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Module 1: Sistemas de liberación e hidrogeles

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Hola a todos, bienvenidos a otra conferencia para la Ingeniería de Entrega de Drogas y Principios. Hagamos una rápida recapitulación de lo que hicimos en la última clase.
(Consulte la hora de la diapositiva: 00:36)

Por lo tanto, continuamos nuestras discusiones sobre hidrogeles, como hemos comentado, ¿qué son los hidrogeles? Los hidrogeles son estos geles altamente hidrofílicos, que se hacen a partir de polímeros hidrofílicos y tienen la capacidad de absorber lotes y mucha agua y pueden hincharse.
Así que, por qué son muy importantes es porque en primer lugar son muy similares a cómo es el tejido normalmente. Por lo tanto, si usted mira los lotes de tejido de los componentes de ECM son los hidrogeles ellos mismos, son extremadamente hidrofílicos y están encapsulando todo tipo de células donde las células luego utilizan varios procesos para sintetizar más ECM, así como hacer su funcionamiento normal.
Así que, dentro de los hidrogeles, habíamos discutido bastantes variaciones de ellos, discutimos de forma física, habíamos discutido el químico y luego también discutimos hidrogeles iónicos y luego seguimos adelante en la última clase y hablamos in situ

Geles de reticulacion. ¿Y qué son estos geles de reticulación in situ? Significa, que se entrelazan en el sitio y el interés del sitio para nuestra aplicación es el cuerpo humano o cualquiera.
Entonces, en ese sentido; eso significa, que cuando inyectamos estos precursores de hidrogel, que son típicamente en formulaciones líquidas en el cuerpo, se reticularán en ese entonces y allí y esto podría estar sobre la base de varias cosas, esto podría ser sobre la base del tiempo, esto podría ser sobre la base de la temperatura, por lo que todos estos son bastante factibles. Y luego discutimos un papel en el que se usaba maleimida como uno de los métodos de reticulación para fabricar hidrogel.
Por lo tanto, se trata de hidrogeles basados en PEG de los que hablamos y maleimida fue uno de los grupos químicos que estaba reaccionando con tioles. Así, este fue PEG que está reaccionando con péptidos, que tenían tioles en ambos extremos y que y este PEG era por supuesto, el PEG de cuatro brazos con maleimida en los cuatro extremos.
Y eso esencialmente llevó a la reticulación y lo que encontramos era básicamente que había varias quimiisterías que pueden llevar a la producción de los hidrogeles, pero entre las cuatro porciones que este grupo había comparado, encontraron que maleimida era por mucho el más eficiente, así como también muy adecuado para cualquier aplicación in situ, así porque el gel era entonces capaz de cruzar el enlace y luego adherirse al tejido también.
Entonces, ahora que hemos descrito todo esto vamos a discutir algunas de las matemáticas hoy en día en cuanto a cómo podemos calcular cuál es el tamaño del poro, cuáles son las diferentes formulaciones que conduce a diferentes tamaños de poro. Entonces, ¿cómo vamos a hacer eso?

(Consulte la hora de la diapositiva: 03:19)

Así que, para el propósito de esta clase solo vamos a hablar de hidrogeles neutros y vamos a definir tres de los términos y dar las ecuaciones a medida que vamos avanzando en la actualidad. Entonces, lo primero es la teoría de Flory Rehner y lo que es? Es básicamente una teoría que define cómo sucede la reticulación de los polímeros en gel. Entonces, lo que están proponiendo es que haya una distribución gaussiana las cadenas de polímeros que se encuentran en la naturaleza y que es una buena suposición para hacer dado lo que vemos en la literatura. Y el grado en el cual una red de polímero se hinchará va a ser gobernado por las fuerzas retractivas elásticas de las cadenas de polímero, así como la compatibilidad termodinámica del polímero.
Y, entonces, lo que esencialmente esto significa es que digamos que tengo un polímero que está reticulado. Así que, ahora, como dije estos son hidrogeles y tienden a absorber el agua, pero hay algunas limitaciones a él, por supuesto, termodinámicamente su favorable para que el agua para entrar e interactuar con estas cadenas poliméricas. Por lo tanto, es ahí donde viene la compatibilidad termodinámica del polímero, mientras que, como sigue observando el agua, estas cadenas aquí se estirarán.
Así que, eventualmente esto va a llegar a una formación como esta y digamos que si continúan estirando van a llegar a formación como esta, pero eventualmente estas cadenas mismas empezarán a tener tensiones porque; obviamente, son una especie de crosslined en estos sitios y hay una limitación a la cantidad que estos pueden ser estirados. Por lo tanto, ahí es donde entran las fuerzas retractivas elásticas.

