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Module 1: Sistemas de liberación e hidrogeles

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Hola a todos, bienvenidos a otra conferencia para la Ingeniería de Entrega de Drogas y Principios. Ahora estamos bastante profundos en los sistemas novedosos a la clase de hacer la liberación sostenida y de la droga durante un largo período de tiempo. Y hemos hecho muchas cosas en las últimas clases, incluyendo los conjugados de los fármacos del polímero, después de eso hablamos de algunos sistemas de depósito. Y en la última clase estábamos hablando de algunos sistemas no erosionables. Así que, hagamos una rápida recapitulación de lo que hicimos en la última clase.
(Hora de la diapositiva: 00:57)

Por lo tanto, en esto primero le dimos algunos ejemplos más del sistema de depósito uno era tabletas de Procardias. Esencialmente, las tabletas que llevan un agujero en ellas y se conducen osmóticamente. Por lo tanto, el agua entra a través de la membrana semipermeable y luego, empuja la droga para salir; le da unas 24 horas para que la droga salga antes de que se excrete.
Y luego, lo siguiente de lo que hablamos era de bombas de Alzet, muy utilizadas en la investigación para animales y otra vez un sistema muy similar, pero diferente diseño a este. Y a través de la cual, de nuevo el concepto es el mismo. El agua está entrando a través de la ósmosis debido al gradiente de sal más alto aquí y luego, esto está empujando la droga para salir a través de este

poro. Entonces, hablamos de sistemas de matriz no erosionables; son sistemas que no se erosionan, pero el fármaco se suspende en ellos o se disuelve en ellos. En lugar de confiar en y el agua que entra y empuja y conducir esta fuerza de la droga para salir es esencialmente esta difusión de la droga a través de esta matriz.
Y así, en este tenemos cuatro ejemplos o cuatro casos diferentes; de los cuales discutimos dos la última vez, uno era que el fármaco se disuelve y se distribuye a través del polímero y el fármaco realmente puede difundirse a través de las cadenas poliméricas por todas partes a través del polímero. Y luego, lo siguiente que discutimos fue el mismo ejemplo en el que, el fármaco realmente puede difundirse en todo el sistema polimérico, pero no es soluble, actualmente está disperso. Por lo tanto, necesita que el solvente venga a disolverlo, antes de que comience su difusión.
Así, se dio el ejemplo y se hicieron las derivaciones. Y se ve algo así donde, tienes sistema polimérico y luego, se dispersa el fármaco. Y como el agua entra, disuelve el fármaco; el fármaco se mueve hacia fuera se vuelve más soluble y hay este frente entre el fármaco disperso y disuelto, que se mueve hacia el interior del dispositivo.
(Consulte la hora de la diapositiva: 03:01)

Por lo tanto, veamos los otros dos casos del sistema no erosionable. Por lo tanto, el caso III y el caso IV son muy similares a los que ya hemos discutido antes. Así, estos pueden ser ambos dispersos y disueltos en el caso III y el caso IV respectivamente y se difunde a través de

canales. Entonces, lo que estamos diciendo ahora es que si el dispositivo está ahí en el momento de la formación siempre hay algunos defectos que están ahí.
Por lo tanto, tal vez las cadenas poliméricas están bastante cerca, pero entonces, siempre hay áreas donde, la cantidad de la cadena polimérica podría ser más baja. Por lo tanto, forma estas micro regiones, donde el fármaco se acumula en el dispositivo y también está conectado a otras micro regiones a través de pequeños poros, que son lo suficientemente grandes como para permitir que ese medicamento salga.
Por lo tanto, esencialmente si el medicamento tiene que salir de aquí y todo esto está bien empacado y la droga tendrá que difundirse de un canal en otro reservorio y luego, salir del borde que le permite salir. Y de nuevo si el medicamento no es soluble entonces, el agua tendrá que entrar y disolver el fármaco y luego, tendrá que salir a través de estos poros y canales.
(Consulte la hora de la diapositiva: 04:26)

Entonces, ¿cómo podría entonces modelar esto? Bueno, antes de hacer eso, necesitamos definir algunos de los términos que definen estos canales y estos poros. Entonces, una es la porosidad, que se define como lo que es la densidad del material es, qué medidas volumétricas puedes hacer.
Así que, puedes hacer algunos experimentos de lixiviación líquida, puedes hacer imágenes, puedes mirar dónde están los poros y dónde los canales y obtener mi idea de la porosidad de tu dispositivo.

