas que contienen estas partículas y que luego la liberación que entonces causa el desequilibrio en la ósmosis, y el agua entra para mantener ese equilibrio, y estas vesículas se hinchan, y finalmente se revientan después de una cierta presión se logra.
Por lo tanto, uno de los polímeros es muy ampliamente utilizado es polietilen amina. Es un polímero altamente cargado positivamente sólo porque tiene un montón de aminas terciarias y primarias y de nuevo muy ampliamente utilizado. Y luego hay otros mecanismos que puedes conjugar algunos péptidos, esto se adopta sobre todo a partir de una estrategia viral. Por lo tanto, algunos de los virus lo que hacen, es que tienen péptidos que van y hacen agujeros en la membrana.
Por lo tanto, estos péptidos irán y van a hacer un agujero a través del cual sus cosas pueden escapar cuando estas vesículas pueden estallar. Por lo tanto, estos son diferentes mecanismos que puede utilizar para clasificar de utilizar este efecto de esponja de protones o estos péptidos de creación de poros para salir de su membrana endosómica.

(Hora de la diapositiva: 18:22)

Hablemos de algunos métodos de síntesis de partículas. Por lo tanto, primero vamos a hablar de métodos químicos. Estos, para las partículas poliméricas, implican algún tipo de una polimerización. Por lo tanto, usted puede tomar el polímero en los estados confinados, y comenzar esta reacción química en el como la reacción química va a proceder más y más de ellos se entrelazan y por el tiempo que termina la acción es el fin de formar una partícula.
Pero para la reducción de partículas de metal, la oxidación, la cristalización, de las sales se utiliza bastante, por lo que se puede conseguir que se nos permite decir tener sal de oro. Por lo tanto, puedes tener una sal de oro y luego puedes reducirla o oxidarla para devolverla básicamente a la unidad de estado en la que empezarán a ordenar interactuar con los otros iones de oro y formar una partícula en función de qué concentración de la sal que has utilizado puede variar el tamaño de estas partículas.

(Hora de la diapositiva: 19:25)

Y luego hay un montón y muchos métodos físicos mucho más utilizados estos podrían ser la precipitación controlada del polímero. Por lo tanto, básicamente se puede tener un proceso de emulsión y vamos a describir esto en un poco más detalle a medida que vamos, pero se puede tener un proceso de emulsión y usted, digamos, forma estas gotas de emulsión con polímero más solvente. Pero este solvente es volátil, por lo que es que tiende a simplemente secar y una vez que esta concentración de polímero va a empezar a aumentar, así como esta cosa se va a reducir y eventualmente todo este polímero sólo se precipitará y forma una red física entrelazada, que entonces conduce a la partícula y cualquier droga que podría ser disuelta en aquí sólo es atrapado.
Y de nuevo, como he dicho, vamos a describir este proceso con más detalle. Por lo tanto, la evaporación solvente es de nuevo método muy similar aquí. Y podría haber otros métodos que la gente está usando, usted puede tener una coacervación compleja. Por lo tanto, discutimos brevemente sobre esto durante los hidrogeles iónicos el mismo mecanismo también puede ocurrir a escala nano dependiendo de las concentraciones y relaciones o cosas diferentes que están usando. En realidad se puede eliminar activamente el disolvente en lugar de sólo confiar en que se evapore su proceso para la fusión en caliente, secado por pulverización, se puede separar las cosas por separado y que puede dar lugar a la formación de nano y micro partículas o se puede utilizar la sal para ordenar este tipo de separación o precipitación de los polímeros.

(Hora de la diapositiva: 21:06)

Por lo tanto, hablemos del método de evaporación del disolvente uno de los métodos muy utilizados.
Por lo tanto, primero vamos a hablar de un proceso único de emulsión. Y así, lo que típicamente se hace es esto contiene dos fases que tienes fase igual y fase orgánica, y en fase igual puedes tener un agua destilada con surfactante, en la fase orgánica puedes tener algunos solventes clorados o tal vez algo más que también contenga un polímero, dependiendo de si tu medicamento es hidrofílico o hidrofóbico que elijas estos métodos en este caso es en su mayoría utilizado para el medicamento que es hidrofóbico y voy a describir por qué.
Por lo tanto, usted agrega su medicamento en su fase orgánica porque si es un fármaco hidrofóbico sólo va a ser solubilizado en la fase orgánica y luego lo emulsionan y emulsionan sólo significa que los mezcla y le da algo de energía. Por lo tanto, cuando se da que esta fase orgánica no quiere interactuar con la fase acuosa en absoluto. Por lo tanto, lo que hicimos lo haremos primero si usted no da ninguna energía, usted tendrá la fase separada como esta.
Donde esta es su fase igual o fase orgánica o esto podría ser vice versa dependiendo de cuál es más pesado, y ellos simplemente se separarán. Pero cuando constantemente le doy energía y la fuerza a mezclar, se mezclarán, pero se mezclarán muy a regañadientes. Por lo tanto, lo que sucederá es a pesar de que han mezclado estas dos fases no querrán interactuar entre sí.