Entonces, ahora estas cadenas van a tratar de llevar este gel de polímero de regreso a su estado original y así su equilibrio de fuerza entre estas dos fuerzas la afinidad por el agua para ser absorbida en el sistema, así como las fuerzas elásticas retracivas de estas cadenas para ordenar de resistir eso y volver a su estado de origen. Por lo tanto, esencialmente eso es lo que definirá es en qué etapa en el equilibrio el hidrógeno se detendrá a la derecha. Así que, ahora, tenemos ese concepto claro.
(Consulte la hora de la diapositiva: 05:42)

Entonces, por lo tanto, la energía libre total al hincharse será dada por ¿qué? Será esencialmente la energía libre total será igual a la energía libre debido a las fuerzas elásticas, así como la energía libre debido a la mezcla. Ahora, con respecto al número de moléculas solventes en el sistema, estamos diciendo a una temperatura constante y presión por supuesto, cambiamos esto, el estado final del hidrógeno cambiará, si aumentas la temperatura tal vez se hinchará más, si cambias la presión tal vez se hinche más o menos dependiendo de lo que estés haciendo con la presión.
Entonces, podemos entonces esencialmente convertir este deltaG a delta μ que es el cambio potencial químico y básicamente podemos decir que cualquier cambio que hayamos visto en el potencial químico será igual al cambio en el potencial debido a elástico, así como el cambio en el potencial debido a la mezcla y la mezcla es por supuesto, la mezcla termodinámica del agua con las cadenas de polímeros. Por lo tanto, de nuevo como he dicho, el μ1 es un potencial químico del disolvente en el gel polimérico, así como μ1,0 es potencial químico en los disolventes puros.

Por lo tanto, estamos asumiendo que se formó en el disolvente puro y luego se mezcla en este nuevo solvente ahora, dentro del gel de polímero ahora. Por lo tanto, pero sabemos en equilibrio, no cambiaría realmente su estado. Por lo tanto, básicamente habría alcanzado este equilibrio entre estas dos fuerzas. Por lo tanto, sabemos que en el equilibrio, el término de la mano izquierda que es el cambio en el potencial se convertirá en cero. Entonces, eso significa, entonces el elástico y la mezcla de cambio potencial químico tendrá que ser igual a, para que se equilibren entre sí.
(Consulte la hora de la diapositiva: 07:32)

Así que, ahora que hemos establecido eso, veamos cómo podemos definir el delta μ para la mezcla. Por lo tanto, esto es por supuesto, relacionado con el calor de la mezcla y la entropía de la mezcla. Por lo tanto, esto se puede definir directamente ya que la mezcla de delta μ es igual a la RT con esta expresión. No voy a entrar en la derivación de todas estas ecuaciones. Por lo tanto, donde sabemos que el chi es la interacción del solvente del polímero así, cómo el polímero y el solvente están interactuando.
Por lo tanto, esto va a cambiar si usted cambia el polímero, esto va a cambiar si usted cambia el solvente. Y luego los V2s que ya hemos definido antes no es nada, sino la fracción de volumen de polímero del gel. ¿Qué pasa con el cambio de potencial químico elástico?
Así que para el gel reticulado en ausencia de cualquier disolvente se calcula por esa teoría de la elasticidad del caucho.
Así que, por supuesto, este caso con nosotros diciendo en la ausencia de cualquier solvente es una especie de inexistente porque el hidrogel sólo se formará cuando hay algún tipo de solvente que no se puede esperar sólo las cadenas de polímeros para mezclar simplemente porque no habrá difusión, no hay ninguna clase de interacciones sucediendo. Por lo tanto, esto es sólo un caso hipotético por ahora, pero el delta μ elástico para estos geles se calculará esencialmente por la teoría de la elasticidad del caucho y esto se puede expresar como delta μ elástico se expresa entonces como este término donde de nuevo ahora hemos definido un par de términos. Por lo tanto, este es el volumen específico del polímero.
Por lo tanto, cuál es el volumen específico del polímero en sí V1 es el volumen molar del solvente, por lo que entonces define esto cuánto del solvente está allí. Mn es el peso molecular de la cadena de polímeros lineales, por lo que esto es esencialmente lo grande que es su cadena, por supuesto, que va a ayudar con eso y lo que es Mc? Mc que habíamos definido antes es esa distancia entre el crosslink.
Así que, esencialmente como discutimos en la última diapositiva, tienen que equilibrarse entre sí, ya que estos dos términos deberían equilibrar en equilibrio. Podemos entonces equiparar y ordenar de solución para lo que es el Mc con otros términos y de nuevo Mc fue la longitud entre los enlaces cruzados, la longitud promedio entre los enlaces cruzados.
(Consulte la hora de la diapositiva: 09:56)

