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Module 1: Nano-y Micro-Partículas

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Hola a todos, bienvenidos a otra conferencia de Ingeniería y principios de la Entrega de Medicamentos. Hasta ahora en este curso hemos discutido varias cosas; inicialmente discutimos la farmacocinética, la farmacodinamia de las drogas, discutimos acerca de los pro-drogas. Y luego, de ahí en adelante empezamos a hablar de cómo podemos entonces cambiar esta entrega de medicamentos gratis a otra cosa así, que nos da una liberación sostenida muy alta, así como la entrega controlada.
Por lo tanto, en eso hemos discutido, en primer lugar, el conjugado de fármaco polimérico, que consiste esencialmente en añadir los polímeros a la droga que aumenta su tamaño, así como prevenir la degradación. Incluso hemos hablado de utilizar algún tipo de matriz para que pudiera ser un sistema de depósito. Por lo tanto, tienes un gran reservorio y luego tienes un lanzamiento lento. Por lo tanto, pocas drogas a través de eso sólo por difusión a través de un pequeño poro o por una presión osmóticamente impulsada que causa la liberación de esto.
Entonces también hemos hablado sobre la entrega basada en matriz. Por lo tanto, estos podrían ser no erosionables; eso significa que no se degradarán, pero entonces el medicamento puede salir lentamente de estos sistemas. Una vez que implantes esto tendrás que hacer básicamente una cirugía para meterlos primero y luego otra cirugía las sacas o puedes cambiar que para luego hacerlas bio-erodibles y lo que eso hace es, el implante solo será un erodes y como erosiona la droga saldrá. Podría ser una combinación tanto de erosión como de difusión y de esa manera, solo tendrás que hacer una cirugía porque una vez lo metes, después de un cierto periodo de tiempo que podría ser semanas o meses dependiendo de qué tipo de implante sea, solo se degradará y se irá.
Luego, finalmente, discutimos algún tipo de ejemplos de estos dos tipos de distribución de la matriz usando hidrogeles. Por lo tanto, los hidrogeles pueden volver a ser tanto erosionables como no erosionables, pero luego dependiendo de lo que esté usando en términos de polímero, podrían degradarse o podrían permanecer allí para siempre. Y luego discutimos cómo se están utilizando los hidrogeles para la entrega de medicamentos, cuál es el concepto allí. Por lo tanto, este es un método basado en la hinchazón y luego también discutir algunas de las matemáticas detrás de cómo averiguar la proporción de hinchazón que hay, cuánto el tamaño del poro está en un hidrogel. Por lo tanto, eso nos ayuda a definir qué tipo de medicamento usar y qué medicamento es factible, así como cuál será la tasa de liberación de la droga.
Así que, ahora así, estos eran todos los dispositivos macro más a menudo que no requerimos cirugía aunque en términos de hidrogeles, estábamos hablando de enlaces cruzados in situ, y eso significa que no tenemos que hacer cirugía que podamos inyectar directamente, sino para casi todos los demás tipos de aplicaciones que tenemos que discutir, hasta ahora, y en términos de matriz, reservorio y todo tipo de cosas. Estamos hablando de alguna cirugía pequeña o cirugía grande que se está realizando para poner estas cosas en y en algunos casos también otra cirugía que se realiza para sacarlos.
Entonces, hoy vamos a hablar de otra clase de dispositivos de liberación de medicamentos y estos son dispositivos macro y nano; y palabras muy grandes, famosas en estos días y mucho y mucha investigación está pasando en términos de hacer micropartículas, nanopartículas y luego usarlas para aplicaciones clínicas. Y por lo tanto, hablaremos sobre esto en un poco de detalle en cuanto a cuáles son estas cosas y cómo se están utilizando para diferentes aplicaciones.
(Consulte la hora de la diapositiva: 03:43)

Así que comencemos con las nano y las micropartículas. Así que, como lo que hemos discutido en el pasado con todo tipo de nuestros sistemas iniciales como matrices y reservorios, estos también son sistemas de depósito de liberación de control.