Por lo tanto, lo que sucederá es dependiendo de qué cantidad es más que actuará como una capa a granel y el resto de él sólo va a hacer esta separación de la fase micro y nano, que es básicamente evitar que la mayor parte del solvente orgánico de la interacción con el solvente acuoso.
Y así, cuanta más energía dé, más pequeños serán estos gotitos, y así es como se van a separar de la fase.
Y ahora digamos que este solvente orgánico es volátil o como se evapora a un ritmo muy rápido.
Por lo tanto, una vez que esto se evapora, lo que sucederá es primero que todos estos gotitos nos reduciremos y luego eventualmente lo que sea el polímero superará el límite de solubilidad porque el solvente se evapora constantemente y eso eventualmente causará que esta precipitación física de estas moléculas de polímero resulte en nano o en las micro esferas.
Así que, vamos a ver, por lo que uno de los ejemplos que es muy ampliamente utilizado para este tipo de proceso es PLGA o PLA micro partículas que son de nuevo bastante hidrofóbico. Por lo tanto, si está usando PLGA tiene que entrar en la fase orgánica, una de la fase orgánica que es muy utilizada ya sea cloroformo o DCM (diclorometano).
Por lo tanto, este proceso se conoce de nuevo como aceite en agua y la razón del aceite en el agua es porque si el aceite está en menor cantidad que este agua, por lo que esencialmente estas gotas de aceite están en el agua. Por lo tanto, es muy conocido como emulsión de aceite en agua o aceite en agua. Esto también podría ser petróleo en aceite dependiendo de la fase externa que esté usando. Por lo tanto, usted puede decidir usar en lugar de fase acuosa puede decidir utilizar otro aceite, pero este aceite es inmiscible con el otro aceite. Por lo tanto, en ese caso debe ser aceite-aceite, pero de nuevo no se utiliza típicamente para las aplicaciones relacionadas con el cuerpo porque siempre queremos las partículas que se hacen capaces de interactuar con el agua y así, para que una de la fase es típicamente acuosa.
Así que, como he dicho, si me hago zoom en estos pequeños gotitos que están evaporando solvente lo que esencialmente estás teniendo son estas cadenas de polímeros, cuando el tamaño está disminuido, estas cadenas de polímeros se están acercando cada vez más cerca y luego eventualmente son justas, no hay solvente, todo lo que tienes son estas cadenas de polímeros y por lo tanto, estas esencialmente representan una matriz sólida.
No hay ningún tipo de cápsula o partículas huecas aquí, estas son todas las matrices sólidas que se forman. Por lo tanto, este proceso dará como resultado una partícula tipo matriz, no una cápsula hueca.

El medicamento debe ser soluble y dispersable en la fase de solvente orgánico por lo que dije que se usa para medicamentos hidrofóbicos. Si el medicamento no es soluble aquí entonces no puede entrar realmente, sólo la droga es soluble aquí, también estará presente en estos gotidos que están aquí.
(Consulte la hora de la diapositiva: 26:08)

Y entonces el polímero se disuelve típicamente en un solvente orgánico volátil. Por lo tanto, como dije uno de los más comúnmente usa un cloruro de metileno o DCM. También se utilizan otros disolventes como el cloroformo y el acetato de etilo, pero tienen que ser volátiles. Quiero decir que si no son volátiles, entonces este proceso tomará para siempre para que se evapore y tuvieron que ser más volátiles que el agua porque usted no quiere que el agua se evapore primero.
La dispersión de la solución de fármaco polimérico se vuelve a emulsionar en volumen grande. Así que, como dije esto va a ser en exceso, mientras que, esto va a ser limitado y entonces típicamente algún tipo de un surfactante también se agrega. Por lo tanto, lo que hace el surfactante es simplemente localizarse en el borde de estas partículas debido a que estos son surfactantes tienen dominios que quieren interactuar con la fase acuosa que tienen dominios que quieren interactuar con la fase orgánica.
Por lo tanto, se estabilizan una vez que se forman estas partículas. Por lo tanto, usted no tiene que dar continuamente la energía durante la fase de evaporación. Usted puede simplemente dar la energía una vez por una cierta cantidad de tiempo y cuando estas gotas se han estabilizado debido a la presencia de estos surfactantes como el PVA, entonces usted puede dejarlo y no tienen que seguir dando energía a esto.

Y entonces esto se puede agitar bajo presión reducida y temperatura elevada, si quieres aumentar esta tasa de evaporación o puedes hacerlo a temperatura ambiente y presión normal también para dejar que estas partículas se endurezcan. Por lo tanto, vamos a parar aquí y seguiremos más en la siguiente clase.
Gracias.