Así que, ahora que tenemos este término matemático; como ya dijimos en la diapositiva anterior que esto es en ausencia de algún solvente y esto no es realmente ningún fisiológicamente relevante, esto toda la reticulación en el hidrogel que verás va a estar en presencia de algún solvente.

Así que, ahora si añado el disolvente e intento corregir esta ecuación para reflejar que, lo que haré es, esto se hizo por modificación a la teoría de Flory Rehner por Peppas y Merrill y lo que se hace es que tenemos que incluir la densidad de fracción de volumen de las cadenas de polímeros durante el crosslinking. Entonces, hemos definido un nuevo término llamado v2r que es esencialmente la fracción de volumen del polímero en ese estado relajado y cuando digo estado relajado, ¿cuál es el estado relajado? Así que, digamos si estoy haciendo la síntesis del hidrogel en vamos a decir 100 micro litro de una solución y se forma el hidrogel. Entonces, como cuando se forma inmediatamente lo que es el tipo de la fracción de polímero de volumen en ese estado.
Por lo tanto, se trata de un estado relajado, que esencialmente se acaba de formar. Obviamente, como más y más tiempo se da esto, porque quiere interactuar más con el agua, esencialmente comenzará a hincharse y en cierto equilibrio se detendrá. Por lo tanto, podemos llamar a éste como un estado hinchado.
O alternativamente lo que podemos hacer es que podemos dejar que se seque, podemos usar algún vacío alto o simplemente podemos secarlo en el aire y así esto es seco con el tiempo, esto fue tiempo en el agua. Por lo tanto, si lo dejo secar estas cadenas de polímeros colapsarán aún más y esto en realidad no es nada, sino estado seco.
Por lo tanto, acabamos de definir estado relajado, estado inflamado y estado seco; obviamente, en estado seco si estamos diciendo que lo secamos completamente, que no hay agua presente lo que le dará que le dará esencialmente qué cantidad de peso realmente comenzó con. Así que, por lo que estos son el par de términos, pero básicamente esa ecuación anterior para μ elástico entonces se corrige por este término de v2r, por lo que entonces se refleja aquí.
(Hora de la diapositiva: 12:53)

Así que, de nuevo relajar el estado es básicamente inmediatamente después de la reticulación, pero antes de la hinchazón. Por lo tanto, ahora podemos equiparar la mezcla de delta μ con el delta μ elástico como lo hicimos en la última diapositiva sólo porque tiene que estar equilibrándose entre sí en estado de equilibrio y luego lo que obtenemos es esencialmente, una ecuación modificada que luego define a Mc como una función de varios otros parámetros que podemos calcular o determinar utilizando varias técnicas.
(Consulte la hora de la diapositiva: 13:28)