Muy similares a estas matrices, reservorios e hidrogeles, pueden tomar cualquiera de estas formas, pero ahora en lugar de tener un dispositivo macro grande, ahora se ha dividido eso en pequeños dispositivos. Y lo que eso te permite hacer ahora es, básicamente, inyectar directamente estos dispositivos en el cuerpo usando alguna jeringa-esto nos deja decir 1 centímetro o incluso más alto, pero ahora que estos son menos que, digamos, 1 milímetro, podemos usar jeringuillas estándar que están teniendo diámetros en algunas gamas de micrones y directamente inyectadas en un sistema de sibiler que queremos meterlos.
Por lo tanto, esto también le permite disminuir la entrega no específica de la droga a los tejidos no objetivo. Así que, digamos, si quiero entregar algo a mi cerebro, realmente no puedo poner un dispositivo a mi cerebro porque un cerebro es un órgano muy sensible y no quiero dañarlo. Así que, tal vez lo estaba poniendo debajo de mi piel en algún lugar y luego esperando que el medicamento luego salga de esto y se difunda y vaya al cerebro. Pero ahora, con estas inyecciones, puedo encontrar un pequeño bolsillo donde puedo inyectar sin preocuparse por el daño al cerebro en sí y por lo tanto, eso básicamente significará que más de mi medicamento va a conseguir la liberación en el tejido que quiero en lugar de acostarse en el cuerpo para difundirlo o para llevarlo a diferentes órganos.
Como dije, la de la mayor ventaja es su inyectable. Por lo tanto, realmente no hay necesidad de la implantación quirúrgica. Uno de los mayores problemas con esto son las visitas al hospital y el cumplimiento del paciente cada vez que hablamos de cirugía, los pacientes también están preocupados por sus vidas y eso puede ser un montón y muchas complicaciones que pueden ocurrir, la anestesia está involucrada y esas siempre pueden ser poco complicadas. Y luego están las posibilidades de que haya cada vez más infecciones porque una vez que tu cuerpo está abierto desde el ambiente, puedes contratar lotes y lotes de diferentes tipos de infecciones. Por lo tanto, todo eso puede ser contrarrestado usando estas partículas.
Es de nuevo una forma muy conveniente de entregar las cosas dentro de las celdas. Hasta ahora lo que hemos estado haciendo es, hemos estado confiando en el fármaco para ir y difundirse básicamente en la célula que está bien para las drogas pequeñas que son bastante anfifílicas o hidrofóbicas, pero para los medicamentos que son grandes e hidrofílicos o tal vez incluso cargados, esas moléculas de drogas no son realmente difusas en las células. Así que, digamos si quiero hacer un dispositivo o un medicamento que esté apuntando al ADN de una célula, entonces la célula es una muy buena barrera-estas membranas lipídicas que están representadas en la célula, cualquier tipo de molécula hidrofílica simplemente será repelida y no será capaz de entrar a la célula, pero hablaremos de cómo estas nanopartículas y micro-partículas pueden realmente ayudarnos a apuntar a este intracelular nichos bien si queremos apuntar a eso.