Y luego, lo siguiente que necesitas medir es cargar la tortuosidad. Por lo tanto, la porosidad es esencialmente sólo decir que hay poro y la cantidad de poros están presentes en un volumen y luego, la tortuosidad es esencialmente, si estos poros son para una distancia van como este o son bastante tortuosos. Y esencialmente, el medicamento tendrá un camino mucho más largo para viajar hasta finalmente, llegar a su destino.
Por lo tanto, estos dos términos; estos dos que necesitamos, necesitarían definir para ese sistema polimérico, para ese sistema no erosionable antes de que podamos entonces utilizarlo para hacer los cálculos en cuanto a lo que será es la tasa de liberación.
(Consulte la hora de la diapositiva: 05:33)

Por lo tanto, es de nuevo muy fácil. Usted puede tomar la ecuación 2 y todo lo que tiene que hacer es simplemente complementarlo con, en lugar de todo el volumen, usted está poniendo en la tortuosidad y los términos de la porosidad.
Y por supuesto, el coeficiente de difusión también cambiará porque esto es esencialmente un coeficiente de difusión de la droga en el agua permeante. Por lo tanto, el agua está realmente entrando y sacándola. Por lo tanto, tiene que ser el coeficiente de difusión en agua no la membrana polimérica en sí.
Así que, de nuevo como dije los cambios vienen de ahora que se disminuye el área transversal efectiva por la porosidad la longitud del camino ha aumentado a causa de la tortuosidad como acabo de decir podría; si esto es recto, entonces la tortuosidad es casi 0, pero si esto es más así entonces, la tortuosidad es bastante alta. Y entonces, por supuesto, uno de los cambios es la solubilidad del fármaco está en el líquido. Por lo tanto, el efecto de la solubilidad disminuye por el factor de la porosidad; entonces, ahora, no en todas partes. Por lo tanto, no estamos diciendo solubilidad en todas partes, sino por un factor de la porosidad.
(Consulte la hora de la diapositiva: 06:45)

Así que, algunos ejemplos de esto; una cosa que se usa ampliamente es un implante de crecimiento de ganado de compudosis. Entonces, esto sólo se usa principalmente para el ganado y ¿qué es esto? Este es un implante que libera algunas hormonas de crecimiento y un poco de estradiol microcristalino, que es esencialmente una hormona del crecimiento. Y esta es una matriz de goma de silicona dispersa y se coloca de nuevo bajo la piel del animal.
Y esto luego se libera y entra en la circulación sistémica para producir la hormona del crecimiento. Por lo general, alrededor de la tasa de liberación puede variar entre 200 a 400 días sólo variando el grosor de la matriz. Los implantes vaginales EVAc también se utilizan principalmente para animales de nuevo y estos son de nuevo implantes anticonceptivos. En este caso, no son degradables y la droga tiene que simplemente difundirse a través de ellas. Y luego, también hay un implante EVAc que se usa para la quimioterapia del cerebro.

(Consulte la hora de la diapositiva: 07:48)

Y yo le daré más ejemplo sobre eso más adelante. Por lo tanto, vamos a comparar cómo el sistema de depósito se apila contra el sistema de matriz. Por lo tanto, en un sistema de depósito puede obtener una cinética de liberación de orden cero. Usted puede obtener una tasa de liberación muy constante en el tiempo, pero los métodos de fabricación son más complicados en comparación con digamos que un sistema de matriz. En el sistema de matriz de nuevo, como he dicho, los métodos de fabricación son bastante fáciles, todo lo que tiene que hacer es mezclar las cosas juntos y la clase de polimerizar; sin embargo, las tasas de liberación no son típicamente cero orden. El fármaco liberado también disminuye con el tiempo, es principalmente primer orden o cinética de alto orden. Y por lo tanto, es muy difícil monitorear qué cantidad de medicamento puede haber liberado en un sistema, si un clínico tendrá que ver eso.
Entonces, los criterios de elección son sólo depende de, ¿cuál es el medicamento? ¿Cuáles son las propiedades físicas y químicas? ¿Si usted puede conseguir que el medicamento sea lo suficientemente soluble en cantidades altas? Si el medicamento no se puede cargar en los sistemas poliméricos en cantidades altas, entonces, usted tendrá que ir con el sistema de depósito. ¿Cuál es la tasa de liberación deseada y el perfil? Si quiere que el medicamento salga rápido en los tiempos iniciales y se desacelere en el tiempo posterior.
Entonces, es probable que desee ir con el sistema de matriz, que desea que se libere constantemente a un ritmo constante. Usted quiere que sea un sistema de depósito.
¿Cuánto duración estamos viendo? como acabo de decir que los sistemas de depósito se pueden ajustar para que se liberen durante un período de meses. Incluso los sistemas de matriz se pueden hacer con eso, pero de nuevo depende de qué perfil quieres y luego, por supuesto, qué facilidades tienes en términos de fabricarlo, eso también te limitará a lo que puedes hacer y lo que no puedes.
(Consulte la hora de la diapositiva: 09:33)