Así que, continuando más con la teoría de la elasticidad del caucho, por lo que los hidrogeles, estos son de nuevo similares a los cauchos naturales. Por lo tanto, la capacidad de deformarse es alta bajo tensiones bajas y se puede cambiar, por lo que se puede considerar que son elásticos esencialmente. Así que, ahora mismo estamos hablando de cómo surgió esta elasticidad del caucho. Entonces, estamos diciendo que para las deformaciones que son menos del 20 por ciento, podemos decir que se trata de deformaciones elásticas y esto fue desarrollado originalmente por Treolar y Flory para goma y luego fue modificado posteriormente por la Flory para reflejarlo para hidrogeles.
Y de nuevo como dije que, esa teoría fue desarrollada inicialmente para reflejar el cambio en ausencia de solventes y luego fue modificado aún más por Peppas y Merrill y con la teoría de la elasticidad del caucho, están diciendo que si tau es el estrés aplicado a la muestra de polímero y rho es la densidad del polímero en sí, entonces usted puede ordenar de equiparlos en la base de esta ecuación.
Así que, ahora tenemos otra ecuación, por lo que tau es algo que estamos aplicando el estrés para, por lo que podemos utilizar algunos instrumentos como reómetro y todos para saber qué es el tau y que nos dará otra ecuación junto con la última ecuación para poder hacernos alguna idea en cuanto a cuáles son los diferentes Mc y v2s y v2r. Y entonces de nuevo alfa aquí representa el término de alargamiento, por lo que esto es básicamente el alargamiento debido a la tensión aplicada y como dije el aparato de prueba de tensión se puede utilizar para medir esta elasticidad de goma para muestras de hidrogel.
(Hora de la diapositiva: 15:17)

Así que, ahora para hacer lo que es el cálculo del tamaño del poro que es lo que eventualmente queremos conseguir en. Así, de nuevo este es el uno de los parámetros más importantes en el control de la tasa de liberación de fármaco de hidrogel derecho porque si tengo para el mismo fármaco y para la misma concentración si cambio el tamaño del poro de digamos 10 nanómetro a 15 nanómetro,

ahora será mucho más fácil para el fármaco salir de la red de hidrogel, entonces será cuando el tamaño del poro es bajo. Y así que ese es uno de los parámetros más importantes que tenemos que definir. Realmente no puedo tratar de entregar digamos un medicamento que es de 15 nanómetros de diámetro a través de un hidrogel que solo tiene poros de 10 nanómetros porque esas moléculas de fármaco no podrán ni siquiera salir físicamente del hidrogel.
Por lo tanto, esto es algo que definitivamente necesitamos definir y luego podemos medir directamente que usando algunas técnicas como la microscopía electrónica o la dispersión de la luz, el problema con la microscopía electrónica es que esto se hace típicamente en alto vacío. Por lo tanto, a pesar de que usted conseguirá alguna idea en cuanto a cuál es el tamaño del poro, pero entonces ya que esto se hace en alto vacío, esto es esencialmente dando su tamaño de poro en estado seco. Sin embargo, cuando ponemos este hidrogel en el cuerpo o lo usamos en para cualquier aplicación biológica, su siempre va a estar en medios acuosos.
Y ahora ya que está en medios acuosos este tamaño de poro cambiará porque tiene mucha más agua a su alrededor va a haber hinchazón y todo eso y así el valor que obtendrás no va a ser exacto, por lo que realmente no puedes confiar en estos datos de alto vacío para el tamaño del poro. A pesar de que luego se puede usar esto para comparar entre diferentes hidrogeles, pero esa comparación también tendrá algunas advertencias a la misma.
Por lo tanto, como hemos dicho el peso molecular entre los enlaces cruzados es una medida indirecta al tamaño del poro derecho quiero decir si estoy diciendo que, si esta longitud es Mc como esta longitud aumenta el tamaño del poro también aumentará. Por lo tanto, es una medida para eso, por lo que la expresión matemática del tamaño del poro es entonces dada por

2 1/2 0 ()
-de-día-de-largo--r Así, básicamente el cuadrado medio de la raíz de lo que es el extremo no perturbado para poner fin a la distancia entre las cadenas de polímero. Entonces, esencialmente esto es Mc en sí, pero define de alguna otra manera, de modo que su siempre positivo.