Y luego, por supuesto, pueden también poder dirigirlas más. Por lo tanto, que qué tipos de células o qué tipos de tejidos, queremos que vayan a pesar de que podrían ser administrados sistémicamente. Debido a que son pequeños y pueden dar vueltas y explorar su camino a través de diferentes áreas, se puede tener una situación en la que se puede poner un (ligando sobre ellos para el objetivo extra). Digamos, esto está fluyendo en un vaso sanguíneo; digamos que este es el vaso sanguíneo y sus partículas están fluyendo, digamos que esta es una región saludable, este es un tejido sano y luego este vaso sanguíneo ahora está atravesando para que digamos tejido enfermo.
Y tal vez usted hace a la enfermedad, puede haber algunos marcadores que están siendo expresados en estas células endoteliales que no están presentes aquí. Por lo tanto, lo que puedes poner lo que puedes hacer es, puedes poner un ligando subsecuente en estas partículas y ya que están fluyendo explorarán y esencialmente usan estos ligandos para unirse a los receptores y por lo tanto pueden impartir más especificidad. Porque lo que sucederá es más y más de estas partículas se acumularán en el sitio de la enfermedad mientras continúan fluyendo a través del tejido sano.
Por lo tanto, esa es otra manera de que estas partículas le dan mucho más control y orientación, entonces digamos un gran macro dispositivo. Y luego como el dispositivo macro, pueden mejorar la estabilidad del fármaco in vivo por supuesto, si hay enzimas que pueden degradar el fármaco, estas partículas al menos hasta que estén fluyendo en la sangre, evitarán que esta enzima tenga acceso a la droga. Y sólo cuando el medicamento se libera de la partícula o cuando llegan al sitio objetivo es que estos pueden actuar.
Por lo tanto, esto le da una estabilidad adicional para la molécula de fármaco. Y luego también mejora la vida útil por la misma razón-ahora este medicamento no es realmente responsable de degradarse debido a varios procesos que podrían estar presentes en su almacenamiento intermedio de almacenamiento o en condiciones de almacenamiento.
Por lo tanto, estos polímeros tipo de acto como escudo, por lo que, hasta que se dan y se administran en el paciente que podrían ser capaces de aumentar la vida útil del producto.
Por lo tanto, digamos si un medicamento fue muy responsable de la degradación en el tiempo debido a alguna contaminación particular en su almacenamiento o debido a algunas fluctuaciones de las temperaturas, estos polímeros pueden aumentar la vida útil de cualquier cosa entre 10 por ciento a 100 por ciento o simplemente depende de la droga que usted está usando.