Entonces, el siguiente paso del que vamos a hablar es bio erosionable. Así que, al igual que los sistemas no erosionables, estos son de nuevo sistemas de tipo matricial, muy similares en términos de la síntesis inicial y la carga de medicamentos, pero el mecanismo de liberación es muy diferente. Así, en este caso, lo que se hace es típicamente el fármaco como el sistema no erosionable se carga en una matriz polimérica; sin embargo, este fármaco no puede difundir las cadenas poliméricas son muy apretadas y el tamaño del poro es mucho más bajo que el tamaño del fármaco. Por lo tanto, la liberación dependerá esencialmente de la degradación de la región polimérica.
Así, como, a medida que pasa el tiempo, cada vez más polímero se degrada cuando, se degrada solo libera cualquier fármaco que se encapsule en esa zona degradada. Por lo tanto, algunas ventajas son: su degradable; por lo que, es muy paciente el cumplimiento. Por lo tanto, esta vez solo tienes que hacer una cirugía porque no tienes que sacarla nunca. Después de un cierto periodo de tiempo esto va a desaparecer. usted puede conseguir una cinética de orden cero esto es con un asterisco, no tan bien como usted puede hacer con el sistema de depósito. Pero si usted tiene un dispositivo lo suficientemente grande y es lentamente degradante entonces, por lo menos durante un período de tiempo bastante, usted puede obtener una cinética de orden cero con polímeros de superficie erosionando.
Pero de nuevo, esto viene con un poco de asterisco sobre él. Algunas de las desventajas están separadas del polímero de erosión superficial, la cinética de liberación puede ser muy difícil de controlar.

Y ahora, no solo eso, hay que preocuparse por lo que sucede cuando, este polímero degrada si los componentes su degradación en si son tóxicos o no, si están causando algún efecto adverso o si están interfiriendo con el medicamento.
Por lo tanto, todo este problema de biocompatibilidad comienza a chip.
(Hora de la diapositiva: 11:29)

Por lo tanto, algunos modelos simplificados de sistemas erosionables. Así que, para una simple losa o geometría plana; digamos que área de donde, esto está erosionando es A y digamos que es uniformemente la concentración de drogas de C0. Por lo tanto, si sólo es control de la erosión digamos, no hay difusión que es cómo empezamos a definir esto que el tamaño del poro es mucho más bajo que el tamaño de la droga. Por lo tanto, la droga no puede difundirse. Tiene que básicamente, esperar a que el polímero se erosione. Entonces, entonces la tasa de liberación es esencialmente proporcional a lo que es la tasa de erosión.
Por lo tanto, el dM por dt no es nada, sino la tasa de erosión de la superficie, que se define aquí como B.
Qué es el fármaco de concentración y la zona por la que se está erosionando.

, con lo que la tasa de erosión de la superficie B

Recuerde, esta área es por supuesto, va a cambiar con el tiempo. Así que, si tengo un dispositivo inicialmente que era este y si la superficie se erosiona en un dispositivo, que es este, el área desde la cual el medicamento está saliendo ha cambiado obviamente.