(Consulte la hora de la diapositiva: 17:55)

Así que, ahora asumiendo eso y suponiendo que hay hinchazón isotrópica del gel, así que; eso significa, que digamos si esto es la hinchazón, entonces su suceder isotropicamente, lo que significa que todas estas longitudes aumentarán en lugar de tener un aumento como este, estoy diciendo que esto es incorrecto, pero esto es correcto, esto es una hinchazón isotrópica y esa es una buena suposición para hacer a menos que haya algo de inhomogeneidad en el gel.
Entonces, si asumo que entonces lo que podemos decir es que el alfa que es el elongación no es nada, pero va a ser proporcional a la raíz del cubo, la raíz de cubo negativa de los v2s que es la fracción de volumen en el solvente. Y entonces el n naught se calcula a través de la relación característica de la flor N que luego se define empíricamente como este donde l es la longitud de enlace a lo largo de la columna vertebral.
Por lo tanto, típicamente 1.5 a 1.7 angstrom para diferentes polímeros, aquí es un ejemplo de 1.4 angstrom para los polímeros de vinilo y N es el número de enlaces por cadena. Por lo tanto, si sé cuál es la longitud de los bonos estoy diciendo que hay N número de enlaces por cadena que está relacionado con la densidad de reticulación también. Así, M0 siendo el peso molecular del monómero, vendrá esto se convertirá en

0 2 M M N c

Por lo tanto, esencialmente estamos diciendo si esta es la cadena y entre la columna vertebral, cada lazo es dejado decir 1,54 angstrom esto para los polímeros de vinilo y es el número de enlaces por cadena.
Por lo tanto, cuántos enlaces de tales están allí, entonces podemos clasificar N como el 2M c por M 0, donde M0 es básicamente el peso molecular total de la cadena.
Por lo tanto, si combino estas dos ecuaciones el tamaño de poro de las redes hinchadas y luego expresamos como, por lo que, todo lo que estoy haciendo es recombinar las ecuaciones anteriores con estas ecuaciones y lo que voy a obtener es un valor para el tamaño de poro definido con algunos otros términos y que es cómo puedo encontrar entonces cuál es el tamaño de poro de mis hidrogeles.
Por lo tanto, un cálculo bastante complejo hasta aquí, pero entonces te daré un ejemplo ahora de lo que normalmente se hace en el campo si estás haciendo un hidrogel, lo que lo hará más sencillo.
(Hora de la diapositiva: 20:35)

Por lo tanto, aquí hay un ejemplo específico. Así que este es un ejemplo específico está buscando la polimerización de dos tipos diferentes de PEG. Por lo tanto, tienes un oligo PEG fumarato y un diacrilato de PEG, es de nuevo una reacción radical que usas algún iniciador, por lo que en este caso persulfato de amonio.
Y lo que sucederá es que estos lazos radicales comenzarán a reaccionar con el fumarato de PEG esencialmente llevando a una red entrecruzada que se define aquí.
Así que esto es, por supuesto, ejemplo del grupo de Miko en la Universidad Rice en EE.UU. y lo que han hecho es que forman hidrogeles que han llamado hidrogeles OPF. Y los diacrílicos de PEG pueden ser usados por un iniciador radical como persulfato de amonio itout la necesidad de luz UV y luego los enlaces de éster de los bonos de éster en una forma que son nuevamente hidrolizables.
Por lo tanto, todos estos bonos de éster, estos pueden ser degradados por el agua y el propósito original de este hidrogel es para su uso como un tipo de tejido imitador de uso como potencial de liberación controlada como matrices de ingeniería en absoluto.
(Hora de la diapositiva: 21:50)

Así que, veamos lo que han hecho en términos de caracterización, cuál es el tamaño de poro de este hidrogel particular que han formado. Por lo tanto, lo que hicieron es para el PEG que tienen diferentes pesos moleculares PEG que tienen uso. Por lo tanto, forman tres tipos diferentes de geles definidos como PF10K, PF4K, PF1K y que esencialmente le está diciendo cuál es la longitud del PEG que usaron.
Y entonces lo que hicieron es solo formar el gel que utilizan estas placas de cultivo celular que suelen tener pozos y dependiendo de lo grande que sea esa placa de cultivo celular, estos pozos pueden ser de 10 milímetros, 16 milímetros o algo más, en este caso han usado discos de 10 y 16 milímetros. Y luego una vez que lo han formado, por lo que ese es el estado relajado y luego lo que han hecho es entonces tomado estos discos porque ahora el hidrogel adquiere la forma que sea estaba ahí y esto es una forma de disco. Por lo tanto, ahora se toman estos discos y lo colocan en un volumen muy grande relativamente en comparación con el tamaño del gel de agua a 25 grados centígrados.