(Hora de la diapositiva: 10:23)

Hablemos aún más sobre las partículas en la entrega de medicamentos. Por lo tanto, las partículas son bastante estándar, estas son algunas imágenes de SEM (imágenes de microscopio electrónico de barrido) las partículas, que muestra algunas partículas poliméricas de varios tamaños en esta mezcla.
Por lo tanto, vamos a definir pocas cosas. Por lo tanto, las micropartículas se definen típicamente en la literatura para un tamaño mayor que 1 micrón en cualquiera de las dimensiones, pero pueden ser esféricas pueden ser también algunas otras formas. Pero si el tamaño de partícula micro es mayor que 1 micra típicamente entre 1 a 100 que se define típicamente como una micropartícula. Nanopartículas definidas en el rango de tamaño de cualquier cosa entre 10 nanómetros a 1000 nanómetros, de nuevo estos son estos no son estándares-estos son algo que generalmente el campo sigue, pero lo que usted encontrará es incluso en la literatura las personas pueden tener una partícula de 2 micrones y pueden tener referencia a que es nanopartícula y viceversa pueden tener una partícula de 500 nanómetros a la que podrían referirse como una partícula micro.
Por lo tanto, estas definiciones son poco fluídicas, pero esto es lo que normalmente se está definiendo aquí. Las drogas son típicamente pequeñas moléculas-estas podrían ser proteínas (que son bastante grandes), estos podrían ser ácidos nucleicos, péptidos, enzimas -suelen estar encapsulados en estas partículas. Pero una cosa que usted encontrará diferente aquí en comparación con sus matrices es que también pueden ser adsorbidos o covalentemente vinculados a la superficie.
Así que, porque lo que has hecho ahora es, antes tenías un dispositivo macro, que tenía una cierta área de superficie, que era bastante baja cuando se compara la cantidad que se puede añadir aquí en el volumen masivo en este gran volumen a granel frente a algo en la superficie.
La proporción era bastante baja para la superficie, pero ahora lo que has hecho es que ahora has roto esto en varias pequeñas pequeñas partículas.
Por lo tanto, la cantidad de la droga que se puede cargar en la superficie se ha vuelto bastante significativa, cuando se compara con la cantidad de fármaco que se puede poner en el volumen a granel. Así que, con las micropartículas y las nanopartículas, ahora incluso tienes esa capacidad de que puedes poner las cosas en superficie y todavía estar en condiciones de cargar bastante droga. A medida que el tamaño disminuye, este área de superficie a la proporción de volumen aumentará.
Entonces, digamos para una partícula, ¿cuál es la superficie? Digamos que es una partícula esférica.
Por lo tanto, tenemos área de superficie y tenemos volumen. Por lo tanto, para la partícula esférica el volumen no es nada, pero V= 4πr3 /3 ¿Qué es el área de superficie para una esfera? No es nada, pero Superficie Área = 4πr2 cuando digo que el área de superficie por volumen aumentará a medida que el tamaño de partícula va hacia abajo.
Por lo tanto, hagámoslo.
Superficie/Volumen = 3/r esto es para una partícula esférica.
Por lo tanto, a medida que el r aumenta, la proporción disminuye y a medida que la r disminuye, esta proporción aumenta. Por lo tanto, eventualmente cuando se cambia de esto a esto y más abajo a las nanopartículas-digamos que estos son micro y luego usted va más allá a nano lo que va a encontrar es que la r está disminuyendo constantemente a medida que va allí y su área de superficie a la proporción de volumen es cada vez mayor. Por lo tanto, ahora, puede cargar más droga dentro de la superficie, luego en el volumen a un rango de tamaño determinado para una aplicación determinada. Y luego, por supuesto, estas partículas pueden ser en forma de como dije que pueden tomar varias formas, o bien pueden ser una matriz, o reservorios por lo que, usted puede tener una especie de partículas que son completamente huecas-usted puede cargar su medicamento en ellos. Por lo tanto, son una especie de imitador para el sistema de depósito o se puede tener una partícula que se llena completamente con polímero y entonces ese fármaco es esencialmente simplemente encapsulado entre estas cadenas de polímeros. Por lo tanto, esto es una especie de sistema de matriz y luego, como he dicho, los sistemas de matriz pueden ser erosionables o no erosionables.

Por lo tanto, estas partículas también pueden tener la misma forma, pueden degradar y liberar el fármaco o el fármaco sólo tiene que difundirse de estas matrices de polímero. Por lo tanto, todos ellos son bastante factibles las mismas aplicaciones, y el mismo tipo de cinética se aplica sólo el área de superficie y el volumen es cambiado.
(Hora de la diapositiva: 15:53)