Sin embargo, para el punto de tiempo inicial, esto es demasiado lento; entonces, podemos considerar que es áreas similares y podría ser un orden cero. El otro caso podría ser eso, en lugar de ir así.
Digamos, esto es no erosionar todos los bordes y solo de los dos bordes se está erosionando o la droga está saliendo.
Entonces, en ese caso tendrás esta conversión a algo de un diseño como este. En el cual, el medicamento D está presente aquí. En este caso, su área se mantiene constante, pero esto es muy poco utilizado ahora porque se deja a la superficie no erosionada está allí, pero de todos modos.
Por lo tanto, dM por dt se puede modelar con la tasa de erosión de la superficie como se describe aquí. Por lo tanto, si sólo se integra que simplemente se obtiene M BC en t = o (Consulte el tiempo de la diapositiva: 13:36)

Esta tasa de liberación de forma general se mantiene para diferentes geometrías y si usted tiene que hacer básicamente más generalizado, para todo tipo de geometrías; usted puede hacer eso. Y si haces eso lo que vas a encontrar es esta forma general se convierte en una ecuación como esta, donde Mt es la concentración del fármaco liberado en cualquier momento t, Minfinity es el medicamento total que se cargó y que es una función de la tasa de erosión, así como el tiempo con algunos n. Y esto n es lo que cambia para las diferentes geometrías. Por lo tanto, es 1 para la losa para devolverle esa ecuación, es 2 para el cilindro de radio 1 y n es igual a 3 para el radio con la esfera de l.

(Consulte la hora de la diapositiva: 14:27)

Por lo tanto, este es un ejemplo y es un poco de imagen gory, pero lo que usted está mirando aquí es una imagen de paciente real de su cerebro. Así, en este paciente en particular, el cerebro fue extirpado quirúrgicamente. El tumor en el cerebro fue extirpado quirúrgicamente. El paciente contenía un gran tumor grande y el tumor fue extirpado quirúrgicamente. Ahora, una vez que se eliminó el tumor el problema es cuando los médicos nos están quitando digamos, este es el cerebro y este es el tumor.
Y los médicos están quitando este tumor y tienen que tener cuidado en qué cantidad del tejido que están quitando; es muy difícil para ellos saber dónde termina el tumor y dónde se inicia el tejido sano. Y como es un órgano crítico como el cerebro, a menudo los médicos estaban siendo muy conservadores y solo nos sacarían a decir esta zona. Dejar un anillo de células tumorales o algunas células del tumor detrás, que luego volver a crecer y causar recaída.
Ahora, esto era un problema porque entonces, el paciente volverá en 1 o 2 años y entonces, la mayoría de las veces el tumor será aún más agresivo y la tasa de supervivencia para el paciente era bastante baja. Por lo tanto, lo que hicieron es que hicieron que estos discos moldearan implantes, que estaban encapsulando medicamentos contra el cáncer y lo que eso hizo es que estos eran implantes erosionables y que liberarían al cáncer un medicamento durante un período de tiempo. Por lo tanto, alrededor de 7 a 8 obleas fueron colocadas dondequiera que quisieran hacer esto. Y esencialmente, durante un período

tiempo, si hay células tumorales que permanecen en los alrededores, este medicamento contra el cáncer liberará y matará aquellas células tumorales que prevengan la recaída del paciente.
Por lo tanto, esto suele erosionarse durante 6 a 8 semanas. Por lo tanto, para el tiempo 2-3 meses se han ido no hay nada restante. Por lo tanto, no hay una cirugía de repetición que el paciente tenga que someterse para eliminar estos y con suerte y ninguna de las células tumorales volverá a crecer.
(Hora de la diapositiva: 16:35)

Otros ejemplos aquí son los stents eluting de drogas. Se trata esencialmente de stents metálicos que contienen droga que se libera gradualmente durante un período de 14 a 30 días.
Y así lo que es; es esencialmente, lo que sucede en, en caso de stent es que se pone un stent en el cuerpo cuando, hay placas. Y las placas no son nada, sino este crecimiento de los vasos. Por lo tanto, los vasos esencialmente thins porque hay una especie de inflamación y hay algún tipo de depósito de la placa, algún depósito de bio material en su vaso que lo hace más delgado y delgado.
Ahora, debido a que esto es cada vez más delgado y delgado lo que sucede es, aguas abajo estas células que necesitan oxígeno y la glucosa de la sangre y no son capaces de obtener suficiente oxígeno y comienzan a morir y esto es esencialmente una región para los ataques al corazón, especialmente, en la región del corazón.
Y así, lo que se hace es algo donde, un alambre de metal se pone con una malla con un stent, que se ve así y este stent entonces, usado para expandir básicamente el vaso sanguíneo. Por lo tanto, esencialmente comprime la placa hacia atrás para que los vasos sanguíneos se abran y las células aguas abajo puedan obtener suficiente oxígeno. Así que, esto se convertirá en esto después de todo el procedimiento y el problema es ahora porque usted está poniendo algún estrés mecánico en el área circundante, las células del área circundante no son muy felices hay todo tipo de inflamación, en todo tipo de proliferación comienza a suceder.
Y para prevenir que lo que se hace es un medicamento anti-inflamatorio o una droga anti-proliferativa se da y la manera más fácil de darse es sólo recubrir estos metales con algunas membranas poliméricas que están encapsulando algunos de estos medicamentos y estos medicamentos entonces saldrán con el tiempo y asegurar que las células en los alrededores para esta región no se están comportando mal. Porque de lo contrario, si eso sucede entonces el stent fallará y más placa irá en esta región. Por lo tanto, esto se hace para prevenir eso; para evitar que la proliferación muscular suceda en el área circundante.
(Hora de la diapositiva: 18:34)