Y entonces lo que hicieron es con el tiempo que han hecho experimentos. Así que en el momento en que el disco se formó a la hora 0, han pesado eso y luego han seguido pesándolo en diferentes momentos a la derecha y luego también han medido el diámetro que básicamente está usando calibres ya definidos aquí es de 10 milímetros o 16 milímetro.
Así que, ahora cómo se calcula la relación de hinchazón, por lo que está diciendo que si se hincha es porque muchos y mucha agua había pasado. Por lo tanto, estamos diciendo que debido a que el agua entró, después de la hinchazón hay un cierto peso Ws y antes de la hinchazón hay un cierto peso Wd y entonces la proporción es básicamente cuánto ha crecido. Si se hinchó dos veces, entonces lo que ha pasado es ahora tenemos una relación de hinchazón de uno, por lo que se ha convertido en el doble del tamaño.
Y así ahora han determinado y lo que encontraron es si están usando un 1K, 4K o 10K encuentran que la relación de hinchamiento es diferente y notan cómo como estás aumentando el peso molecular de la cadena, esta relación de hinchazón está aumentando dramáticamente, correcto, es que está siendo todo el camino hasta 3 ya que has aumentado el peso molecular de la cadena que estás usando.
(Hora de la diapositiva: 24:13)

Entonces, ahora pueden aplicar la ecuación de Peppas Merrill para Mc y otra vez simplemente reiterarlo aquí; aquí está el derecho tau. Así que, ahora, si quieren aplicar que hay varios parámetros que no saben, lo que es v2s, lo que es v2r, por lo que estos son fáciles de averiguar. Entonces, lo que pueden hacer es, pueden usar la sartén colgante y medir esto, por lo que v2r no es nada, sino peso del polímero dividido por el peso de este término y luego de manera similar Vp que es el del polímero no es nada, sino cuánto has agregado el agua dividido por la densidad. Por lo tanto, una vez que aplique todas estas ecuaciones y obtenga algunos de los valores de diferentes parámetros reportados en la literatura, usted puede hacer esto en diferentes solventes también, usted puede hacer esto en hexano.
(Consulte la hora de la diapositiva: 25:06)

Y así que lo que acabas con es esencialmente aplicar y encajar todo este valor se consigue un Mc para diferentes geles. Por lo tanto, tienes PF1K, PF4K, PF10K y nota cómo el peso molecular entre crosslink también ha aumentado. Así, sí que se fue todo el camino de 2000 gramos por mole a 6250 gramos por mole.

(Consulte la hora de la diapositiva: 25:33)

Y luego una vez que usted tiene que usted puede simplemente poner esto en el cálculo del tamaño del poro y esencialmente sólo aplicar esto en todo, donde tenemos 1.47 es la longitud de la angstrom entre estos enlaces de polímero en la columna vertebral.
(Hora de la diapositiva: 25: 5)

Por lo tanto, si usted aplica que lo que usted encontrará y Cn es básicamente tomado de la literatura y lo que usted encontrará es el tamaño de los poros aumenta de 76 angstrom que es esencialmente de 7.6 nanómetro a 16 nanómetros. Por lo tanto, este tipo de reitera si que si usted aumenta el peso molecular del polímero en sí obtendrá un mayor tamaño de poro.

Entonces, vamos a parar aquí, estos son algunos de los términos que hemos usado para definir cuál es el tamaño del poro, cuál es el peso molecular entre crosslink. Muchas ecuaciones complejas aquí hemos asumido algunas de las cosas aquí, así como hemos tomado esta ecuación literatura y no hemos entrado en la derivación. Por lo tanto, esto es sólo algunas de las maneras en que usted puede determinar cuál es el tamaño del poro de un hidrogel que usted está haciendo o usando. Seguiremos en la próxima clase.