Así que algunos términos más, definiciones aquí-lo que estamos viendo, es la filtración a través del riñón; por lo que, este es el riñón que se hace zoom. Y lo que estamos viendo aquí es la interfaz entre los vasos sanguíneos y las células del riñón. Por lo tanto, hemos discutido esto brevemente antes, pero ahora estamos tratando de averiguar qué nos dará una mayor circulación de estas partículas, in vivo. Por lo tanto, si tengo una partícula que es, digamos, en el rango de tamaño de 100 nanómetros lo que sucederá es que el endotelio en sí es lo suficientemente apretado que estas partículas no pueden entrar en las células del riñón o el tejido del riñón.
Así, estas células endoteliales y cualesquiera que sean las proteínas de la superficie y las glicoproteínas que están presentes podrán bloquear eso. Ahora que su tamaño disminuye de 100 nanómetros hasta 10 nanómetros, este bloqueo seguirá ocurriendo, pero seguirá reduciéndose. Una vez que baje por debajo de 6 nanómetros donde estas partículas están ahora entre 2 a 6 nanómetros, pueden pasar por esa y otra vez las partículas más pequeñas son, más la permeabilidad.
Por lo tanto, lo que usted encontrará es en ellos comenzará a ir en el tejido del riñón en números más altos a medida que va hacia abajo. Sin embargo, lo que ocurre es en una cierta gama de tamaño digamos por debajo de 1 nanómetro o alrededor de 1 a 2 nanómetros lo que sucederá es, ahora los tamaños son tan pequeños que podrían empezar a interactuar con esta superficie de glicoproteína. Por lo tanto, si hago zoom en esto no es esencialmente nada, sino una superficie celular con un montón de proteínas y porciones de azúcar que están presentes en la membrana celular.
Así que, más temprano lo que estaba sucediendo si tengo partícula que es bastante grande en comparación con todas estas, esta partícula ni siquiera iba allí y sólo saldrá de alguna zona circundante. Pero ahora que la partícula ha disminuido y se convirtió en un tamaño que en realidad puede entrar en estos glicócalyx o glicoproteínas, lo que sucederá es la partícula que comienza a entrar allí es atrapado, entonces tiene que pasar por una larga ruta tortuosa antes de que pueda salir. Por lo tanto, debido a eso ahora su tiempo de residencia o al menos la filtración a través de riñón se ha vuelto más baja y baja.
Por lo tanto, esto sucede en cierta medida y entonces habrá un tiempo en que este tamaño se vuelve tan pequeño que incluso si es interactúa con él todavía va a través de. Por lo tanto, lo que se encuentra es la filtración por el riñón esencialmente actuar como un pase de banda, donde cualquier cosa por encima de 6 nanómetros no se filtra en absoluto. Mientras que, a medida que disminuye el tamaño de 6 nanómetros hasta 1 nanómetro más y más partículas se despeja. Pero si vas más abajo, entonces da mucha más resistencia también. Por lo tanto, eso es sólo algo para entender y recordar.
Por lo tanto, de nuevo y esto es sólo describir lo que acabo de decir. Por lo tanto, las nanopartículas con el diámetro hidrodinámico de más de 100 no pueden atravesar al endotelio, en entre 6-10 nanómetros, no pueden cruzar esta membrana del sótano, que es bastante impermeable a cualquiera de estas partículas. Una vez que baje entre 1 y 6 nanómetros, pueden pasar por esta membrana del sótano. La membrana del sótano no es nada, sino una membrana por debajo de las células endoteliales y cuanto más pequeñas sean más rápidas subirán a un nanómetro más o menos. Y luego las nanopartículas con el diámetro hidrodinámico incluso menos de 1 nanómetro interactuarán entonces con este glicócalyx endotelial y eso significaría que una vez que estén en ese rango de tamaño en el tamaño de poro similar. Ellos interactuarán más tendrán un camino más largo, entonces tendrán que viajar y eso hará que estas partículas más pequeñas tengan una residencia más grande en el vaso sanguíneo en esta región, entonces digamos una partícula más pequeña.

(Hora de la diapositiva: 20:15)

Y hablemos de cómo la carga juega un papel. Digamos ahora que las partículas también pueden ser cargadas que todavía están moviéndose alrededor. Por lo tanto, la carga podría ser negativa, neutral o positiva. Entonces, ¿qué sucede en las tres condiciones? Así que, como vemos aquí, si es bastante neutral, realmente no hay una gran cantidad de interacción que está sucediendo. Por lo tanto, puede tener un cierto tipo de flujo a través de eso, pero la propia membrana del sótano se carga negativamente. Por lo tanto, si usted tiene partículas cargadas positivamente, debido a la interacción electrostática cada vez vendrán más y tendrán un flujo más alto a través de eso.
La carga débilmente negativa tampoco realmente juega mucho, pero si se carga altamente negativamente, serán repelidos por la membrana del sótano y tendrán un mayor tiempo de circulación. Así que, eso es lo que se escribe aquí. Por lo tanto, las nanopartículas de carga esencialmente positivas se borran más rápido que las neutrales, seguidas por las partículas cargadas negativas debido a la membrana del sótano, que se carga negativamente y por eso se ve el efecto que acabo de describir. Voy a parar aquí mismo y seguiremos en la siguiente clase.
Gracias.