Aquí hay otro ejemplo, esto es la entrega de microchips. Entonces, ¿qué es? Es esencialmente un sistema de fantasía. Por lo tanto, esto no es esencialmente un sistema erosionable o un sistema de matriz. En este caso, lo que los autores han hecho, esto todavía está en la fase de investigación, pero lo que los autores han hecho es que han sintetizado un sistema tipo reservorio aquí con un cátodo muy delgado que podría ser hecho de cualquier metal. Así que, si haces zoom en esto; ves una estructura como esta donde, el reservorio de droga está aquí y esto está tapado por un cátodo delgado o un ánodo delgado y si esencialmente pasa la corriente a través de él. Se calienta y se degrada y una vez que se degrada toda la droga que hay va a salir. Así que, en este caso se quiere dar una entrega en bolo de la droga.
(Hora de la diapositiva: 19:30)

Por lo tanto, los perfiles se verían así. Por lo tanto, usted puede esencialmente dar corriente y verá que de repente un medicamento en uno de los depósitos ha salido.
Usted puede darnos digamos, esto, esto y esto. Por lo tanto, usted puede obtener múltiples tipos de medicamentos que salen en el punto de tiempo diferente cada vez que los necesita. Por lo tanto, esto puede ser para algo como una vacuna. Digamos que usted quiere vacunas una vez cada semana. Puede utilizar un sistema de este tipo para que todavía no se utilice clínicamente, pero algo que puede ser de un buen uso si es necesario.

(Consulte la hora de la diapositiva: 20:03)

Usted puede entonces, en realidad en lugar de confiar en la corriente, usted puede entonces, poner estas membranas que se degradan con el tiempo por sí mismos, en presencia de agua y esto es lo que el papel que describe eso.
(Hora de la diapositiva: 20:15)

Entonces, lo que han hecho es lo mismo que han hecho algunos reservorios y luego, han tapado estos reservorios. Por lo tanto, cómo es así que estos reservorios se hacen a través de algunas técnicas de litografía.

(Consulte la hora de la diapositiva: 20:28)

Y lo que han hecho es que luego se coronan con diferentes tipos de polímeros en diferentes pesos moleculares. Por lo tanto, dependiendo de los diferentes pesos moleculares en este caso PLGA, la degradación de ese polímero en particular es diferente. Por lo tanto, PLGA con el menor peso molecular; en este caso, 4.4 kilo Dalton se degradará más rápido.
Por lo tanto, ese reservorio se abrirá y liberará cualquier droga que estuviera allí. Si todo el reservorio contiene la misma cantidad a las drogas, tipos similares de drogas entonces, el otro 11 kilo dalton se degradará, se abrirá ese canal y es así como usted puede tener la liberación secuencial de la droga.
Por lo tanto, estos podrían ser el mismo medicamento o usted puede tener diferentes medicamentos que salen también. Por lo tanto, tal vez este sea el medicamento A, este es el medicamento B, este es el medicamento C y así es como puedes hacerlo, pero ten en cuenta que habrá algún aviso de variabilidad de que hay diferentes perfiles o en diferentes momentos puntos estas cosas se han degradado. Por lo tanto, eso es sólo algo que usted tendrá que controlar, pero usted puede tener este tipo de sistemas también. Usted no tiene que depender del estímulo externo, pero la propia membrana se degradará bien. Nos detendremos con esto hoy.
Continuaremos esto más allá en la próxima clase.
Gracias.